專(zhuān)利名稱(chēng)：載藥類(lèi)脂微粒及其制備方法
載藥類(lèi)脂微粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種載藥類(lèi)脂微粒及其制 備方法。
背景技術(shù)：
類(lèi)脂微粒是由類(lèi)脂質(zhì)體衍化而來(lái)。類(lèi)脂質(zhì)體亦稱(chēng)泡囊(niosomes)，系指用非離子 型表面活性劑等類(lèi)脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡，其特點(diǎn)是穩(wěn) 定性高于脂質(zhì)體，可克服脂質(zhì)體因磷脂氧化而帶來(lái)的毒性，因而成為很有前途的新型藥物 的傳遞系統(tǒng)。類(lèi)脂質(zhì)體用于包裹藥品，可減免或減少環(huán)境因素對(duì)藥品的影響，延長(zhǎng)藥品在體內(nèi) 的有效作用時(shí)間，提高藥品在體內(nèi)的有效生物利用度，并可降低藥品的毒副作用，尤其適用 于具生物活性的大分子藥品及熱不穩(wěn)定藥品的靶向治療。近年隨著類(lèi)脂材料的迅速發(fā)展，類(lèi)脂質(zhì)體已經(jīng)發(fā)展成為類(lèi)脂微粒，其范圍不僅限 于液體核心的類(lèi)脂泡囊(即狹義的類(lèi)脂質(zhì)體)，也有膠體為核心的類(lèi)脂微球，還有氣體為核 心的類(lèi)脂空泡。并且根據(jù)需要，類(lèi)脂微?？梢詫⒘较薅ㄓ谖⒚准?jí)或納米級(jí)，尤其是納米級(jí) 類(lèi)脂微粒在靶向控釋、增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、提高載藥量、批量化生產(chǎn)和滅菌等方面具有較明顯 的優(yōu)點(diǎn)。但是已有的類(lèi)脂微粒一般是呈液體狀態(tài)，其保存、運(yùn)輸?shù)染容^困難，易受環(huán)境條 件變化的影響而出現(xiàn)絮凝、聚團(tuán)、沉淀、藥物滲漏等問(wèn)題，且在體內(nèi)作用時(shí)間較短，影響制劑 的有效、安全和穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有的載藥類(lèi)脂微粒及其制備方法的不足之處， 提供一種穩(wěn)定性高的載藥類(lèi)脂微粒及其制備方法。我們?cè)谘芯刻岣哳?lèi)脂微粒的有效性和穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉包被的類(lèi) 脂微粒具有較好的物理穩(wěn)定性，并且可以明顯提高光、熱敏感藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物的釋 放時(shí)間。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用干燥工藝將羥乙基淀粉包被的載藥類(lèi)脂微粒制成固體后， 便于制成各種制劑，也便于制劑的保存和運(yùn)輸，增加制劑體內(nèi)外的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí) 間。經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，為提高類(lèi)脂微粒制劑的有效性、安全性和穩(wěn)定性，本發(fā)明采用了以 下的技術(shù)方案本發(fā)明的載藥類(lèi)脂微粒含有類(lèi)脂成分和羥乙基淀粉，類(lèi)脂微粒中的類(lèi)脂成分與羥 乙基淀粉之間可為任意比例，當(dāng)類(lèi)脂成分包括兩種或兩種以上時(shí)，它們之間也可為任意比 例，該類(lèi)脂微粒的制備是將已制成的類(lèi)脂微粒分散于含有羥乙基淀粉的水溶液中，或?qū)⒑?