專利名稱：硝酸異山梨酯緩釋劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋制劑，確切地說是一種用于治療心絞痛的硝酸異 山梨酯緩釋劑，以及該緩釋劑的制備方法。
背景技術(shù)：
心絞痛是心血管急癥中的常見臨床綜合癥，多數(shù)患者兼有冠心癥或心肌病 患，其發(fā)病特點是發(fā)作很快，如果得不到及時而正確的治療，將對病人的生命 安全形成嚴(yán)重威脅或意外猝死。傳統(tǒng)的治療方法是采用硝酸異山梨片治療心絞
痛，劑型一般為普通片劑。心絞痛病人經(jīng)常在夜間1 3點(凌晨高峰期)和病 人起床后(清晨高峰期)發(fā)病，由于普通片劑藥物半衰期短， 一般為1.8 2小 時，藥效維持時間短，每天需多次重復(fù)給藥，副作用較大且難以預(yù)防突然發(fā)病， 因此給病人休息、工作和差旅、外出增加了困難和不便。單硝酸異山梨緩釋片， 雖然同本品作用相近但價格昂貴，不適用于大量的普通患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，將硝酸異山梨制成緩釋長效片，使之在 具有治療緩解心絞痛癥狀作用的同時，兼有保護病人日常生活、安全度過發(fā)病 高峰期，預(yù)防突然發(fā)病作用的一種硝酸異山梨酯緩釋劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實現(xiàn)的 一種硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征 在于各組分重量百分配比為
硝酸異山梨 10%， 緩釋材料 20% 35% 其它藥用輔料 余量。其中每單位制劑含硝酸異山梨20毫克，理論片重0.2 g/片。
硝酸異山梨(ISDN)用于冠心病心絞痛的預(yù)防；心肌梗死后心絞痛的治療；
與洋地黃類藥和(或)利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，治療慢性充血性心力衰竭。其主要藥理
作用是松弛血管平滑肌。ISDN在體內(nèi)代謝生成單硝酸異山梨(ISMN)，后者釋放 氧化氮(NO)， NO與內(nèi)皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內(nèi)的 環(huán)鳥苷酸(cGMP)增多，從而松弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈 的擴張作用更強。靜脈擴張使血液潴留在外周，回心血量減少，左心室舒張末 壓和肺毛細血管楔嵌壓(前負荷)減低。動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈 壓和平均動脈壓(后負荷)減低。冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加?？偟男?yīng) 是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。
緩釋材料選用羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。采用E4M高粘度型 羥丙甲纖維素作為骨架材料制備緩控釋制劑具有可控性強，儲存穩(wěn)定的特點， 同羧甲基纖維素鈉合用能夠使本品達到國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。羧甲基纖維素鈉在液體 制劑中可用為助懸劑、增稠劑、乳化劑，在半固體制劑中可作凝膠基質(zhì)。在片 劑中可作粘合劑、崩解劑及緩釋輔料。
羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉重量比是1 : 0.66 1 : 0.2。
其它藥用輔料選用填充劑和潤滑劑。
填充劑選用微晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥 丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖和微晶纖維素。由于微晶纖維素和低取代-羥丙基纖維素為 天然纖維素經(jīng)水解后的改性纖維素，屬化學(xué)惰性，可與所有活性成分相結(jié)合，
由于具有良好的流動性，又具有粘合性及良好的塑性變形能力，在片劑中用作 粘合劑，能提高片劑的硬度，又具有促進崩解的作用。在濕法制粒中可加入，
也可用于全粉末直接壓片的干燥粘合劑，還可用作膠囊的稀釋劑。
潤滑劑選用硬脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂
和滑石粉；或硬脂酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。 一種硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法
① 按照上述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉碎并過篩；
② 將硝酸異山梨，緩釋材料和其它藥用輔料按照上述任一項所述制劑的各 組分重量百分比混合；
③ 將各組分混合均勻后制粒；
④ 將上述顆粒應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。
原輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，各組分混合均勻后采用干法制粒， 制粒在16 24目篩整粒。
由于口服后在消化道內(nèi)按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內(nèi)的有效
血藥濃度，因此具有療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等
優(yōu)點；既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護病人曰常
生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提
供了可靠的手段和極大的方便；由于材料的選用，使得藥品價格低廉，利于普
通病人服用。
具體實施方式
實施例1
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 15%
