專利名稱：硫羥磺酰胺金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，更具體地講涉及基質(zhì)金屬蛋白酶的硫羥磺酰胺抑制劑、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體、制備蛋白酶抑制劑的方法以及治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
本發(fā)明的背景結(jié)締組織、胞外基質(zhì)成分和基膜是所有哺乳動(dòng)物所必需的組分。這些組分是為包括人類和其它哺乳動(dòng)物的生物體系提供剛性、分化、附著并在某些情況下提供彈性的生物物質(zhì)。結(jié)締組織組分包括如膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白。這些生化物質(zhì)組成或?yàn)榻Y(jié)構(gòu)如皮膚、骨骼、牙齒、腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體液的組分。
在正常條件下，結(jié)締組織的更新和/或修補(bǔ)過程是受控的并處于平衡狀態(tài)。無論何種原因引起的該平衡的喪失均可以導(dǎo)致多種疾病。對(duì)于導(dǎo)致該平衡喪失的酶的抑制可以為該組織分解提供控制機(jī)制，并因此治療這些疾病。
結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解通過停留組織細(xì)胞和/或侵入炎癥或腫瘤細(xì)胞釋放的蛋白酶的作用而進(jìn)行。涉及該功能的一類主要酶為金屬鋅蛋白酶(金屬蛋白酶)。
可以將金屬蛋白酶分為通常使用時(shí)具有數(shù)個(gè)不同名稱的多種類型，每類由數(shù)個(gè)酶組成。其實(shí)例為膠原酶Ⅰ(MMP-1，成纖維細(xì)胞膠原酶；EC3.4.24.3)、膠原酶Ⅱ(MMP-8，嗜中性粒細(xì)胞膠原酶；EC3.4.24.34)、膠原酶Ⅲ(MMP-13)、溶基質(zhì)素1(MMP-3；EC3.4.24.17)、溶基質(zhì)素2(MMP-10；EC3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明膠酶A(MMP-2,72kDa明膠酶、基膜膠原酶；EC3.4.24.24)、明膠酶B(MMP-9,92kDa明膠酶；EC3.4.24.35)、溶基質(zhì)素3(MMP-11)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12,HME，人巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP為縮寫，代表具有相連的數(shù)字(提供MMP組特定成員間分化)的術(shù)語基質(zhì)金屬蛋白酶。
經(jīng)金屬蛋白酶的結(jié)締組織的不受控制分解為多種病理狀態(tài)的特征。其實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵入或腫瘤血管生成；牙周??；蛋白尿；Alzheimers??；冠狀血管血栓形成和骨疾病。也可以發(fā)生缺陷損傷修補(bǔ)過程。該過程可以產(chǎn)生導(dǎo)致弱修補(bǔ)、粘連和結(jié)疤的不適當(dāng)?shù)膫谟?。這些缺陷可以導(dǎo)致由于術(shù)后粘連而變形和/或永久傷殘。
基質(zhì)金屬蛋白酶也與腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成以及TNF的產(chǎn)生或作用的抑制有關(guān)，因此相關(guān)的化合物為臨床疾病治療的重要機(jī)制。例如TNF-α為目前被認(rèn)為最初作為28kD細(xì)胞相關(guān)的分子產(chǎn)生的細(xì)胞因子。它以活性、17kD形式被釋放，該因子可以介導(dǎo)體外和體內(nèi)的多種有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥、移植排斥反應(yīng)、纖維化疾病、癌癥、感染性疾病、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、發(fā)燒、牛皮癬的發(fā)生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注損傷、充血性心力衰竭、出血、凝結(jié)、氧過多牙槽損傷、輻射傷害和急性期反應(yīng)，如在感染和膿毒癥及休克(像膿毒性休克和血液動(dòng)力性休克)中可見到的那些反應(yīng)?；钚訲NF的慢性釋放可以引起惡病質(zhì)和厭食。TNF可以致死。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶為涉及活性TNF-α形成的金屬蛋白酶。對(duì)于TNF-α轉(zhuǎn)化酶的抑制可以抑制活性TNF-α的產(chǎn)生。抑制兩種MMPs活性的化合物述于WIPO國際公開號(hào)WO94/24140、WO94/02466和WO97/20824中。但是仍然需要有效的MMP和TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。已經(jīng)表明抑制MMPs如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶的化合物可以抑制TNF的釋放(Gearing等，Nature 376,555-557(1994),McGeehan等，Nature 376,558-561(1994))。
MMPs也與哺乳動(dòng)物的其它生化過程有關(guān)。這些過程包括排卵的控制、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、可能的植入、APP(β-淀粉樣蛋白前體)裂解為淀粉樣蛋白斑和α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的失活。這些金屬蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治療或預(yù)防Alzheimers病。此外，內(nèi)源性或給予的絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化物質(zhì)如α1-PI水平的增加和維持可以支持對(duì)下列疾病的治療和預(yù)防肺氣腫、肺病、炎癥性疾病和老化病(像皮膚或器官伸展和復(fù)原的喪失)。
其它情況下也可能需要抑制選擇的MMPs。對(duì)于癌癥的治療和/或轉(zhuǎn)移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治療途徑的實(shí)例，其中選擇性抑制的溶基質(zhì)素、明膠酶或膠原酶Ⅲ是與膠原酶Ⅰ(MMP-1)相比相對(duì)最重要的特別抑制的酶。不抑制膠原酶Ⅰ的藥物具有優(yōu)越的治療作用。骨關(guān)節(jié)炎(另一種流行性疾病，認(rèn)為在發(fā)炎關(guān)節(jié)軟骨降解)至少部分是由細(xì)胞如刺激的chrondrocytes釋放的MMP-13引起的，該疾病可能通過給予其作用方式之一為抑制MMP-13的藥物得到最好治療(如見Mitchell等，J.Clin.Invest.,97:761-768(1996)和Reboul等.,J.Clin.Invest.,97:2011-2019(1996))。
金屬蛋白酶的抑制劑是已知的。其實(shí)例包括天然的生化物質(zhì)例如金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)、α2-巨球蛋白和它們的類似物或衍生物。已知有高分子量的蛋白分子，它們與金屬蛋白酶形成無活性的配合物。抑制金屬蛋白酶的一些較小的肽樣化合物也有描述。已經(jīng)證明巰基酰胺肽基衍生物體外和體內(nèi)均可以抑制ACE。血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)可以幫助產(chǎn)生血管緊張肽Ⅱ，該肽為哺乳動(dòng)物中的有效的升壓物質(zhì)，對(duì)于該酶的抑制可以使血壓降低。含有硫羥的酰胺或肽基酰胺基的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是已知的，如在WO95/12389、WO96/11209和U.S.4595700中所示。
人們認(rèn)識(shí)到抑制已知的多個(gè)MMP類酶的化合物可以抑制該類的成員，而且也可抑制新的有待發(fā)現(xiàn)的酶。因此，技術(shù)人員可以設(shè)想本發(fā)明的新抑制劑可以用于治療其中涉及已知的和新的MMP酶的疾病。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性有關(guān)的疾病的方法，以及涉及特別是抑制MMP-13活性的分子。
因此，簡(jiǎn)言之本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑。所給予的酶抑制劑結(jié)構(gòu)相應(yīng)于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的結(jié)構(gòu)