有類(lèi)脂成分的溶液分散于含有羥乙基淀粉的水溶液中，經(jīng)干燥處理后可得到固態(tài)的類(lèi)脂微 粒，藥物根據(jù)極性溶于有機(jī)溶液或水溶液中，可以同類(lèi)脂成分和羥乙基淀粉一起制備成載藥類(lèi)脂微粒，也可以利用被動(dòng)載藥方式或主動(dòng)載藥方式包裹到空白類(lèi)脂微粒中。藥物根據(jù)極性溶于有機(jī)溶液或水溶液中，同類(lèi)脂成分和羥乙基淀粉一起制備成載 藥類(lèi)脂微粒是指，將溶有藥物的有機(jī)溶液或者水溶液加入到含有類(lèi)脂成分的溶液中與含有 類(lèi)脂成分的溶液一起分散于含有羥乙基淀粉的水溶液中；或者加入到含有羥乙基淀粉的水 溶液中，然后將已制成的類(lèi)脂微粒分散于上述含有藥物與羥乙基淀粉的溶液中。上述的類(lèi)脂成分選自藥學(xué)中公認(rèn)類(lèi)脂質(zhì)成分，包括硬脂酸及其甘油酯類(lèi)、聚乳酸 及其酯類(lèi)、12 30個(gè)碳的醇及其酯類(lèi)、膽固醇及其衍生物、谷留醇及其衍生物、膽酸及其衍 生物，當(dāng)類(lèi)脂成分包括兩種或兩種以上時(shí)，它們之間可為任意比例。上述的含有類(lèi)脂成分的溶液是指類(lèi)脂成分的融熔溶液、有機(jī)溶液或水溶液。上述的羥乙基淀粉包括低分子量羥乙基淀粉、中分子量羥乙基淀粉與高分子量高 取代級(jí)的羥乙基淀粉。上述的干燥處理是指藥學(xué)上公認(rèn)的干燥處理方式，包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓 干燥、低溫?fù)]發(fā)或常壓干燥。上述的藥物是指醫(yī)學(xué)中公認(rèn)具有治療、保健、美容作用的利用生物提取、化學(xué)合成 或生物技術(shù)得到的中藥、西藥和生物制品藥物，優(yōu)選難溶性藥物和生物大分子藥物。上述的類(lèi)脂微粒是指由類(lèi)脂材料形成的固體、液體或氣體為核心的微米級(jí)或納米 級(jí)囊泡結(jié)構(gòu)，包括微囊、微球、微泡、膠束、納米粒。上述的被動(dòng)載藥方式是指用將空白類(lèi)脂微粒加入到含有藥物的溶液中，藥物依靠 自身濃度梯度進(jìn)入空白類(lèi)脂微粒中形成載藥類(lèi)脂微粒。上述的主動(dòng)載藥方式是指利用硫酸銨離子濃度梯度或pH梯度驅(qū)使藥物進(jìn)入空白 類(lèi)脂微粒的方法，包括藥學(xué)上公認(rèn)的PH梯度法和硫酸銨梯度法。上述的載藥類(lèi)脂微?？蓡为?dú)應(yīng)用或合用藥學(xué)上常用的助懸劑、穩(wěn)定劑、骨架支持 劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入于注射劑、口服液體或固體制劑、皮 膚制劑、黏膜制劑、靶向制劑或生物制品中，發(fā)揮治療、保健、美容作用。本發(fā)明的類(lèi)脂微粒具有以下優(yōu)點(diǎn)1.已有的類(lèi)脂微粒在液體狀態(tài)時(shí)的穩(wěn)定時(shí)間短，易受環(huán)境條件變化的影響而出現(xiàn) 絮凝、聚團(tuán)、沉淀等問(wèn)題，而本發(fā)明的類(lèi)脂微粒在液體狀態(tài)時(shí)的穩(wěn)定時(shí)間增長(zhǎng)，絮凝、聚團(tuán)、 沉淀等現(xiàn)象明顯得到抑制。2.本發(fā)明的類(lèi)脂微粒可以提高藥物包封率，明顯減少包載藥物的滲漏，延長(zhǎng)藥物 釋放，達(dá)到緩釋效果。3.本發(fā)明的類(lèi)脂微粒制成固體后，便于藥物制成各種制劑，也便于制劑的保存和 運(yùn)輸，增加制劑體內(nèi)外的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。4.本發(fā)明的類(lèi)脂微粒適于包裹各種藥物，特別適用于難溶性藥物、熱敏感的藥物 和生物大分子藥物，并且適用劑型范圍廣，使用方便。
