專利名稱：吡唑并嘧啶酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它們的制備方法和含有它們的可藥用的組合物。這些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，從而可應(yīng)用于男性勃起功能障礙等多種血管障礙性疾病的治療。
背景技術(shù)：
國(guó)際申請(qǐng)案WO94/28902(CN1124926A)公開了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作為cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑治療勃起功能障礙的用途，其后WO02/27848(CN1325398T)公開了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，也有強(qiáng)的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
當(dāng)平滑肌細(xì)胞內(nèi)PDE5被抑制時(shí)，該酶的底物cGMP水平升高，進(jìn)而激活蛋白激酶G(PKG)，后者使相應(yīng)的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛與血管舒張。因此，PDE5抑制劑對(duì)多種血管障礙性疾病有治療作用。第一個(gè)上市的PDE5抑制劑——西地那非(Sildenafil)，在臨床用于男性勃起功能障礙，對(duì)女性的性功能障礙和原發(fā)性高血壓也有效。研發(fā)中的PDE5抑制劑還用于糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂。
盡管西地那非取得了較顯著的臨床療效，但由于其對(duì)PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，臨床表現(xiàn)出頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞、視物模糊、光敏、視物色淡等毒副作用。一方面，這些副作用與劑量相關(guān)，因此發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的PDE5抑制劑，才有可能減低劑量、降低毒副作用；另一方面，視覺紊亂癥狀是西地那非對(duì)存在于視網(wǎng)膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的結(jié)果，所以提高選擇性，尤其相對(duì)于PDE6的選擇性，是尋找新的PDE5抑制劑的又一目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。
本發(fā)明的另一目的是提供所述式(1A)和(1B)化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可藥用的組合物。
本發(fā)明人設(shè)計(jì)和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，其結(jié)構(gòu)特征為磺酰胺側(cè)鏈上含有氧原子，這些化合物中多數(shù)具有比西地那非有更強(qiáng)的PDE5抑制活性，且相對(duì)于分布在視網(wǎng)膜的PDE6有更高的選擇性。因此本發(fā)明提供的化合物可望具有更佳的安全性和有效性，臨床應(yīng)用前景廣闊。
其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R3為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；在式(1A)中，m＝1-6；n＝0-6；p＝1-5；q＝1-5；r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基，或r1和r2、r3和r4與它們相連的碳原子共同成環(huán)；R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，(CH2)uAr，(CH2)vHet，COR9，COOR9，SO2R9，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但當(dāng)n＝0時(shí)，R5不為H；當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝1，r1、r2、r3和r4為H時(shí)，R4和R5不同時(shí)為H；R9為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)，(CH2)uAr或(CH2)vHet；R10和R11各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R10、R11與它們相連的氮原子共同構(gòu)成Het；R12和R13各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基。
在式(1B)中，t＝1-5；R6為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，苯基，吡啶基，或被苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基，其中該苯基或吡啶基任選被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代；
R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成含四到八元含氧雜環(huán)，包括嗎啉、硫嗎啉等；或者R7為 R8為 其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R13如上述式(1A)中定義。
上述各項(xiàng)中，u，v＝0，1或2；Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
在上述定義中，除非特別說明，含三個(gè)或多個(gè)碳原子的烷基或烷氧基可以是直鏈或支鏈。鹵素指氟、氯、溴或碘。
式(1A)和(1B)的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在立體異構(gòu)體，即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，及其混合物。本發(fā)明包括式(1A)和(1B)混合物的單個(gè)立體異構(gòu)體及其混合物。
式(1A)和(1B)的化合物可存在互變異構(gòu)體的形式，而本發(fā)明包括了其混合物和單一的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明包括式(1A)和(1B)化合物的任何前藥形式。
本發(fā)明包括式(1A)和(1B)化合物的可藥用的鹽。優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
本發(fā)明還包括式(1A)和(1B)化合物的藥用溶劑化物(例如水合物)。
本發(fā)明也包括式(1A)和(1B)化合物的氧化物，及其藥用鹽和藥用溶劑化物。
優(yōu)選的式(1A)和(1B)化合物中，R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基，或C3-C6環(huán)烷基；R3為C1-C3烷基；被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；其中式(1A)中，m＝1-2；n＝0-2；p＝2-4；q＝2-4；r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為H，甲基，或r1和r2與它們相連的碳原子成六元環(huán)；R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基，芐基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR9，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但當(dāng)n＝0時(shí)，R5不為H；當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4為H時(shí)，R4和R5不同時(shí)為H；R9為H，C1-C4烷基，苯基或吡啶基；R10和R11各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基；或R10、R11與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷雜環(huán)；其中式(1B)中，t＝2；R6為C1-C3烷基，苯基，吡啶基，芐基或吡啶甲基；R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉環(huán)；或者R7為 R8為 其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R11如上述優(yōu)選的式(1A)中定義。