或

其中x代表0、1或2,W為氧或硫；R9為烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；?，或其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1與抑制劑的SO2部分相連，為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳鏈烷?；榛⒎蓟驶榛?、羥基烷基、鏈烷?；榛?、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳偶氮基芳基、芳基肼基芳基、鹵代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、烷基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、那些硫代取代基的亞砜或砜、烷基硫代烷基，及優(yōu)選的芳基和雜環(huán)(雜芳基)如芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基以及包含兩個(gè)或三個(gè)5或6元芳環(huán)(可以為碳環(huán)或雜環(huán))的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)。R1的芳基(碳環(huán))和雜芳基取代基本身為未取代或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮雜芳基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷酰基、芳基羰基、芳鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、芳鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2可以為氫(hydrido)、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲蠷2和其相連的氮以及另一個(gè)取代基(即R2和R4或R2和R6或R2和R8)一起形成4至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨(dú)立選擇。這些基團(tuán)可以為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨(dú)立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成可以含有另一個(gè)雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或者R2和R4與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)，或者R3和R4與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)，或者R4和R8與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)；R5和R6取代基也是獨(dú)立選擇的。R5和R6取代基可以是組成R3和R4的取代基，或者R6和R4與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R6和R2與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R6和R8與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R5和R6與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)；R7和R8取代基也是獨(dú)立選擇的。R7和R8取代基也可以是組成R3和R4的取代基，或者R8和R2與它們相連的原子一起形成6至8元環(huán)(如上述)，或者R7和R8與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)，或者R8和R4與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R8和R6與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)，上述定義的前提為無碳原子被多于一個(gè)的巰基偕位取代。另外，式Ⅲ中帶星號(hào)的取代基“R”和“x”與不帶星號(hào)的“R”基團(tuán)和“x”相同或不同。
本發(fā)明也涉及更優(yōu)選的上述式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ分子的亞類。在此，x為0，因此巰基直接與帶有R5和R6取代基的碳原子相連，同R3一樣，這兩個(gè)取代基本身都為氫。同樣，R2不為氫，除非R1為苯基偶氮苯基，R1為芳基、取代的芳基、雜芳基或含有一個(gè)5或6元環(huán)的取代的雜芳基，即R1不是稠合的芳環(huán)或雜芳基，式Ⅲ化合物為同型二聚體。這些優(yōu)選化合物由下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa表示，取代基“R”和W同上述定義。

或

在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，抑制劑化合物組成式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的另外一亞類化合物。在此，R3、R5和R6為氫，SO2-連接的R1取代基為4-取代的苯基(PhR11),W為O。這些最優(yōu)選的化合物為下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所描述的化合物。所述“R”基團(tuán)的特例在此后討論。

或

本發(fā)明的另一方面涉及相應(yīng)于下列式Ⅳ的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

其中R10為氫或-C(O)-R9,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和x與上述定義相同，Y代表氫、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基或氨基。
本發(fā)明的多種益處和優(yōu)勢(shì)包括提供為有效的基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制劑的化合物和組合物，提供有效抑制與結(jié)締組織失控分解的疾病和紊亂有關(guān)的金屬蛋白酶的此類組合物和組合物。
更具體地講，本發(fā)明的益處為提供有效抑制金屬蛋白酶，特別是MMP-13的化合物和組合物，所述金屬蛋白酶與病理狀態(tài)例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵入或腫瘤血管生成；牙周??；蛋白尿；Alzheimer氏?。还跔钛苎ㄐ纬珊凸羌膊∮嘘P(guān)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)為提供制備此組合物的方法。另一個(gè)益處為提供治療與異?；|(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
另一個(gè)優(yōu)勢(shì)為提供通過選擇性抑制金屬蛋白酶MMP-13有效治療該病理狀態(tài)的化合物、組合物和方法，并且由于這種選擇性抑制減小了由其它蛋白酶的抑制導(dǎo)致的副作用，而其它蛋白酶的活性對(duì)于正常人體功能是必需的或所需的。
本發(fā)明的另外的益處和優(yōu)勢(shì)對(duì)于技術(shù)人員而言從下列公開中是顯而易見的。
優(yōu)選的實(shí)施方案的描述根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)某些硫羥磺酰胺可以有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)，該酶被認(rèn)為與結(jié)締組織的失控或其它病理分解有關(guān)。我們特別發(fā)現(xiàn)這些硫羥磺酰胺可以有效抑制膠原酶Ⅲ(MMP-13)，該酶如果以異常量或濃度存在或產(chǎn)生的話可能對(duì)組織產(chǎn)生特別的破壞，因此顯示病理活性。
而且，我們發(fā)現(xiàn)許多此類硫羥磺酰胺選擇性抑制MMP-13以及其它的與疾病狀態(tài)相關(guān)的MMPs，而不過量抑制正常人體功能如組織的更新和修補(bǔ)所必需的其它膠原酶。更具體地講，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明特別優(yōu)選的硫羥磺酰胺在抑制MMP-13時(shí)特別有效，即對(duì)于MMP-13有選擇性，對(duì)MMP-1具有有限的或極小的作用。關(guān)于此點(diǎn)在此后作詳細(xì)討論并用數(shù)個(gè)實(shí)施例說明。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的方法。該方法包括給予患有此疾病的宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑。所給予的酶抑制劑相應(yīng)于下列式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)之一的結(jié)構(gòu)

