專利名稱：一種含甲磺酸氨氯地平活性成分的緩釋微丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術領域，更具體的說是涉及一種含甲磺酸氨氯地平 活性成分的緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥，分為原發(fā)性高血壓和繼 發(fā)性高血壓，在高血壓患者中前者占95%以上，后者不足5%。我國是高血壓大國，推算目 前高血壓患者已達一億五千萬以上。繼發(fā)性高血壓是指繼發(fā)于其他疾病或原因的高血壓。 只占人群高血壓的5% 10%。血壓升高僅是這些疾病的一個臨床表現(xiàn)。繼發(fā)性高血壓的 臨床表現(xiàn)、并發(fā)和后果與原發(fā)性高血壓相似。繼發(fā)性高血壓有明確的病因，治療方法與原發(fā) 性者完全不同。大多數(shù)嗜鉻細胞瘤為良性，可作手術切除，效果好。約10%嗜鉻細胞瘤為惡 性，腫瘤切除后可有多處轉移灶，用131I-MIBG可有一定療效。ACE抑制劑對腎臟有保護作 用，除降低血壓外，還可減少蛋白尿，延緩腎功能惡化。腎動脈狹窄治療包括手術、經(jīng)皮腎動 脈成形術(PTRA)和藥物治療。手術治療包括血流重建術、腎移植術、腎切除術。經(jīng)皮腎動 脈成形術手術簡便、療效好，為首選治療。不適宜上述治療者只能用藥物治療以降低血壓， ACE抑制劑有降壓效果，但可能使腎小球濾過率進一步降低，使腎功能惡化，尤其對雙側腎 動脈狹窄不宜應用。鈣通道阻滯劑有降壓作用，并不明顯影響腎功能。大多數(shù)原發(fā)性醛固 酮增多癥是由單一腎上腺皮質腺瘤所致，手術切除是最好的治療方法。癌癥也許應作切除 治療，如無轉移，療效也很好。對增生病例，可作腎上腺大部分切除術，但效果差，一般需用 藥物治療。螺內(nèi)酯是醛固酮節(jié)抗劑，可使血壓降低，血鉀升高，癥狀減輕。甲磺酸氨氯地平化學名為其化學名稱為(士)2-[(2_氨基乙氧基)_甲 基]-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸，3-乙酯-5-甲酯甲磺酸鹽一水 化合物。是新一代長效髓袢利尿藥，具有利尿、降壓作用，用于治療高血壓、心力衰竭、腎衰 及肝腹水等疾病。文獻資料表明，氨氯地平口服吸收緩慢而完全，不受攝入食物影響；單次 用藥6 12小時血藥濃度達峰值，連續(xù)用藥7 8天達穩(wěn)態(tài)，生物利用度(F)62 80%， 表觀分布容積(Vd)21L/kg，血漿蛋白結合率為97.5%，消除相半衰期(tl/2i3)35 50小 時，在肝臟內(nèi)進行廣泛代謝成為無活性的代謝物，90%以上的代謝物和約5%的藥物原形從 尿中排出。目前，已上市的有甲磺酸氨氯地平片劑、膠囊劑、注射劑等?？诜苿┯薪K蘇 中海欣制藥有限公司甲磺酸氨氯地平片等。目前，甲磺酸氨氯地平口服用于治療高血壓的只有普通制劑，臨床上2. 5-10單次 口服給藥，普通制劑血藥濃度的波動大，血壓的谷峰比值(Τ PR)大。甲磺酸氨氯地平在 血中的清除半衰期為2. 2 5小時，為了維持谷濃度時仍然有效，必須提高用藥劑量，長期 用藥可能帶來較大的副作用。根據(jù)WHO的治療原則，降壓治療需長期用藥，平穩(wěn)降壓，開發(fā) 甲磺酸氨氯地平緩釋制劑具有非常重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是在克服上述現(xiàn)有技術的缺點和不足，提供一種新穎的含甲磺 酸氨氯地平活性成分的緩釋微丸，該緩釋微丸能在體內(nèi)均勻釋放，在較少的劑量下維持有效 血藥濃度，能夠滿足平穩(wěn)降壓治療需要。本發(fā)明的又一個目的是提供該緩釋微丸的制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案予以實現(xiàn)—種含甲磺酸氨氯地平活性成分的緩釋微丸，由含藥微丸及釋放控制層(簡稱釋 控層)組成，按重量比例計算，含藥微丸釋控層=0.5-50 0.1-10，優(yōu)選10 0.3-3.0; 含藥微丸可以是由空白微丸包上速釋藥物或藥物與輔料混合制成微丸，其中，空白微丸與 速釋藥的重量比為1 5-20 ；藥物與輔料的重量比為1 5-20。本發(fā)明的含藥丸芯中具體包括a、本發(fā)明所述的含藥微丸的填充性輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素等；粘合劑為蔗 糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化 硅、滑石粉；b、本發(fā)明所述的緩控層包括阻滯劑；致孔劑；增塑劑；抗粘劑等等藥用輔料。其 中的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯 或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、 E-100或NE30D、NE30D水分散體或RS30D與RL30D水分散體等中的任意一種或幾種的混合 物；所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是乙基纖維素粉末或乙基纖維素水分散體。本發(fā)明所述的緩釋微丸中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100，優(yōu)選 10-100 1-10 5-10 10-50。一種含甲磺酸氨氯地平活性成分緩釋微丸的制備方法，包括將含藥微丸置于流化 床或包衣鍋中，包上緩釋層，干燥即得。即根據(jù)需要將含藥微丸包上不同比例的緩釋層，制 成不同釋放性的微丸，再根據(jù)具體的需要混合成緩釋微丸。例如含藥微丸緩釋層0. 5-50 0.1-10，優(yōu)選10 0. 3-3. 0，再根據(jù)具體的需要 外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，優(yōu)選在3 % -30 %。具體的制備方法包括下列步驟(1)含藥微丸的制備a.