特別優(yōu)選的式(1A)和(1B)化合物中，R1為甲基或乙基；R2為乙基或正丙基；R3為乙基、正丙基或甲氧基乙基；其中式(1A)中，m＝1；n＝1；p＝q＝2；r1、r2、r3和r4為H；R4和R5各自獨(dú)立地為H，甲基，或COR9；但當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，R4和R5不同時(shí)為H；R9為甲基，乙基，或吡啶基；其中式(1B)中，t＝2；R6為甲基，乙基，芐基或吡啶甲基；R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉環(huán)；本發(fā)明特別優(yōu)選的具體化合物包括1)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例1化合物)
2)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例2化合物)3)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例3化合物)4)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例4化合物)5)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例5化合物)6)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例6化合物)7)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例7化合物)8)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例8化合物)9)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例9化合物)10)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例10化合物)11)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-甲氧乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例11化合物)12)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例12化合物)13)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例13化合物)14)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例14化合物)15)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例15化合物)16)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙氧乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例16化合物)17)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例17化合物)18)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例18化合物)19)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例19化合物)
20)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羥乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例20化合物)21)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例21化合物)22)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-芐氧乙氧乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例22化合物)23)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例23化合物)24)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例24化合物)25)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例25化合物)26)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例26化合物)27)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例27化合物)28)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羥乙氧乙基)-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例28化合物)29)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羥乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例29化合物)本發(fā)明還提供了所述式(1A)和(1B)化合物的制備方法。
根據(jù)末端羥基的有無，分為兩類不同的制備方法第一類式(1A)和(1B)化合物(R4、R5不為H，R7、R8末端不為OH)可分別由式(2A)和(2B)化合物制備。反應(yīng)方程式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定義，但R4、R5不為H，R7不為 R8不為 該步驟通過應(yīng)用已知的嘧啶酮環(huán)合方法實(shí)現(xiàn)。通常在堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)，溫度通常50-200℃。優(yōu)選的堿包括堿金屬烷氧化物(優(yōu)選叔丁醇鉀、乙醇鈉)、堿金屬或堿土金屬氫化物、胺(優(yōu)選三乙胺)、胺的金屬鹽、氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)、碳酸鹽和碳酸氫鹽。優(yōu)選的溶劑包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚)、芳烴(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、鹵代烴、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等。
第二類式(1A)和(1B)化合物由它們相應(yīng)的酯類衍生物的水解反應(yīng)制備。即當(dāng)R4和R5至少一個(gè)為H時(shí)(例如1A-1)，或者R7、R8至少一個(gè)末端為OH時(shí)(例如1B-1)，經(jīng)水解反應(yīng)制備羥基衍生物(例如1A-2和1B-2)。反應(yīng)方程式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定義。
式(2A)和(2B)化合物通?？煞謩e由式(3A)和(3B)化合物與式(4)化合物的反應(yīng)來制備。反應(yīng)方程式 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定義，但R4、R5不為H，R7不為 R8不為 該步驟采用從羧酸和胺制備酰胺的兩種常規(guī)方法。
第一種，先用亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等將式(3A)或(3B)化合物的羧基轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐，再與式(4)化合物反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺(2A)或(2B)。?；磻?yīng)通常在去酸劑存在下，在無水惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的去酸劑包括有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶)、氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)、碳酸鹽。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)。
第二種，采用羧酸和胺直接縮合得到酰胺(2A)或(2B)。反應(yīng)通常在活化劑或脫水劑存在下，在無水惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的活化劑或脫水劑包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)、芳烴(優(yōu)選苯、甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或這些溶劑的混合物。