羧甲基纖維素鈉 10%
微晶纖維素 30%
乳糖 30%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用100目不銹 鋼篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆茫话磁浞搅糠Q取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，22目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例2
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成.-
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30%
微粉硅膠 5%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用100目不銹 鋼篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法
制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用40C壓片 機壓片。
實施例3
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 5%
微晶纖維素 25%
乳糖 25%
糖粉 10%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、糖粉、微 晶纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用110目不銹 鋼篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，20目篩整粒；將上述整好的顆粒于V型混料器中混合均勻，用37A壓片
機壓片。
實施例4
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成 硝酸異山梨 10% 羥丙甲纖維素(E4M) 25%
羧甲基纖維素鈉 5%
低取代-羥丙基纖維素 25%
乳糖 30%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、低取代-羥丙基纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用120目不銹 鋼篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于V型混料器中混合均勻，用40C壓片 機壓片。
實施例5
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 25%
羧甲基纖維素鈉 5%
低取代-羥丙基纖維素 25%
糖粉 10%
乳糖 20%
微粉硅膠 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、低取代-
羥丙基纖維素、糖粉為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用90目不銹鋼 篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，22目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例6
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨10%
羥丙甲纖維素(E4M)25%
羧甲基纖維素鈉10%
低取代-羥丙基纖維素15%
微晶纖維素15%
糖粉5%
乳糖15%
微粉硅膠4%
硬脂酸鎂1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素、糖粉、低取代-羥丙基纖維素為填充劑，微粉硅膠、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用80目不銹鋼 篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，16目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片
機壓片。
實施例7
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成:
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30%
滑石粉 4%
硬脂酸鎂 1%
其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用120目不銹 鋼篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，24目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
實施例8
本發(fā)明所述的緩釋片由下述重量配比的原料配制而成
硝酸異山梨 10%
羥丙甲纖維素(E4M) 20%
羧甲基纖維素鈉 7.5%
微晶纖維素 27.5%
乳糖 30% 微粉硅膠 2% 滑石粉 2% 硬脂酸鎂 1% 其中，羥丙甲纖維素(E4M)、羧甲基纖維素鈉為緩釋劑，乳糖、微晶纖維 素為填充劑，微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑。
將原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片，硝酸異山梨用90目不銹鋼 篩網(wǎng)粉碎，保存?zhèn)溆?；按配方量稱取硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料， 并用三維混料器充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用干法制粒機干法 制粒，20目篩整粒；將上述整好的顆粒于三維混料器中混合均勻，用37A壓片 機壓片。
本發(fā)明的藥效分析
① 本發(fā)明生物利用度的檢測，其方法如下10名健康男性口服單劑量和多
劑量硝酸異山梨緩釋片(20mg/片)，并與口服普通片(5mg/片)作比較，應(yīng)用氣相
