專利名稱：不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑。

背景技術：
藥物往往呈現(xiàn)苦味、澀味、辣味等不悅味道，多半無法直接服用。此外，還往往會聞到該藥物自身固有的不悅氣味，因此在服用時往往會感到不悅。為此，有必要減小服用時在口腔內的不悅味道和/或氣味。
維生素B1是多以口服液體制劑的方式用作食品、保健食品、特定營養(yǎng)食品、準藥品、新準藥品、藥品的有用藥物。然而，維生素B1作為準藥品、新準藥品、藥品等制劑的活性物質，在以高濃度制成口服液體制劑使用時，苦味、澀味、辣味等不悅味道增強，進而還會產生被稱為硫胺素氣味的不悅氣味，因此存在難以服用的缺點。
為了減小維生素B1的不悅味道和/或氣味以使其易于服用，一直以來嘗試了各種方法，已知例如配合葡萄糖酸鹽和有機酸的鈣鹽的方法(專利文獻1)，配合水果系香精、安賽蜜和甜菊糖甙提取物的方法(專利文獻2)，使用將電解質電解而得到的電解還原水的方法(專利文獻3)，添加轉化型糖漿來減小苦味的方法(專利文獻4)，使其含有薄荷腦和聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二醇中的至少一種的方法(專利文獻5)。
然而，迄今為止對來自維生素B1的不悅味道和/或氣味的掩蓋方法，即使能夠掩蓋低濃度維生素B1的不悅味道，但對高濃度維生素B1的不悅味道的減小作用仍無法令人滿意。
此外，尤其是對于含有高濃度維生素B1的口服液體制劑而言，不僅不悅味道強烈，而且由于劑型是液體而強烈地感覺到來自維生素B1的硫胺素氣味，因此存在口服液體制劑的服用感極差的問題。
專利文獻1特開2003-335679號公報 專利文獻2特開2003-231647號公報 專利文獻3特開2002-338498號公報 專利文獻4特開2002-322062號公報 專利文獻5特開平11-139992號公報

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的課題在于提供來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的、含有高濃度維生素B1的口服液體制劑。
本發(fā)明人等為了解決上述課題進行了各種研究，結果發(fā)現(xiàn)通過在口服液體制劑中配合特定量的二氧化碳，可以有效地減小來自高濃度維生素B1的不悅味道和氣味，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑，其中含有1μg/mL以上的維生素B1以及氣體內壓為1.0～4.0kg/cm3的二氧化碳。
此外，本發(fā)明還提供一種維生素B1口服液的來自維生素B1的不悅味道和氣味的減小方法，在含有1μg/mL以上的維生素B1的口服液體制劑中使以氣體內壓為1.0～4.0kg/cm3含有二氧化碳。
根據本發(fā)明，可以減小含有高濃度維生素B1的口服液體制劑的來自維生素B1的不悅味道和氣味。因此，本發(fā)明的口服液體制劑由于具有優(yōu)異的服用感和維生素B1的優(yōu)異藥理作用，因此作為清涼飲料、準藥品、特別是藥品是有用的。

具體實施例方式 在本發(fā)明中，作為維生素B1，可以舉出例如從硫胺素、鹽酸硫胺素、硝酸硫胺素、硝酸二硫化硫胺素(雙硫胺素硝酸鹽)、二硫化硫胺素、硫胺素二鯨蠟基硫酸酯鹽、鹽酸地賽硫胺、鹽酸呋喃硫胺、呋喃硫胺、奧托硫胺、賽可硫胺、舒布硫胺、雙苯酰硫胺、丙舒硫胺、苯磷硫胺、脫羧輔酶、二苯甲酰硫胺素等維生素B1及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。
在本發(fā)明中，維生素B1的含量相對于口服液體制劑整體為1μg/mL以上，優(yōu)選10～800μg/mL，更優(yōu)選25～800μg/mL，進一步優(yōu)選45～200μg/mL。
在本發(fā)明中，作為二氧化碳，可以單獨使用二氧化碳，也可以混合二氧化碳和除其以外的氧、氫、氮等氣體類兩種以上，但是優(yōu)選單獨使用二氧化碳。
在本發(fā)明中，二氧化碳的含量以對于口服液整體的氣體內壓(單位體積中溶解的氣體量)計，為1.0～4.0kg/cm3，優(yōu)選為2.2～3.7kg/cm3，更優(yōu)選為2.5～3.5kg/cm3，進一步優(yōu)選為3.0～3.4kg/cm3。
氣體內壓力低于1.0kg/cm3時，無法充分地獲得對來自維生素B1的不悅味道和/或氣味的減小作用，因而不優(yōu)選。