具體實(shí)施方式現(xiàn)結(jié)合下列實(shí)例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。以下通過(guò)幾個(gè)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1 茶多酚類(lèi)脂微?；鞈乙?br> 許多藥物對(duì)于光、熱條件敏感，在環(huán)境中放置很容易喪失藥效。例茶多酚，是從茶 葉中提取的多酚物質(zhì)，具有良好的抗突變、抗腫瘤、抗氧化、抗過(guò)敏、抗齲齒等多種藥理作 用，但自身對(duì)于熱敏感，極易氧化，是制劑生產(chǎn)中的棘手問(wèn)題。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案利 用茶多酚為靶藥，采用十六醇為類(lèi)脂材料和中分子量羥乙基淀粉制備茶多酚類(lèi)脂微粒。茶多酚類(lèi)脂微?；鞈乙旱闹苽?. 5g羥乙基淀粉130/0. 4和5mg吐溫80溶解于 25ml蒸餾水中構(gòu)成水相，IOmg茶多酚和十六醇15mg溶解于20ml無(wú)水乙醇中，構(gòu)成有機(jī)相， 將有機(jī)相注入lOOOr/min攪拌的(25士2) ！的水相中，攪拌lOmin，形成類(lèi)脂微?；鞈乙?，在 25°C水浴中減壓蒸發(fā)使有機(jī)溶媒完全蒸發(fā)并使體系濃縮至約25ml，即得茶多酚類(lèi)脂微粒A 混懸液。同法制備不含茶多酚的空白類(lèi)脂微?；鞈乙?。此外，以0.5g聚乙二醇4000代替 0. 5g羥乙基淀粉130/0. 4，其余步驟同上述方法，制備茶多酚類(lèi)脂微粒B (既不含羥乙基淀 粉的類(lèi)脂微粒)混懸液。包封率測(cè)定取茶多酚類(lèi)脂微粒混懸液2ml，轉(zhuǎn)入離心管中應(yīng)用IOOOOrpm離心 5min，類(lèi)脂微粒沉淀于離心管底部，利用275nm波長(zhǎng)紫外檢測(cè)離心后上清液中游離茶多酚 的紫外吸收值，代入茶多酚標(biāo)準(zhǔn)品制得的標(biāo)準(zhǔn)曲線中計(jì)算濃度，利用“包封率(％)=[(茶 多酚總量_游離茶多酚的量)/茶多酚總量]X 100”公式計(jì)算，未含茶多酚的類(lèi)脂微粒為空 白組，用于校正紫外吸收值背景。茶多酚標(biāo)準(zhǔn)曲線稱(chēng)取茶多酚標(biāo)準(zhǔn)品50mg，置50ml容量瓶中，乙醇加至刻度，溶 解搖勻，制成茶多酚標(biāo)準(zhǔn)品溶液(lmg/ml)，分別精密吸取茶多酚標(biāo)準(zhǔn)品溶液0.2、0.5、1、2、 4ml，于IOml容量瓶中，加水至刻度，搖勻，于275nm處的吸收度，得到茶多酚標(biāo)準(zhǔn)曲線。低溫放置考察茶多酚類(lèi)脂微粒A和茶多酚類(lèi)脂微粒B的樣品于10°C放置24h后， 進(jìn)行形態(tài)觀察，并依據(jù)“包封率測(cè)定”方法測(cè)定包封率。形態(tài)觀察取一滴樣品涂布于載玻片上，顯微鏡下觀察，茶多酚類(lèi)脂微粒A形態(tài)圓 整，顆粒分布均勻，無(wú)聚團(tuán)或絮凝現(xiàn)象，放置24h后無(wú)顯著變化，有少量藥物結(jié)晶析出。茶多 酚類(lèi)脂微粒B形態(tài)圓整，顆粒分布均勻，有少量藥物結(jié)晶析出，無(wú)明顯聚團(tuán)或絮凝現(xiàn)象，但 是放置24h后，顆粒變得粗大，有聚團(tuán)現(xiàn)象，并有大量藥物結(jié)晶析出。包封率結(jié)果茶多酚類(lèi)脂微粒A的平均包封率為75%，放置24h后平均包封率為 65 %。茶多酚類(lèi)脂微粒B的平均包封率為46 %，放置24h后平均包封率為22 %。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的含羥乙基淀粉的新型類(lèi)脂微粒有效提高了藥物的包封 率，并延緩藥物滲漏，提高制劑的穩(wěn)定性。實(shí)施例2 茶多酚類(lèi)脂微粒凍干品干燥的類(lèi)脂微粒便于保存和運(yùn)輸，熱穩(wěn)定性提高。