式(3A)、(3B)和式(4)化合物可按文獻(xiàn)方法制備或商購(gòu)。
同時(shí)，本發(fā)明也提供了含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可藥用的組合物。
該組合物由一種或多種式(1A)和/或(1B)化合物(或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物)與至少一種藥用輔料組成。藥用輔料的選擇因施用途徑和作用特點(diǎn)而異，通常是填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助懸劑等。
本發(fā)明的組合物可以口服、注射(靜脈、肌肉、皮下和冠狀動(dòng)脈內(nèi))、舌下、經(jīng)頰、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入或局部途徑施用。優(yōu)選的途徑是口服。
式(1A)和/或(1B)化合物在上述組合物中的所占的比例為總重量的0.1％～99.9％，優(yōu)選1％～99％。
本發(fā)明還提供了式(1A)和/或(1B)化合物的可藥用的組合物的制備方法。通常將式(1A)和/或(1B)化合物與藥用輔料相混合，經(jīng)常規(guī)的制備方法制成適于一定途徑施用的形式(劑型)。劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、軟膏、膜劑、霜?jiǎng)?、氣霧劑、注射劑、栓劑等。優(yōu)選片劑和膠囊劑。
片劑和膠囊劑的組方可含有一種或多種式(1A)和/或(1B)化合物，以及一種或多種常用輔料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、甘露糖等填充劑；羧甲基纖維素、明膠、海藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤(rùn)濕劑；瓊脂、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明化合物的使用劑量一般為每天1～500mg，優(yōu)選10～100mg，分單次或多次使用。但在必要時(shí)，可適當(dāng)偏離上述劑量。專業(yè)人員可根據(jù)具體情況和專業(yè)知識(shí)，確定最佳劑量。這些情況包括疾病的嚴(yán)重程度、患者的個(gè)體差異、制劑的特性和給藥途徑等。
此外，本發(fā)明還提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物作為人用藥物的用途。
本發(fā)明還提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，在制備治療或預(yù)防需要使用PDE5抑制劑的疾病的人用藥物中的用途。
本發(fā)明也提供了式式(1A)和/或(1B)化合物或其藥用鹽，或它們的藥用溶劑化物，或其可藥用的組合物，在制備用來治療或預(yù)防男性勃起功能障礙、良性前列腺增生、女性性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病(例如應(yīng)激性腸綜合癥)的人用藥物中的用途。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋了本發(fā)明的化合物及其中間體的合成方法，但并不限制本發(fā)明的范圍。1H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波譜儀(Varian公司)上完成。常規(guī)縮寫如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。
實(shí)施例1 1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮步驟1制備4-{2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯甲酰氨基}-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺 將2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯甲酸(0.43g，1mmol)溶于20ml二氯甲烷，加羰酰二咪唑(CDI，3mmol)，于室溫下攪拌0.5h，再向該混合液中加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(0.18g，1mmol)，繼續(xù)攪拌1-6h，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)畢，混合液以氯化銨溶液和飽和食鹽水洗，二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干，殘留固體用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物白色粉末0.51g，產(chǎn)率86％。
步驟2制備1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮
將叔丁醇鉀(0.06g，0.55mmol)和步驟1產(chǎn)物(0.3g，0.5mmol)先后加入叔丁醇(15ml)中，于攪拌下加熱該混懸液至回流，約30min后變澄清，繼續(xù)回流10h。停止加熱，冷至室溫后加入水(20ml)，以4％稀醋酸調(diào)至中性，然后冷卻至5-10℃。有白色固體析出，過濾，冷水(3×10ml)洗，烘干，用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)物0.22g，產(chǎn)率76％。1H NMR(CDCl3)δ10.83(1H，s)，8.87(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.27(3H，s)，4.25(6H，m)，3.49(4H，t)，2.93(2H，t)，2.04(2H，m)，2.03(6H，s)，1.86(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
實(shí)施例2 1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮 取實(shí)施例1 化合物(0.12g，0.2mmol)，加乙醇(5ml)、水(10ml)、碳酸鉀(0.1g，0.7mmol)，將該混合液加熱回流，用TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，以稀鹽酸調(diào)至中性，有白色固體析出，過濾、水洗、烘干得粗品。以二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)物0.06g，產(chǎn)率61％。1HNMR(CDCl3)δ10.82(1H，s)，8.84(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.26(3H，s)，4.25(2H，t)，3.88(4H，t)，3.49(2H，s)，3.38(4H，t)，2.92(2H，t)，2.02(2H，m)，1.84(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
實(shí)施例3～29按照實(shí)施例1或2的相同方法，采用不同取代基的起始原料，制備實(shí)施例3～29的化合物。





實(shí)施例30 膠囊劑處方活性化合物20.0g淀粉 80.0g乳糖 60.0g微晶纖維素35g10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 0.5g共制1000粒將活性化合物及各種輔料過80目篩，按處方量稱取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，用16目篩制成適宜的顆粒，65℃干燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)顆粒含量，計(jì)算裝量，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例31 片劑(濕制粒法)處方活性化合物20.0g乳糖 120.0g微晶纖維素40.0g8％淀粉漿 適量羧甲基淀粉鈉 10.0g硬脂酸鎂 1.0g共制 1000片將活性化合物、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，混勻，用8％淀粉漿制軟材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻，測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重，壓片，即得。