或

其中x代表0、1或2，W為氧或硫；R9為烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；?，或其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1與抑制劑的SO2部分相連，為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳鏈烷?；榛?、芳基羰基烷基、羥基烷基、鏈烷酰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮基芳基、芳基肼基芳基、鹵代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基或芳烷基硫代芳基、那些硫代取代基的亞砜或砜、烷基硫代烷基，及優(yōu)選的芳基(碳環(huán)芳基)和雜芳基環(huán)如芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基以及包含兩個(gè)或三個(gè)5或6元芳環(huán)(可以為碳環(huán)或雜環(huán))的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。組成R1的芳基和雜芳基取代基為未取代或優(yōu)選由一個(gè)(優(yōu)選)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、偶氮芳基、偶氮雜芳基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳基偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷?；?、芳基羰基、芳鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、芳鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和鏈烷酰基或者其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2取代基可以為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲蠷2和其相連的氮以及另一個(gè)取代基(即R2和R4或R2和R6或R2和R8)一起形成4至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4被獨(dú)立選擇。這些基團(tuán)可以為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基、N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨(dú)立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成可以含有另一個(gè)雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，或者R2和R4與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)，或者R3和R4與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)，或者R4和R6與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R4和R8與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)；R5和R6取代基也是獨(dú)立選擇的，R5和R6取代基可以是組成R3和R4的取代基，或者R6和R4與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)，或者R6和R2與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R6和R8與它們相連的原子一起成4至8元環(huán)，或者R5和R6與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)；R7和R8取代基也是獨(dú)立選擇的，R7和R8取代基也可以是組成R3和R4的取代基，或者R8和R2與它們相連的原子一起形成6至8元環(huán)(如上述)，或者R7和R8與它們相連的原子一起形成3至8元環(huán)，或者R8和R4與它們相連的原子一起形成5至8元環(huán)(如上述)，或者R8和R6與它們相連的原子一起形成4至8元環(huán)(如上述)，上述定義的前提為無碳原子被多于一個(gè)的巰基偕位取代。另外，式Ⅲ中帶星號(hào)的取代基“R”和“x”與不帶星號(hào)的“R”基團(tuán)和“x”相同或不同。
在更加優(yōu)選的情況下，下面段落歸納取代基，這些取代基可以最佳地組成R1-R10中的每個(gè)取代基以及W和x。
R1代表芳基或雜芳基環(huán)C1-C10烷基，其中所述芳基或雜芳基環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C10烷硫基、芳硫基、雜芳硫基。
R1代表單個(gè)芳基或雜芳基環(huán)，其中所述單個(gè)芳基或雜芳基環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、芳偶氮基、雜芳偶氮基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基，其中每個(gè)含有取代基的環(huán)本身含有一個(gè)單環(huán)。
R1代表6-元芳環(huán)，其中所述芳環(huán)可任選在對(duì)位(4-位)被下列取代基中的一個(gè)取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、雜芳基甲酰氨基、芳偶氮基、雜芳偶氮基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基，其中每個(gè)含有取代基的環(huán)本身含有一個(gè)單環(huán)。
R1代表6-元芳環(huán)，其中所述芳環(huán)在對(duì)位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基甲酰氨基、芳偶氮基、芳氧基、芳硫基和芳基取代，其中每個(gè)含有取代基的環(huán)本身含有一個(gè)單環(huán)。
R1代表苯基，其中所述苯環(huán)在對(duì)位被正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異戊基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丁氧基、苯氧基、苯硫基(thiophenoxy)、苯基、苯偶氮基或苯甲酰氨基，其中對(duì)位取代的R1苯基取代基本身可任選含有間位或?qū)ξ蝗〈騼烧叨己幸粋€(gè)原子或不多于5個(gè)原子(除氫外)的鏈。
R2優(yōu)選R2代表氫、C1-C6烷基、芳烷基、雜芳烷基、在環(huán)部分具有4-8個(gè)碳且在烷基鏈部分具有1-3個(gè)碳的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基(其中環(huán)上具有4-8個(gè)原子，而其中一個(gè)或兩個(gè)原子可以為氮、氧或硫，其中所述烷基鏈部分含有1-3個(gè)碳)、被羥基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的C1-C5烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C4烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中所述兩個(gè)取代基與它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)。
R2代表氫、C1-C6烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基環(huán)烷基(環(huán)部分具有4-8個(gè)碳，烷基鏈具有1-3個(gè)碳)、雜環(huán)烷基烷基(其中環(huán)上具有4-8個(gè)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)原子可以為氮、氧或硫，其中所述烷基鏈含有1-3個(gè)碳)。
R2代表氫或C1-C6烷基。
R2代表氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基。
R2代表如上述討論的碳環(huán)芳烷基或雜芳烷基。
R2代表芐基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基。