本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案是利 用冷凍干燥工藝將第一個(gè)實(shí)施方案得到的茶多酚類(lèi)脂微粒制成固體凍干品。茶多酚類(lèi)脂微粒凍干品的制備第一個(gè)實(shí)施方案得到的茶多酚類(lèi)脂微粒A和茶多 酚類(lèi)脂微粒B的混懸液，分別加入50mg海藻糖作為凍干支持劑，轉(zhuǎn)入廣口瓶中，-20°C冷凍 lh，冷凍干燥(5X10-4Pa，20h)得到茶多酚類(lèi)脂微粒A和茶多酚類(lèi)脂微粒B得凍干粉。同 法制備不含茶多酚的空白類(lèi)脂微粒凍干粉。包封率測(cè)定取凍干品用蒸餾水20ml溶解，輕微振搖，形成類(lèi)脂微?；鞈乙?，取 2ml參照實(shí)施例1的方法測(cè)定包封率。高溫放置考察茶多酚類(lèi)脂微粒A和茶多酚類(lèi)脂微粒B的凍干品于30°C放置6個(gè)月后，參照實(shí)施例1的方法進(jìn)行包封率測(cè)定和形態(tài)觀察。形態(tài)觀察茶多酚類(lèi)脂微粒A形態(tài)圓整，顆粒分布均勻，無(wú)聚團(tuán)或絮凝現(xiàn)象，30°C 放置6個(gè)月后無(wú)顯著變化。茶多酚類(lèi)脂微粒B形態(tài)圓整，顆粒分布均勻，有少量藥物結(jié)晶析 出，無(wú)明顯聚團(tuán)或絮凝現(xiàn)象，30°C放置6個(gè)月后，顆粒變得粗大，形態(tài)不圓整，有聚團(tuán)現(xiàn)象， 有大量藥物結(jié)晶析出。包封率結(jié)果茶多酚類(lèi)脂微粒A凍干品的平均包封率為85%，30°C放置6個(gè)月后 平均包封率為83%，無(wú)明顯變化。茶多酚類(lèi)脂微粒B凍干品的平均包封率為55%，30°C放 置6個(gè)月后平均包封率降為42%。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的類(lèi)脂微粒固體凍干品進(jìn)一步提高了藥物在液態(tài)茶多酚類(lèi) 脂微粒中的包封率，并提高了藥物對(duì)熱的穩(wěn)定性。實(shí)施例3 紫杉醇類(lèi)脂微粒許多藥物需要發(fā)揮長(zhǎng)效作用，以降低給藥次數(shù)。本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案利用抗 腫瘤藥物紫杉醇為靶藥，采用硬脂酸為類(lèi)脂材料和高分子量高取代級(jí)的羥乙基淀粉制備長(zhǎng) 效紫杉醇類(lèi)脂微粒。紫杉醇類(lèi)脂微粒的制備取IOmg紫杉醇、IOOmg硬脂酸和丙酮IOml加入25ml具 塞梨形瓶中，超聲使其充分溶解，構(gòu)成有機(jī)相。另取150mg泊洛沙姆188溶于30ml水中，構(gòu) 成水相。將有機(jī)相注入lOOOr/min攪拌的70°C的水相中，繼續(xù)攪拌4h，使丙酮完全蒸發(fā)并 使體系濃縮至約5ml，形成紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙?，等體積分成兩份溶液(2. 5ml/份)。取 2. 5ml紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙嚎焖偌尤氲?ml含IOOmg羥乙基淀粉480/0. 7的水溶液中， 700r/min繼續(xù)攪拌2h，即得紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙篈。另取2. 5ml紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙?加入到5ml水中，得到紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙築。包封率測(cè)定取200 μ 1紫杉醇類(lèi)脂微?；鞈乙荷蠘佑赟i^phadex GlOO柱上，以蒸 餾水為洗脫液，接取不同體積的洗脫部分，測(cè)定各洗脫部分中藥物的含量。