作為本發(fā)明的口服液體制劑的溶劑，可以舉出水、乙醇、丙二醇、甘油。其中，優(yōu)選使用水。
此外，本發(fā)明的口服液體制劑中，除了維生素B1類和二氧化碳之外，還可以根據需要配合能在通常的口服液體制劑中配合的成分，例如維生素B2、尼克酸、泛酸、維生素B6、維生素B12、維生素C等維生素類；?；撬幔蝗鈮A鹽酸鹽、半胱氨酸等氨基酸類；生藥、咖啡因、二氯乙酸二異丙胺、鐵、鈣等礦物質類；軟骨素、葡糖胺、γ-谷維素、肌醇、α-硫辛酸、生物素、葉酸、熊去氧膽酸、蜂王漿、天冬氨酸鈉、葡糖醛酸內酯、添加劑等。
作為上述維生素B2，可以舉出例如從核黃素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉、黃素腺嘌呤二核苷酸等維生素B2及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。維生素B2的含量優(yōu)選為20～240μg/mL。
作為上述尼克酸，可以舉出例如從煙酸、煙酰胺、肌醇六煙酸酯、癸煙酯等尼克酸及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。尼克酸的含量優(yōu)選120μg/mL～6mg/mL。
作為上述泛酸，可以舉出例如從泛酸鈣、泛酸鈉、泛醇、泛硫乙胺等泛酸及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。泛酸的含量優(yōu)選50μg/mL～3mg/mL。
作為上述維生素B6，可以舉出例如從吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺等維生素B6及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。維生素B6的含量優(yōu)選20μg/mL～1mg/mL。
作為上述維生素B12，可以舉出例如從鈷胺素、氰鈷胺素、羥鈷胺、醋酸羥鈷胺、甲鈷胺等維生素B12及其鹽以及它們的衍生物中選擇的一種或兩種以上。維生素B12的含量優(yōu)選0.01～6μg/mL。
作為添加劑，可以舉出例如矯味劑、甜味劑、穩(wěn)定化劑、增稠劑、溶解輔助劑、pH調節(jié)劑、著色劑、香精等。
作為上述矯味劑，可以舉出例如聚維酮、薄荷腦、甘草酸二鉀、蘋果酸、蘋果酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、乙酸、谷氨酸、谷氨酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、葡萄糖酸內酯、氯化鈉等。
作為上述甜味劑，可以舉出例如蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、木糖醇、海藻糖、三氯蔗糖、蜂蜜、糖精、糖精鈉、甜菊糖甙提取物、阿斯巴甜、安賽蜜、紅糖、甜味蛋白、甘草等。
作為上述穩(wěn)定化劑，可以舉出例如聚維酮、甘油、異抗壞血酸及其鹽、依地酸及其鹽、偏磷酸等。
作為上述增稠劑，可以舉出例如羧甲基纖維素鈉、瓊脂、聚維酮、聚乙烯醇、黃原膠等。
作為上述溶解輔助劑，可以舉出例如聚山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚維酮、氫氧化鈉等。
作為上述pH調節(jié)劑，可以舉出例如檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸、氫氧化鈉、鹽酸、蘋果酸、蘋果酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、乙酸、葡萄糖酸、磷酸等。
作為上述著色劑，可以舉出例如焦油色素、三氧化二鐵、焦糖等。
作為上述香精，可以舉出例如蘋果茶香精(Apple Tea Flavor)、杏茶香精(Apricot Tea Flavor)、玫瑰花茶香精(Rose Tea Flavor)、紅茶香精、蘋果香精、菠蘿香精等。
作為本發(fā)明的口服液體制劑的pH，從確保維生素B1的藥理作用穩(wěn)定性的角度出發(fā)，優(yōu)選pH1～6，更優(yōu)選pH2.0～4.5的范圍。pH調整利用以往公知的方法進行即可，例如通過添加酸、堿來進行。
本發(fā)明的口服液體制劑可以按照常用方法的口服液體制劑的制造方法來制造。
本發(fā)明的口服液體制劑可以與通常的液體制劑同樣地服用。
實施例 以下，舉出實施例對本發(fā)明進一步進行詳細說明，但是本發(fā)明的范圍不限于實施例。