R2代表在環(huán)上具有4-8個(gè)碳且在烷基鏈上具有1-3個(gè)碳的環(huán)烷基烷基、在環(huán)上具有4-8個(gè)原子且其中一個(gè)或兩個(gè)原子可以為氮、氧或硫且烷基鏈含有1-3個(gè)碳的雜環(huán)烷基烷基。
R2代表環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基。
R2代表被羥基羰基、氨基、一取代的氨基和二取代的氨基取代的烷基，其中所述氨基氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€(gè)取代基與它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，該環(huán)可含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子。
R2代表被羥基羰基取代的C1-C5烷基。
R2代表5-戊酸、4-正丁酸、3-丙酸或2-乙酸。
R2代表氫；C1-C6烷基；被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個(gè)取代基與它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，該環(huán)可含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子；具有單環(huán)的C1-C4烷芳基或C1-C4烷基雜芳基。
R2代表甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、N,N-二甲基-2-氨基乙基、2-(4-嗎啉代)乙基、2-(1-哌啶子基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基。
R3和R4優(yōu)選R3和R4獨(dú)立代表氫、羥基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)烷基、雜芳烷基、在環(huán)上具有4-8個(gè)碳且在烷基鏈上具有1-3個(gè)碳的環(huán)烷基烷基。
R3為氫，R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
R3和R4獨(dú)立代表氫、氨基羰基、甲基。
R3為氫，R4代表甲基。
R3為氫，R4代表甲基、羥基羰基或氨基羰基。
R3代表氫，R4代表氨基羰基(氨基甲?；?或甲基。
R5和R6優(yōu)選R5和R6獨(dú)立代表氫、羥基羰基、芳基、雜芳基、C1-C6烷基。
R5和R6都為氫。
R7和R8優(yōu)選R7和R8獨(dú)立代表氫、羥基羰基、C1-C6烷基。
x優(yōu)選
x優(yōu)選為0。
W優(yōu)選為氧(O)。
R9優(yōu)選R9代表C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基、氨基C1-C6烷基、N-一取代的氨基C1-C6烷基和N,N-二取代的氨基C1-C6烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷酰基，或者其中兩個(gè)取代基和它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)。
R9代表C1-C6烷基、C5-C8環(huán)烷基、芳基、C1-C6烷氧基、雜芳基、氨基C1-C6烷基、N-一取代的氨基C1-C6烷基和N,N-二取代的氨基C1-C6烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個(gè)取代基和它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳環(huán)。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、單環(huán)芳基或雜芳基。
R9代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基。
R9代表3-8元環(huán)烷基環(huán)。
R9代表環(huán)己基和環(huán)戊基。
R9代表芳基或雜芳基。
R9代表苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基。
R9代表C1-C6烷氧基。
R9代表甲氧基和乙氧基。
帶星號(hào)的取代基R*和x*優(yōu)選與不帶星號(hào)的取代基R和x相同，因此式Ⅲ化合物為同型二聚體。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，SO2連接的R1取代基為5或6元單環(huán)的芳基或雜芳基，其本身被一個(gè)另外的單環(huán)芳基或雜芳基取代，或者被含有3-約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。當(dāng)為6元環(huán)時(shí)，SO2連接的單環(huán)芳基或雜芳基R1基團(tuán)在其本身4位被取代，當(dāng)為5元環(huán)時(shí)，SO2連接的單環(huán)芳基或雜芳基R1基團(tuán)在其本身3位被取代。
R1取代基單環(huán)的芳基或雜芳基、苯氧基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基是未取代的，或者當(dāng)其為6元環(huán)時(shí)在4位被取代，當(dāng)其為5元環(huán)時(shí)在3位被取代。在此討論的所述環(huán)的4位和3位根據(jù)在雜芳基命名中使用的已定的環(huán)編號(hào)進(jìn)行取代基位置編號(hào)。因此，可以使用單原子如鹵素或含有1-約5個(gè)非氫原子的鏈的取代基如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羧基乙基。取代的SO2連接的R1取代基的實(shí)例包括聯(lián)苯基、4-苯氧基苯基、4-苯硫基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊基苯基、4-(4’-二甲氨基苯基)苯偶氮基和2-[(2-吡啶基)-5-噻吩基]。
當(dāng)沿其最長(zhǎng)的原子鏈觀察時(shí)，包括其本身取代基的R1取代基具有的總長(zhǎng)度大于4個(gè)碳原子的飽和鏈長(zhǎng)，而小于約18個(gè)，更優(yōu)選約12個(gè)碳原子的飽和鏈長(zhǎng)，盡管在環(huán)結(jié)構(gòu)或取代基中可以存在更多的原子。對(duì)長(zhǎng)度的此種需要在下列進(jìn)一步討論。
更概括地看，除其特別的組成部分外，特別優(yōu)選的R1基團(tuán)(基團(tuán)或部分)具有的長(zhǎng)度大于丁基的鏈長(zhǎng)。此R1基團(tuán)長(zhǎng)度也小于十八烷基的鏈長(zhǎng)。也就是說特別優(yōu)選的R1具有的長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈長(zhǎng)，而小于飽和的18碳鏈長(zhǎng)，更優(yōu)選大于戊基的鏈長(zhǎng)而小于十二烷基的鏈長(zhǎng)。
沿基團(tuán)的最長(zhǎng)的線性原子鏈測(cè)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)，并且將鏈上的每個(gè)原子如氧或氮都假定為碳以便于計(jì)算。根據(jù)發(fā)表的鍵角、鍵長(zhǎng)和原子的半徑(如需要)繪出并測(cè)量拐折的鏈，或者通過用商業(yè)可得到的試劑盒(kit)(其鍵角、鍵長(zhǎng)和原子半徑與接受、發(fā)表的值相同)構(gòu)建模型可以很容易地測(cè)定這些鏈長(zhǎng)。盡管優(yōu)選使用上述測(cè)量模式，但是通過假定所有的原子具有飽和碳的鍵長(zhǎng)、不飽和鍵與飽和鍵具有相同的鍵長(zhǎng)以及不飽和鍵的鍵角與飽和鍵的鍵角相同可以不那么精確地測(cè)定半徑長(zhǎng)度。
此外，當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，特別優(yōu)選的R1基團(tuán)定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向。
因此根據(jù)這些長(zhǎng)度和寬度的需要，R1取代基例如4-(苯基)苯基[聯(lián)苯基]、4-(4＇-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯硫基(thiophenyl))苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特別優(yōu)選的R1取代基。
用于上述方法的特別優(yōu)選的MMP-13抑制劑化合物的一個(gè)亞類具有下列式Ⅰa、Ⅱa和Ⅲa所示的結(jié)構(gòu)