色譜儀測定血藥濃度，求得相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析，緩釋片和 普通片的Cmax、 Tmax及MRT有顯著性差異。在穩(wěn)態(tài)時，單劑量及多劑量的緩釋 片(20mg)生物利用度相對于普通片(5mgX4)分別為(104. 0±18. 3)%和 (98. 6 ±12. 4)%。
結(jié)論本發(fā)明與普通片生物等效，但僅需日服1次，方便患者使用。
② 本發(fā)明的藥物動力學(xué)比較，其方法如下采用氣相色譜法，與德國麥克
樂公司生產(chǎn)的緩釋膠囊和瑞士阿斯特拉公司生產(chǎn)的緩釋片劑進行對比，以對硝
基苯乙腈為內(nèi)標(biāo)，測定受試者體內(nèi)硝酸異山梨(5-IS麗)的血漿濃度，計算藥 物動力學(xué)參數(shù)。方法的線性范圍為10 1000 ug'L-l，回收率為
(100±3) % ;精密度RSD為 2.3%。結(jié)果本品和緩釋膠囊比 較，AUC ，Cmax，T1/2, MRT ， MAT (P>0. 05)，而在C10min， C2 Omin， C30min， C4 5min， C60min， Tmax， Tlag (P〈0. 05)。與緩釋片比較，AUC ， Cmax， Tmax, T1/2 ， Tlag， MAT (P>0. 05)，而在MRT ， C20min, C30min (P<0. 05)。 結(jié)論本發(fā)明的吸收顯著快于2種對照制劑。
③本發(fā)明與德國麥克樂公司生產(chǎn)的緩釋膠囊治療冠心病心絞痛的療效比 較，其方法如下冠心病心絞痛病人58例，隨機分為緩釋片組30例，給緩釋 片60mg ， po ， qd ，共4wk ;緩釋膠囊組2 8例，給緩釋膠囊50mg ， po , qd ， 共4wk。結(jié)果緩釋片組心絞痛有效率及心電圖改善率分別為93%和57% ;緩 釋膠囊組依次為93%和61% ，組間比較差別無顯著意義(P >0 .0 5)。兩種藥 的不良反應(yīng)均輕微。
結(jié)論本發(fā)明與德國麥克樂公司生產(chǎn)的緩釋膠囊治療冠心病心絞痛的療效 基本相同。
經(jīng)檢測，本發(fā)明的1小時體外釋放度20 45%， 6小時體外釋放度45 70%， 12小時體外釋放度〉70%。
經(jīng)動物實驗未觀察到致癌和致突變現(xiàn)象。
由于口服后在消化道內(nèi)按釋放程序定時、定量的釋放藥物，使人體內(nèi)的有 效血藥濃度保持較穩(wěn)定而持久的狀態(tài)。因此具有療效好、藥效長、副作用小、 病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點。既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有 預(yù)防突然發(fā)病，保護病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人 的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便。
權(quán)利要求
1、一種硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于各組分重量百分配比為硝酸異山梨10％，緩釋材料 20％～35％其它藥用輔料 余量。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于緩釋材料選用 羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于羥丙甲纖維素 (E4M)和羧甲基纖維素鈉重量比是1 0.66 1 0.2。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于其它藥用輔料 選用填充劑和潤滑劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于填充劑選用微 晶纖維素和乳糖；或糖粉和微晶纖維素和乳糖；或低取代-羥丙基纖維素和乳糖； 或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖；或糖粉和低取代-羥丙基纖維素和乳糖 和微晶纖維素。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的硝酸異山梨酯緩釋劑，其特征在于潤滑劑選用硬 脂酸鎂；或微粉硅膠；或硬脂酸鎂和微粉硅膠；或硬脂酸鎂和滑石粉；或硬脂 酸鎂和滑石粉和微粉硅膠。
7、 一種硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法① 按照權(quán)利要求1 6任一項所述的制劑組分備料，將原輔料按照藥用級粉 碎并過篩；② 將硝酸異山梨，緩釋材料和其它藥用輔料按照權(quán)利要求1 -6任一項所述 制劑的各組分重量百分比混合；③ 將各組分混合均勻后制粒；^④將上述顆粒應(yīng)用已有技術(shù)制成片劑。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的硝酸異山梨酯緩釋劑的制備方法，其特征在于原 輔料過篩選用80 120目不銹鋼篩，各組分混合均勻后采用干法制粒，制粒在 16 24目篩整粒。
全文摘要
一種硝酸異山梨酯緩釋劑，是由硝酸異山梨、緩釋材料和其它藥用輔料組成的片劑，緩釋材料選用羥丙甲纖維素(E4M)和羧甲基纖維素鈉。由于口服后在消化道內(nèi)按程序釋放藥物，穩(wěn)定而持久的保持人體內(nèi)的有效血藥濃度，因此具有療效好、藥效長、副作用小、病人服用次數(shù)少及使用方便等優(yōu)點；既有治療緩解心絞痛癥狀的作用，更兼有預(yù)防突然發(fā)病，保護病人日常生活和安全度過發(fā)病高峰期的獨特優(yōu)點，給病人的治療和自身預(yù)防突然發(fā)病提供了可靠的手段和極大的方便；藥品價格低廉，利于普通病人服用。
文檔編號A61K31/34GK101181259SQ20071011417
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月19日
發(fā)明者康 吳, 孫桂榮, 方 袁, 高義才 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司