將紫杉醇類(lèi)脂 微?；鞈乙河?0% (體積分?jǐn)?shù))乙腈水溶液溶解后，過(guò)濾，取續(xù)濾液進(jìn)樣50μ1，用高效液 相法檢測(cè)其中紫杉醇的含量，液相條件流動(dòng)相，乙腈水=7 3(體積比)，檢測(cè)波長(zhǎng)= 227nm，流速=1. Oml · min-1。藥物釋放測(cè)定將半透膜于蒸餾水中浸泡24h后，置于釋放池的中間固定。取紫杉 醇類(lèi)脂微?；鞈乙河卺尫懦氐纳喜?，下部充滿(mǎn)30% (體積分?jǐn)?shù))乙醇水溶液的釋放液。整 個(gè)裝置置于37 0C的恒溫水浴中。分別于0. 5、1、2、4、8、12、16、24h吸取下部溶液100 μ 1，然 后再補(bǔ)充100 μ 1釋放液。用高效液相法測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)釋放液中藥物的含量，高效液相條 件同上。藥物釋放結(jié)果紫杉醇類(lèi)脂微粒A和紫杉醇類(lèi)脂微粒B的平均包封率均為77%， 藥物累積釋放率結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的含羥乙基淀粉的新型類(lèi)脂微粒延緩了 藥物的釋放速度，延長(zhǎng)制劑的藥效。表1紫杉醇類(lèi)脂微粒藥物累積釋放率結(jié)果 實(shí)施例4 納米級(jí)莪術(shù)油類(lèi)脂微粒植物揮發(fā)油等許多液態(tài)難溶性藥物，不適宜直接制成各類(lèi)制劑。本發(fā)明的第四個(gè) 實(shí)施方案以液態(tài)難溶性藥物莪術(shù)油為靶藥，采用類(lèi)脂材料單硬脂酸甘油酯和低分子量羥乙 基淀粉制備納米級(jí)莪術(shù)油類(lèi)脂微粒，便于其制成各類(lèi)制劑。納米級(jí)莪術(shù)油類(lèi)脂微粒的制備取莪術(shù)油3g和單硬脂酸甘油酯lg，在75°C水浴 下，加熱至完全熔融，作為油相。稱(chēng)取3g明膠和0. 5g吐溫80溶于IOml蒸餾水中，水浴加 熱至與油相溫度相同，作為水相。在3000r/min攪拌條件下，用預(yù)熱過(guò)的注射器將油相緩慢 滴加于水相中，并高速攪拌lh，形成初乳。將所得初乳在75°C、120Pa條件下，高壓乳勻3 次，然后迅速冷至室溫，得到乳光明顯的納米級(jí)莪術(shù)油類(lèi)脂微粒混懸液，用激光散射粒度測(cè) 定儀測(cè)定其粒徑，加入含2g羥乙基淀粉40的25ml水溶液中，混合均勻，噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫 度140°C)得到莪術(shù)油類(lèi)脂微粒淡黃色粉末，流動(dòng)性良好，取該粉末0. Ig加水IOml溶解，用 激光散射粒度測(cè)定儀測(cè)定其粒徑。以乳糖代替羥乙基淀粉，用量相同，同法制備納米級(jí)莪術(shù)油類(lèi)脂微粒。結(jié)果莪術(shù)油類(lèi)脂微?；鞈乙毫狡骄禐?25nm，粒徑分布較窄，加入羥乙基淀 粉后噴霧干燥得到的莪術(shù)油類(lèi)脂微粒粒徑平均值為147nm，粒徑分布較窄，兩者無(wú)顯著性差 異；但是以乳糖代替羥乙基淀粉噴霧干燥得到的莪術(shù)油類(lèi)脂微粒粒徑平均值為1.5μπι，粒 徑明顯增大。結(jié)果表明本發(fā)明制備的莪術(shù)油類(lèi)脂微粒，改善了藥物的性狀，增加了藥物的分散 度，提高藥物制成各類(lèi)制劑的便利性，也便于藥物制劑的保存和運(yùn)輸。實(shí)施例5 鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案采用類(lèi)脂材料膽固醇和中分子量羥乙基淀粉，利用ρΗ 梯度法制備了鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒。