制造例1含有維生素B1的口服液體制劑以及比較液體制劑的制造 將維生素B1(硝酸鹽)0.4g、1g、2g、10g分別溶解于純水40L中，進行脫氣處理。
接著，將得到的各個溶液或者進行了脫氣的純水中的任意8L放入耐壓容器中，壓入二氧化碳以使得氣體內壓分別達到1.2kg/cm3、2.2kg/cm3、3.2kg/cm3。將該液體填充到已洗凈的褐色玻璃瓶中，加蓋后作為口服液體制劑。
試驗例1 讓5位健康受試者在口中含入制造例的口服液體制劑或比較液體制劑的口服液體制劑約5mL，邊小心不要咽下邊使其遍布舌頭，在大約15秒后吐出。以下述所示的5個等級對此時的收斂性、刺激性、苦味、澀味、辣味等不悅味道的程度和不悅氣味的程度進行評價。
味道 1感覺到非常不悅的味道 2感覺到不悅的味道 3稍微感覺到不悅味道 4似乎感覺到有不悅味道 5什么都沒有感覺到 氣味 1感覺到非常不悅的氣味 2感覺到不悅的氣味 3稍微感覺到不悅氣味 4似乎感覺到有不悅氣味 5什么都沒有感覺到 將含有維生素B1的口服液體制劑的味道評價示于表1，將氣味評價示于表2。
表1
表2
制造例2含有維生素B1和B2的口服液體制劑以及比較液體制劑的制造 將維生素B1(硝酸鹽)和維生素B2(磷酸酯)各0.4g、總計0.8g，各1g、總計2g，各2g、總計4g，各10g、總計20g分別溶解于純水40L中，進行脫氣處理。
接著，將得到的各個溶液或者進行了脫氣的純水中的任意8L放入耐壓容器中，壓入二氧化碳以使得氣體內壓達到3.2kg/cm3。將該液體填充到已洗凈的褐色玻璃瓶中，加蓋后作為口服液體制劑。
試驗例2 與試驗例1同樣地進行，讓5位健康受試者對制造例2中制造的口服液體制劑的不悅味道的程度和不悅氣味的程度進行評價。
將含有維生素B1和B2的口服液體制劑的味道評價示于表3，將氣味評價示于表4。
表3
表4
制造例3含有維生素B1和B6的口服液體制劑以及比較液體制劑的制造 將維生素B1(硝酸鹽)和維生素B6(鹽酸鹽)各0.4g、總計0.8g，各1g、總計2g，各2g、總計4g，各10g、總計20g分別溶解于純水40L中，進行脫氣處理。
接著，將得到的各個溶液或者進行了脫氣的純水中的任意8L放入耐壓容器中，壓入二氧化碳以使得氣體內壓達到3.2kg/cm3。將該液體填充到已洗凈的褐色玻璃瓶中，加蓋后作為口服液體制劑。
試驗例3 與試驗例1同樣地進行，讓5位健康受試者對制造例3中制造的口服液體制劑的不悅味道的程度和不悅氣味的程度進行評價。
將含有維生素B1和B6的口服液體制劑的味道評價示于表5，將氣味評價示于表6。
表5
表6
制造例4含有維生素B1、B2和B6的口服液體制劑以及比較液體制劑的制造 將維生素B1(硝酸鹽)、維生素B2(磷酸酯)、維生素B6(鹽酸鹽)各0.4g、總計1.2g，各1g、總計3g，各2g、總計6g，各10g、總計30g分別溶解于純水40L中，進行脫氣處理。
接著，將得到的各個溶液或者進行了脫氣的純水中的任意8L放入耐壓容器中，壓入二氧化碳以使得氣體內壓達到3.2kg/cm3。將該液體填充到已洗凈的褐色玻璃瓶中，加蓋后作為口服液體制劑。
將含有維生素B1、B2和B6的口服液體制劑的味道評價示于表7，將氣味評價示于表8。
表7
表8

權利要求
1.一種來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑，其中含有1μg/mL以上的維生素B1以及氣體內壓為1.0～4.0kg/cm3的二氧化碳。
2.一種維生素B1口服液的來自維生素B1的不悅味道和氣味的減小方法，在含有1μg/mL以上的維生素B1的口服液體制劑中使以氣體內壓為1.0～4.0kg/cm3含有二氧化碳。
全文摘要
本發(fā)明涉及不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑。提供一種來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的含高濃度維生素B1的口服液體制劑。一種來自維生素B1的不悅味道和氣味被減小的口服液體制劑，其中含有1μg/mL以上的維生素B1及呈現(xiàn)不悅味道和/或氣味的藥物以及氣體內壓為1.0～4.0kg/cm3的二氧化碳。
文檔編號A61K31/506GK101756885SQ200910260598
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權日2008年12月22日
發(fā)明者金子和子, 山田浩之 申請人:Ss制藥株式會社