或

在上述結(jié)構(gòu)式的特別優(yōu)選的化合物中，含有R4的碳原子的構(gòu)型為天然存在的氨基酸的構(gòu)型。這些化合物的取代基將在下列討論。
R1基團(tuán)代表單芳基或雜芳基環(huán)，其中所述單芳基環(huán)為未取代的，或可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基、雜芳基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜芳硫基，其中每個(gè)含有環(huán)的取代基本身可含有一個(gè)單環(huán)。
單環(huán)芳基或雜芳基是5元或6元環(huán)，當(dāng)為6元環(huán)時(shí)優(yōu)選在其本身4位被取代，當(dāng)為5元環(huán)時(shí)優(yōu)選在其本身3位被取代，所述取代基選自另一個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基、含有3-約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基、苯偶氮基或苯甲酰氨基。
R2代表氫、C1-C6烷基、C2-C4烷基(被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者所述兩個(gè)取代基與它們所連接的氮一起形成含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子的5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)、具有一個(gè)單環(huán)的C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。
R4基團(tuán)為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。
W為硫或氧，但優(yōu)選氧(O)。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)碳環(huán)芳基或雜芳基。
用于上述方法的最優(yōu)選的MMP-13抑制劑化合物的一個(gè)亞類也優(yōu)選具有天然存在的氨基酸的構(gòu)型，并相應(yīng)于下列式Ⅰb、Ⅱb和Ⅲb所示的結(jié)構(gòu)

或

這些最優(yōu)選的MMP-13抑制劑化合物的取代基如下R4為C1-C6烷基，特別是甲基或氨基羰基[-C(O)NH2]。
R2為C1-C6烷基，特別是甲基，在環(huán)上具有5或6個(gè)原子且具有0或1個(gè)另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3烷基環(huán)氨基，以及C1-C4烷基單環(huán)芳基或雜芳基，其中所述單雜芳基環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子。除甲基外，最優(yōu)選的取代基的實(shí)例包括2-(4-嗎啉代)乙基、2-(1-哌啶子基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基和(3-吡啶基)甲基。如下面所述，氫也可以是最優(yōu)選的R2基團(tuán)。
抑制劑化合物最優(yōu)選的亞類中的磺?；?-SO2-)與苯基(Ph)連接，苯基本身在4位被命名為R11的取代基(該基團(tuán)與苯基一起稱為PhR11)取代。4位取代的苯基取代基R11可以是C3-C8烷氧基例如丁氧基、C3-C8烷基例如戊基以及苯氧基、苯硫基、苯甲酰氨基、苯偶氮基或苯基。
R11含6元環(huán)取代基本身也可以在3位(間位)或4位(對(duì)位)，或者兩者均被鹵素(氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基例如甲氧基或異丙氧基、C1-C4烷基如甲基、含有兩個(gè)或三個(gè)碳的羧基例如羧甲基或羧乙基、胺或一或二C1-C4烷基取代的胺例如二甲氨基取代。3,4-亞甲二氧基取代基為3,4-取代基，而甲基為3-取代基。此R11環(huán)對(duì)位取代基的取代基具有一個(gè)原子或最多5個(gè)非氫原子的鏈。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、單環(huán)碳環(huán)芳基或雜芳基，更優(yōu)選苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
對(duì)于下式的化合物而言

R10為氫或-C(O)-R9，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和x與上述定義相同，Y代表氫、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基或氨基。
在特別優(yōu)選和最優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基“R”和x分別與它們?cè)谑舰馻-Ⅲa和Ⅰb-Ⅱb中所述相同，但是除在最優(yōu)選的實(shí)施方案中R3和R4都為氫外。另外，x為0以使R5和R6以及它們所連接的碳不存在，Y為氫，連接于所示的苯環(huán)上的硫原子連接于帶磺酰胺碳原子的鄰位。因此，可以看出式Ⅳ特別優(yōu)選和最優(yōu)選的化合物組成式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中x為1,R6和R8取代基與它們所連接的原子一起形成6元芳環(huán)。
特別或最優(yōu)選的R1基團(tuán)為長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈的鏈長(zhǎng)且小于飽和的18碳鏈的鏈長(zhǎng)的基團(tuán)。當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位R1基團(tuán)和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元R1環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，該取代基定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向。
更優(yōu)選，SO2-連接的R1取代基為5元或6元單環(huán)的芳基或雜芳基，其本身可以被另一個(gè)單環(huán)芳基或雜芳基取代，或者被含有3-約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。當(dāng)為6元環(huán)時(shí)，SO2-連接的單環(huán)芳基或雜芳基R1基團(tuán)在其本身4位被取代，當(dāng)為5元環(huán)時(shí)在其本身3位被取代。
R2代表氫，C1-C6烷基，可以被氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷酰基或者其中所述兩個(gè)取代基與它們所連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，所述環(huán)含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子，具有單環(huán)的C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基雜芳基。
R3為氫，R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基。同樣，在最優(yōu)選的化合物中R3和R4都為氫。
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、單環(huán)碳環(huán)芳基或雜芳基，更優(yōu)選苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
特別優(yōu)選和最優(yōu)選的化合物相應(yīng)于下面所示的式Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc和Ⅳd的結(jié)構(gòu)