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鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒的制備將20mg膽固醇用IOml氯仿溶解，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器 上減壓除氯仿，形成膽固醇薄膜，加入含有IOmg吐溫80的15ml 0. 3Mol/L檸檬酸溶液(pH 4.0)水化膽固醇薄膜，振搖，攪拌，形成較粗糙的類(lèi)脂體微粒混懸液.將類(lèi)脂體微粒混懸液 在120Pa條件下，高壓乳勻3次，通過(guò)0. 22Lm微孔濾膜過(guò)濾，加入15mg鹽酸阿霉素，并用 IMol/L Na2HP04將pH值調(diào)至7. 0, 55°C水浴保溫20min，加入含IOOmg羥乙基淀粉130/0. 4 的水溶液5ml，混合均勻，即得鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒。包封率測(cè)定參考文獻(xiàn)戚洪，李煥秋，蘇德森等.氨甲喋呤多相脂質(zhì)體的包封率 測(cè)定與滲漏研究.藥學(xué)學(xué)報(bào).1987，22(1) :48，用S印hadex G-25微型柱分離得到包載鹽 酸阿霉素的類(lèi)脂微粒，用混合溶媒(10%triton X-100/乙醇/水=1 14 35，V/V)溶 解包載鹽酸阿霉素的類(lèi)脂微粒，于480nm測(cè)吸收度，代入鹽酸阿霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線，利用“包封 率(％)=[(類(lèi)脂微粒包載的鹽酸阿霉素量)/鹽酸阿霉素總量]X 100”公式計(jì)算鹽酸阿 霉素類(lèi)脂微粒的包封率。鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒樣品25°C放置2h后再次測(cè)定包封率。鹽酸阿霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱(chēng)取鹽酸阿霉素標(biāo)準(zhǔn)品，用混合溶媒(10% tritonX-100/乙醇 / 水=1 14 35,V/V)配制成 0. 25、0. 5，1. 0，2. 0，5. Omg/ml 的系列 標(biāo)準(zhǔn)溶液，于480nm測(cè)吸收度，得到鹽酸阿霉素濃度與吸收度的標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒包封率平均值為90%，25°C放置2h后包封率平均值為 87 %。結(jié)果表明本發(fā)明制備的鹽酸阿霉素類(lèi)脂微粒體外泄漏較少，能夠保證臨床應(yīng)用需要。在上述實(shí)施例中，僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示范性描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本 專(zhuān)利申請(qǐng)后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。
權(quán)利要求
一種載藥類(lèi)脂微粒，其特征在于所述類(lèi)脂微粒中含有類(lèi)脂成分和羥乙基淀粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥類(lèi)脂微粒，其特征在于所述類(lèi)脂成分選自藥學(xué)中公認(rèn) 類(lèi)脂質(zhì)成分，包括硬脂酸及其酯類(lèi)、聚乳酸及其酯類(lèi)、12 30個(gè)碳的醇及其酯類(lèi)、膽固醇及 其衍生物、谷留醇及其衍生物、膽酸及其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥類(lèi)脂微粒，其特征在于所述羥乙基淀粉包括低分子量 羥乙基淀粉、中分子量羥乙基淀粉與高分子量高取代級(jí)的羥乙基淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥類(lèi)脂微粒，其特征在于所述類(lèi)脂微粒是指由類(lèi)脂材料 形成的固體、液體或氣體為核心的微米級(jí)或納米級(jí)囊泡結(jié)構(gòu)，包括微囊、微球、微泡、膠束、 納米粒。