將填充性輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(或包衣鍋)起母并滾丸至所需 的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流 化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在25-50°C，將甲磺酸氨氯地平與高分子膜衣材料 以水或水與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸。b.將填充性輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(或包衣鍋)起母并滾丸 至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤滑劑)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。(2)緩釋層的包衣將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在20_50°C，將阻滯劑、 致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥微丸的外 層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，優(yōu)選在3%-30% (重量百分比)。緩釋微丸干燥后可以裝入膠囊中或直接加以包裝，制成緩釋制劑。本發(fā)明制備的甲磺酸氨氯地平緩釋微丸所采用的緩釋材料為疏水性的高分子材 料，在水中不溶，但能溶脹，在包衣膜中形成孔道。并且在緩釋層中加入的致孔劑多為高滲 透物質或溶于水的物質，被水溶脹或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通過孔道進 入含藥層，緩釋膜內(nèi)外形成了滲透壓差，使包衣內(nèi)側的藥物通過孔道釋放出來。選擇不同的 緩釋材料、調(diào)節(jié)混合緩釋材料的不同比例以及控制緩釋膜的噴涂厚度可以調(diào)節(jié)緩釋微丸的 釋放速率。用于本發(fā)明制備甲磺酸氨氯地平緩釋微丸的活性成分甲磺酸氨氯地平與藥用載 體優(yōu)選按以下配比選擇制成100%的組成。a.含藥微丸成份
甲磺酸氨氯地平 填充劑 粘合劑 潤滑劑
b.緩釋層成份
阻滯劑 致孔劑 增塑劑 抗粘劑
0.5-10% 20—90% 1—25% 1-10%
0. 5—15% 0. 1-5% 0. 1—5% 0. 2—10%本發(fā)明制備的緩釋微丸與普通制劑相比具有如下的特點(1)緩釋微丸均勻散布在胃腸道中，對于藥效高的藥物不會出現(xiàn)局部的血藥濃度 過高而刺激胃腸道的情況。緩釋微丸避免了普通制劑存在的突釋現(xiàn)象的發(fā)生，增加了安全 性、提高了治療效果。(2)根據(jù)丸芯不同的表面積，來調(diào)整載藥量的大小，以達到所需的藥物釋放速率； 也可以通過調(diào)整聚合物的混合比例及噴涂用量達到所需的溶出速率；或者可以用不同釋放 速率的含藥微丸混合一起，以達到所需的釋放度。在處方工藝的設計上具有靈活多變的優(yōu)點。(3)由于圓球形微丸的流動性較好，在包覆藥物與聚合物的過程中，可以獲得較高 的產(chǎn)率及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1、含藥微丸的制備
權利要求
1.一種含甲磺酸氨氯地平活性成分的緩釋微丸，其特征是由含藥微丸及緩釋層組成， 其中，含藥微丸與緩釋層的重量比為0.5-50 0.1-10。
2.如權利要求1所述的緩釋微丸，其中，含藥微丸可以是由空白微丸包上藥物或藥 物與輔料混合制成，其中，空白微丸與藥物的重量比為1 5-20;藥物與輔料的重量比為 1 5-20。
3.如權利要求1所述的緩釋微丸，其中，緩釋層的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或 川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂 酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
4.如權利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是指優(yōu)特奇 S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100 或 NE30D，NE30D 水分散體或 RS30D 與 RL30D 水 分散體中的任意一種或幾種的混合物。
5.如權利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是指乙基纖 維素粉末或乙基纖維素水分散體。
6.如權利要求3所述的緩釋微丸，其中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0.1-100 0. 1-100 0. 1-100，
7.一種含甲磺酸氨氯地平活性成分緩釋微丸的制備方法，其特征在于，將含藥微丸置 于流化床或包衣鍋中，包上緩釋層，干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含甲磺酸氨氯地平活性成分的緩釋微丸，其特征是由含藥微丸及緩釋層組成，其中含藥微丸與緩釋層的重量比為0.5-50∶0.1-10。其中含藥微丸可以是由空白微丸包上藥物或藥物與輔料混合制成，其中，空白微丸與藥物的重量比為1∶5-20；藥物與輔料的重量比為1∶5-20。本發(fā)明制備的緩釋微丸能有效的控制藥物在一定的時間內(nèi)釋放，維持平穩(wěn)的有效血藥濃度，無突釋現(xiàn)象發(fā)生。
文檔編號A61K31/4422GK102058542SQ20091022855
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權日2009年11月13日
發(fā)明者宋富智 申請人:天津金世制藥有限公司