在此所述化合物可以用于在此所述的方法中是由于這些化合物可以抑制MMP-13的活性。特別優(yōu)選的化合物可以抑制所述酶，在此后所討論的體外測(cè)定中其IC50值為約1000nm或更低。最優(yōu)選的化合物在測(cè)定中顯示IC50值為約20nm或更低，部分化合物顯示約1nm或更低的值。
此外，由于對(duì)MMP-13顯示高活性，許多特別優(yōu)選和最優(yōu)選的化合物也顯示對(duì)MMP-1抑制活性的選擇性。即許多化合物在體外測(cè)定中對(duì)MMP-1顯示極小或無抑制，因此發(fā)現(xiàn)常常比對(duì)于MMP-1的IC50值10000nm大數(shù)千。對(duì)于MMP-1和MMP-13的IC50值的比例(IC50MMP-1/IC50MMP-13)的實(shí)例為約5-約20000，而最優(yōu)選的化合物顯示比例為約500-約20000。在此后的表中給出數(shù)種實(shí)例化合物的抑制數(shù)據(jù)。
所述抑制劑化合物可以用于治療宿主哺乳動(dòng)物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、馬、靈長(zhǎng)類如猴子或黑猩猩或人類與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病。
金屬蛋白酶抑制劑化合物也可以用于治療可以被金屬蛋白酶TNF-α轉(zhuǎn)化酶活性影響的疾病。此類疾病的實(shí)例為中風(fēng)和膿毒癥急性期反應(yīng)、凝結(jié)反應(yīng)、出血和心血管作用、發(fā)燒和炎癥、厭食和惡病質(zhì)。
在治療與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病時(shí)，MMP抑制劑化合物可以以無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的胺鹽的形式使用。實(shí)例性鹽包括(但不限于)下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
而且，含有堿性氮的基團(tuán)可以用如下列的試劑季銨化如低級(jí)烷基鹵像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根據(jù)所需獲得水溶性或油溶性或分散的產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^將堿性化合物與所需的酸混合形成所述鹽。
其它為酸的在本發(fā)明中有用的化合物也可以形成鹽。其實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽或與有機(jī)堿形成的鹽或堿性季銨鹽。
在某些情況下，所述鹽也可以在本發(fā)明化合物的分離、純化或拆分中用作輔助劑。
以單劑量或分劑量給予宿主哺乳動(dòng)物的總的日劑量可以為如0.001-30mg/kg體重/天，更通常為0.01-10mg。劑量單位組合物可以含有此量或多個(gè)分劑量組成日劑量。可以以多個(gè)分劑量每日給予適當(dāng)?shù)膭┝?。根?jù)需要由開此藥的醫(yī)師增加總?cè)談┝恳部梢栽黾用咳盏亩鄠€(gè)劑量。
可以根據(jù)多種因素包括病人的疾病類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理因素如活性、效力、藥代動(dòng)力學(xué)和使用的具體化合物的毒性作用、是否使用藥物傳遞體系以及是否作為聯(lián)合給藥的部分給予化合物來選擇本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案。因此，實(shí)際使用的劑量方案可以在很大范圍內(nèi)變化，因此可以偏離上述優(yōu)選的劑量方案。
用于本發(fā)明的化合物可以制成藥用組合物。然后將此組合物經(jīng)口、胃腸外、吸入噴霧、直腸或局部以單位制劑給藥，該單位制劑含有常規(guī)的非毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和所需的溶媒。局部給藥也可以包括透皮給藥如透皮貼劑或離子電滲裝置。在此所用術(shù)語胃腸外包括皮下注射、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。藥物制劑在如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania；1975和Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980中討論。
注射用制劑例如無菌注射水溶液或油懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┗驊腋┡渲?。無菌注射制劑也可以為在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或懸浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┲邪ㄋ?、Ringer氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油是常常使用的溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射劑的制備中。二甲基乙酰胺、表面活性劑包括離子和非離子洗滌劑、聚乙二醇也可以使用。溶劑和潤濕劑的混合物如上述討論的那些的混合物也是有用的。
通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制備供藥物直腸給藥的栓劑，所述賦形劑在室溫為固體，但是在直腸溫度為液體，因此可以在直腸融化并釋放藥物。
口服給藥的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，通常將本發(fā)明的化合物與一種或多種適合所指定途徑給藥的輔助劑混合。如果口服給藥，則可將本發(fā)明的化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓片或裝填入膠囊供方便給藥。此類膠囊劑或片劑可以含有控釋制劑，以活性化合物在羥丙基甲基纖維素中分散體形式提供。當(dāng)為膠囊劑、片劑和丸劑時(shí)，這些劑型也可以包括緩沖劑例如檸檬酸鈉、碳酸鎂或碳酸鈣或碳酸氫鎂或碳酸氫鈣。片劑和丸劑可以另外用腸包衣物制備。
在用于治療時(shí)，胃腸外給藥的制劑可以為水溶性或非水溶性等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以由具有一種或多種用于口服給藥制劑中的上述載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備?？梢詫⑦@些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它的輔助劑以及給藥方式是藥學(xué)領(lǐng)域人所共知的。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑，它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水。此類組合物也可以含有輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
可以與載體物質(zhì)混合生產(chǎn)單位劑型的活性成分的量根據(jù)所治療的哺乳動(dòng)物宿主和給藥的特定方式變化。
某些本發(fā)明的化合物可以用作本發(fā)明的其它的化合物的藥物前體。藥物前體為在體內(nèi)或體外可以由生物體系化學(xué)轉(zhuǎn)化為活性衍生物的藥物。在本發(fā)明中其實(shí)例為式Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)的藥物，其中所述?；伤鉃槭舰?或Ⅰa或Ⅰb)化合物。另外的實(shí)例為將本發(fā)明的二硫化物還原為其硫羥產(chǎn)物，或者在部分情況下轉(zhuǎn)化為活性的混合的二硫化物。
下列表1-表80給出數(shù)個(gè)系列的、用于本發(fā)明的化合物。在每種情況下，將化合物的類別或組別根據(jù)通式列出，并列出構(gòu)成各種取代基的優(yōu)選的部分或基團(tuán)，所述取代基可以連接的位置清楚地示于通式的結(jié)構(gòu)中。通用的符號(hào)例如R1、R2等與上述定義相同，但是下列表中的R3是特定的、必須優(yōu)選的R4(討論于前)。該體系在化學(xué)領(lǐng)域是熟知的并廣泛用于科學(xué)發(fā)表物和論文中。例如，在表1中，R2為隨結(jié)構(gòu)中可以取代R2的變數(shù)而變化的基團(tuán)。有40個(gè)R2基團(tuán)(包括氫)，可以以非限定的方式代表40個(gè)不同的化合物。同樣，表43說明含有兩個(gè)可變基團(tuán)的通用結(jié)構(gòu)的化合物。這兩個(gè)基團(tuán)為R1和R2。因此，該實(shí)例表明12R1基團(tuán)和10R2基團(tuán)(包括氫)的基本方式，因此代表可以制備120個(gè)非限定的本發(fā)明的化合物。表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