實(shí)施例32 片劑(粉末壓片法)處方活性化合物20.0g微晶纖維素30.0g無水乳糖 45.0g聚乙烯吡咯烷酮3.0g微粉硅膠 0.2g硬脂酸鎂 0.5g共制 1000片將活性化合物與微晶纖維素、無水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠于混合機(jī)中混勻，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
PDE5抑制活性實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)方法，測(cè)定了本發(fā)明的部分式(1A)和(1B)化合物對(duì)人血小板PDE5的抑制活性，測(cè)定結(jié)果如下表所示

PDE6抑制活性實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)方法，測(cè)定了本發(fā)明的部分式(1A)和(1B)化合物對(duì)牛視網(wǎng)膜PDE6的抑制活性，測(cè)定結(jié)果如下表所示

權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式如下式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物， 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；R3為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C3烷基；在式(1A)中，m＝1-6；n＝0-6；p＝1-5；q＝1-5；r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基，或r1和r2、r3和r4與它們相連的碳原子共同成環(huán)；R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，(CH2)uAr，(CH2)vHet，COR9，COOR9，SO2R9，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但當(dāng)n＝0時(shí)，R5不為H；當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝1，r1、r2、r3和r4為H時(shí)，R4和R5不同時(shí)為H；R9為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)，(CH2)uAr或(CH2)vHet；R10和R11各自獨(dú)立地為H，C1-C6烷基(任選被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R10、R11與它們相連的氮原子共同構(gòu)成Het；R12和R13各自獨(dú)立地為H，或C1-C6烷基；在式(1B)中，t＝1-5；R6為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C3鹵代烷基，苯基，吡啶基，或被苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基，其中該苯基或吡啶基任選被鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代；R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成含四到八元含氧雜環(huán)，包括嗎啉、硫嗎啉等；或者R7為 R8為 其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R13如上述式(1A)中定義；上述各項(xiàng)中，u，v＝0，1或2；Ar代表被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；Het代表含有1-4個(gè)雜原子的5和6元雜環(huán)，雜原子選自N、S和O，且任選被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物，其特征在于其中R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基，或C3-C6環(huán)烷基；R3為C1-C3烷基；被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；其中式(1A)中，m＝1-2；n＝0-2；p＝2-4；q＝2-4；r1、r2、r3和r4各自獨(dú)立地為H，甲基，或r1和r2與它們相連的碳原子成六元環(huán)；R4和R5各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基，芐基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR9，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但當(dāng)n＝0時(shí)，R5不為H；當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4為H時(shí)，R4和R5不同時(shí)為H；R9為H，C1-C4烷基，苯基或吡啶基；R10和R11各自獨(dú)立地為H，C1-C3烷基；或R10、R11與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉、硫嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷雜環(huán)；其中式(1B)中，t＝2；R6為C1-C3烷基，苯基，吡啶基，芐基或吡啶甲基；R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉環(huán)；或者R7為 R8為 其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R11如上述優(yōu)選的式(1A)中定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物，其特征在于R1為甲基或乙基；R2為乙基或正丙基；R3為乙基、正丙基或甲氧基乙基；其中式(1A)中，m＝1；n＝1；p＝q＝2；r1、r2、r3和r4為H；R4和R5各自獨(dú)立地為H，甲基，或COR9；但當(dāng)R1為甲基，R2為丙基，R3為乙基，R4和R5不同時(shí)為H；R9為甲基，乙基，或吡啶基；其中式(1B)中，t＝2；R6為甲基，乙基，芐基或吡啶甲基；R7、R8與它們相連的氮原子共同構(gòu)成嗎啉環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物，其優(yōu)選自1)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例1化合物)2)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例2化合物)3)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例3化合物)4)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例4化合物)5)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例5化合物)6)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例6化合物)7)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-煙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例7化合物)8)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例8化合物)9)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[雙(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例9化合物)10)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[雙(2-羥乙基)氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例10化合物)11)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-甲氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例11化合物)12)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例12化合物)13)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例13化合物)14)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙基)-氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