5.一種載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于該制備方法包括步驟(a)將已制成的類(lèi)脂微粒分散于含有羥乙基淀粉的水溶液中，或?qū)⒑蓄?lèi)脂成 分的溶液分散于含有羥乙基淀粉的水溶液中，經(jīng)干燥處理后可得到固態(tài)的類(lèi)脂微粒；步驟(b)藥物根據(jù)極性溶于有機(jī)溶液或水溶液中，同類(lèi)脂成分和羥乙基淀粉一起制 備成載藥類(lèi)脂微粒，或利用被動(dòng)載藥方式或主動(dòng)載藥方式將藥物包裹到空白類(lèi)脂微粒中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于所述含有類(lèi)脂成分的 溶液是指類(lèi)脂成分的融熔溶液、有機(jī)溶液或水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于所述干燥處理是指藥 學(xué)上公認(rèn)的干燥處理方式，包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥、低溫?fù)]發(fā)或常壓干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于所述的藥物是指醫(yī)學(xué) 中公認(rèn)具有治療、保健、美容作用的利用生物提取、化學(xué)合成或生物技術(shù)得到的中藥、西藥 和生物制品藥物，優(yōu)選難溶性藥物和生物大分子藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于所述被動(dòng)載藥方式是 指用將空白類(lèi)脂微粒加入到含有藥物的溶液中，藥物依靠自身濃度梯度進(jìn)入空白類(lèi)脂微粒 中形成載藥類(lèi)脂微粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的載藥類(lèi)脂微粒制備方法，其特征在于所述主動(dòng)載藥方式是 指利用硫酸銨離子濃度梯度或PH梯度驅(qū)使藥物進(jìn)入空白類(lèi)脂微粒的方法，包括藥學(xué)上公 認(rèn)的PH梯度法和硫酸銨梯度法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種載藥類(lèi)脂微粒及其制備方法。該類(lèi)脂微粒除含有類(lèi)脂成分外，還含有保證類(lèi)脂微粒結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的羥乙基淀粉。利用該類(lèi)脂微粒包載藥物，提高類(lèi)脂微粒在液體狀時(shí)的穩(wěn)定時(shí)間，抑制絮凝、聚團(tuán)、沉淀等現(xiàn)象，減少包載藥物的滲漏，延長(zhǎng)藥物釋放。將該類(lèi)脂微粒干燥處理制成固體后，便于藥物制成各種制劑，也便于制劑的保存和運(yùn)輸，增加制劑體內(nèi)外的穩(wěn)定性。本發(fā)明的類(lèi)脂微粒適于包裹各種藥物，特別適用于難溶性藥物、熱敏感的藥物和生物大分子藥物，并且適用劑型范圍廣。
文檔編號(hào)A61K9/50GK101926773SQ20091010819
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者趙應(yīng)征, 魯翠濤 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司