表41

表42

表43

表44

表45

表46

表47

表48

表49

表50

表51

表52

表53

表54

表55

表56

表57

表58

表59

表60

表61

表62

表63

表64

表65

表66

表67

表68

表69

表70


表71


表72


表73


表74


表75


表76


表77


表78

表79

表80

在分子和基團(tuán)的描述中，可以將分子描述語合并以產(chǎn)生描述結(jié)構(gòu)基團(tuán)的詞語或詞組或合并以描述結(jié)構(gòu)基團(tuán)。此類描述語可以用于本文件中。常常使用的說明性實(shí)例包括此類術(shù)語如芳烷基(或芳基烷基)、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。包含后一術(shù)語芳烷氧基烷氧基羰基的化合物的特定實(shí)例為C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)-，其中C6H5-為苯基。也可以注意到結(jié)構(gòu)基團(tuán)可以具有一個(gè)以上的本領(lǐng)域的描述詞組或術(shù)語，如雜芳氧基烷基羰基也可以稱為雜芳氧基鏈烷酰基。此類組合可以用于化合物的上述描述中，本發(fā)明的組合物和另外的實(shí)施例在下面描述。下表并未全包括而是提供此類詞組或術(shù)語的說明性實(shí)例。
如在此所用，術(shù)語“烷基”(包括單獨(dú)的或組合的)均指具有1-約12個(gè)碳原子、優(yōu)選1-約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
術(shù)語“鏈烯基”(單獨(dú)或組合)均指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并含有2-約12個(gè)碳原子、優(yōu)選2-約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。適當(dāng)?shù)逆溝┗膶?shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
術(shù)語“炔基”(單獨(dú)或組合)指具有一個(gè)或多個(gè)三鍵且含有2-約12個(gè)碳原子、優(yōu)選2-約10個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-約6個(gè)碳原子的直鏈烴基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
術(shù)語“羰基”(單獨(dú)或組合)指-C(=O)-基團(tuán)，其中其余的兩個(gè)鍵(價(jià))可以獨(dú)立被取代。術(shù)語“硫羥”或“巰基”(單獨(dú)或組合)指-SH基團(tuán)。術(shù)語“硫代”或“thia”(單獨(dú)或組合)指硫醚基團(tuán)，即其中醚氧被硫原子取代的醚基團(tuán)。
術(shù)語“氨基”(單獨(dú)或組合)指胺或-NH2基團(tuán)，而術(shù)語一取代的氨基(單獨(dú)或組合)指其中一個(gè)氫原子被取代基取代的胺-N(H)(取代基)基團(tuán)，二取代胺指其中氨基的兩個(gè)氫原子被獨(dú)立選擇的取代基取代的-N(取代基)2。
胺、氨基和酰胺為根據(jù)氨基氮的取代程度稱為伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)或未取代、一取代或二取代的化合物。季銨(銨)(Ⅳ°)指具有4個(gè)取代基的氮原子[-N+(取代基)4]，該氮原子帶正電荷并帶有相反離子，而N-氧化物指一個(gè)取代基為氧，該基團(tuán)可用[-N+(取代基)3-O-]代表，即電荷是內(nèi)部平衡的。
術(shù)語“氰基”(單獨(dú)或組合)指-C-三鍵-N(-C/N)基團(tuán)。術(shù)語“疊氮基”(單獨(dú)或組合)指-N-三鍵-N(-N/N)基團(tuán)。術(shù)語“羥基”(單獨(dú)或組合)指-OH基團(tuán)。術(shù)語“硝基”(單獨(dú)或組合)指-NO2基團(tuán)。術(shù)語“偶氮”(單獨(dú)或組合)指-N=N-基團(tuán)，其中末端位置的雙鍵可獨(dú)立被取代。
術(shù)語“肼基”(單獨(dú)或組合)指-NH-NH-基團(tuán)，其中所示的其余的兩個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。肼基的氫原子可獨(dú)立被取代基取代，且氮原子可形成酸加成鹽或被季銨化。
術(shù)語“磺?；?單獨(dú)或組合)指-SO2-基團(tuán)，其中所示的其余的兩個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。術(shù)語“亞磺?；?sulfoxido)”(單獨(dú)或組合)指-SO-基團(tuán)，其中其余的兩個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。
術(shù)語“磺酰氨基”(單獨(dú)或組合)指-SO2-N=基團(tuán)，其中所示的其余的三個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。術(shù)語“亞磺酰氨基”(單獨(dú)或組合)指-SON=基團(tuán)，其中其余的三個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。術(shù)語“亞磺酰氨基”(單獨(dú)或組合)指-S-N=基團(tuán)，其中其余的三個(gè)鍵(價(jià))可獨(dú)立被取代。