例14化合物)15)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例15化合物)16)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羥乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例16化合物)17)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例17化合物)18)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例18化合物)19)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例19化合物)20)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羥乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例20化合物)21)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例21化合物)22)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-芐氧乙氧乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例22化合物)23)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羥乙基))氨基]乙基]氨基磺?；鶀苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例23化合物)24)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例24化合物)25)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例25化合物)26)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例26化合物)27)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-芐基-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例27化合物)28)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羥乙氧乙基)-1-(2-嗎啉-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例28化合物)29)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羥乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺?；鵠苯基}-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(實(shí)施例29化合物)。
5.一種可藥用的組合物，由權(quán)利要求1-4項(xiàng)中任一項(xiàng)的式(1A)和(1B)化合物以及它們的任何前藥形式、或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物，以及一種或多種藥用輔料制備而成。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，使用有效劑量為1～500mg/天，優(yōu)選10～100mg/天。
7.如權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物的制備方法，當(dāng)磺酰胺側(cè)鏈不含有末端羥基時(shí)(R4、R5不為H，R7、R8末端不為OH)，它們可由如下步驟制備步驟一 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如權(quán)利要求1中的定義，但R4、R5不為H，R7不為 R8不為 操作方法一，先用亞硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等將式(3A)或(3B)化合物的羧基轉(zhuǎn)化為酰氯或混合酸酐，再與式(4)化合物反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺(2A)或(2B)，酰化反應(yīng)通常在去酸劑存在下，在無水惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的去酸劑包括有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶)、氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)、碳酸鹽。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)。操作方法二，采用羧酸和胺直接縮合得到酰胺(2A)或(2B)，反應(yīng)通常在活化劑或脫水劑存在下，在無水惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的活化劑或脫水劑包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。優(yōu)選的溶劑包括鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、醚(優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚)、芳烴(優(yōu)選苯、甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或這些溶劑的混合物。步驟二 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如權(quán)利要求1中的定義，但R4、R5不為H，R7不為 R8不為 該步驟通常在堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)，溫度通常50-200℃。優(yōu)選的堿包括堿金屬烷氧化物(優(yōu)選叔丁醇鉀、乙醇鈉)、堿金屬或堿土金屬氫化物、胺(優(yōu)選三乙胺)、胺的金屬鹽、氫氧化物(優(yōu)選氫氧化鈉)、碳酸鹽和碳酸氫鹽；優(yōu)選的溶劑包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚)、芳烴(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、鹵代烴、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮。
8.如權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它們的任何前藥形式，或它們的藥用鹽或藥用溶劑化物的制備方法，當(dāng)磺酰胺側(cè)鏈含有末端羥基時(shí)(R4和R5至少一個(gè)為H，或者R7、R8至少一個(gè)末端為OH)，可由相應(yīng)的酯類衍生物的水解反應(yīng)制備 其中R1、R2、R3、R5、R6、R9、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如權(quán)利要求1中的定義。
9.如權(quán)利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物及生理可接受的鹽的用途，在治療或預(yù)防勃起功能障礙、雌性的性功能障礙、早產(chǎn)、痛經(jīng)、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩(wěn)定的和變異的Prinzmetal心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、充血性心衰、腎衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及特征為腸蠕動(dòng)障礙的疾病中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化學(xué)結(jié)構(gòu)如右式，該類衍生物經(jīng)藥理試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的PDE5抑制活性，且相對(duì)于PDE6的選擇性高。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1966506SQ20051011048
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者夏廣新, 田廣輝, 賴順安, 金薇西, 棘玉榮, 朱毅, 阮詩(shī)文, 陳新建, 金青, 沈敬山 申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司