術(shù)語“烷氧基”(單獨(dú)或組合)指烷基醚基團(tuán)，其中術(shù)語烷基與上述定義相同。適當(dāng)?shù)耐榛鸦鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”(單獨(dú)或組合)指含有3-約8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指被含有3-約8個(gè)、優(yōu)選3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的上述定義的烷基。此類環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“芳基”(單獨(dú)或組合)指含有5元或6元芳環(huán)的部分，或者含有兩個(gè)或三個(gè)環(huán)上均為碳原子即碳環(huán)芳基或在環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如硫、氧和氮的雜芳基的稠合的環(huán)系。碳環(huán)芳基的實(shí)例包括苯基、茚基和萘基。此類雜環(huán)基或雜芳基的實(shí)例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-芐氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(如1,2,3,4-四氫-2-喹啉基等)、1,2,3,4-四氫異喹啉基(如1,2,3,4-四氫-1-氧-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
芳環(huán)基團(tuán)任選帶有一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基等，例如苯基、對(duì)-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基等。
術(shù)語“芳烷基”(單獨(dú)或組合)指其中一個(gè)氫原子被如上述定義的芳基取代的烷基，例如芐基、2-苯乙基等。
術(shù)語“芳烷氧基羰基”(單獨(dú)或組合)指式-C(O)-O-芳烷基，其中術(shù)語“芳烷基”與上述意義相同。芳烷氧基羰基基團(tuán)的實(shí)例為芐氧基羰基。
術(shù)語“芳氧基”指式芳基-O-基團(tuán)，其中術(shù)語芳基與上述定義相同。
術(shù)語“鏈烷?；被颉巴榛驶?單獨(dú)或組合)指由鏈烷羧酸衍生的酰基，其實(shí)例包括乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?、4-甲基戊?；?。
術(shù)語“環(huán)烷基羰基”指由單環(huán)或橋連的環(huán)烷羧酸衍生的?；?，例如環(huán)丙烷羰基、環(huán)己烷羰基、金剛烷羰基等，或者為苯并稠合的單環(huán)環(huán)烷酸(任選被取代)衍生的?；珂溚轷；被?，像1,2,3,4-四氫-2-萘?；?、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氫-2-萘酰基。
術(shù)語“芳鏈烷?；被颉胺纪榛驶敝赣煞蓟〈逆溚轸人嵫苌孽；绫揭阴；?、3-苯基丙?；?苯丙?；?、4-苯基丁?；?2-萘基)乙?；?-氯代苯丙?；?、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙酰基等。
術(shù)語“芳?；被颉胺蓟驶敝赣煞枷泗人嵫苌孽；?。此類基團(tuán)的實(shí)例包括芳香羧酸、任選取代的苯甲酸或萘酸衍生的?；绫郊柞；?、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲?；?-(芐氧基羰基)苯甲?；?-萘?；?、2-萘?；?、6-羧基-2-萘?；?、6-(芐氧基羰基)-2-萘?；?-芐氧基-2-萘?；?、3-羥基-2-萘酰基、3-(芐氧基甲酰氨基)-2-萘?；?。
雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧羰基、雜環(huán)烷氧基羰基或雜環(huán)烷基等的雜環(huán)或雜環(huán)烷基部分為飽和的或部分不飽和的一環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。此部分可任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、鏈烷?；⒎蓟蚍纪榛〈?，或者在叔氮原子(即=N-)上被氧取代并通過碳原子連接。具有三個(gè)取代基的叔氮原子也可以連接形成N-氧化物[=N(O)-]基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基羰基”指式環(huán)烷基烷基-O-CO-的酰基，其中環(huán)烷基烷基與上述定義相同。術(shù)語“芳氧基鏈烷?；敝甘椒蓟?O-鏈烷?；孽；?，其中芳基和鏈烷?；c上述定義相同。術(shù)語“雜環(huán)氧基羰基”指具有式雜環(huán)-O-CO-的酰基，其中雜環(huán)與上述定義相同。術(shù)語“雜環(huán)鏈烷?；敝甘诫s環(huán)-取代的鏈烷羧酸的?；?，其中雜環(huán)與上述定義相同。術(shù)語“雜環(huán)烷氧基羰基”指式雜環(huán)-取代的鏈烷-O-CO-的?；?，其中雜環(huán)與上述定義相同。術(shù)語“雜芳氧基羰基”指由式雜芳基-O-CO-代表的?；?，其中雜芳基與上述定義相同。
術(shù)語“氨基羰基”(單獨(dú)或組合)指由氨基-取代的羧酸(甲酰胺)衍生的氨基取代的羰基(氨基甲?；?，其中所述氨基可以為含有選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基(酰氨基氮)。
術(shù)語“氨基鏈烷?；敝赣砂被〈逆溚轸人嵫苌孽；?，其中所述氨基可以為含有獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的取代基的伯氨基或仲氨基。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵代烷基”指具有上述意義的烷基且其中一個(gè)或多個(gè)氫被鹵素取代。此類鹵代烷基的實(shí)例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。
術(shù)語全氟代烷基指其中所有的氫均被氟原子取代的烷基。此類全氟代烷基的實(shí)例除上述的三氟甲基外包括全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
組合使用時(shí)的術(shù)語“芳環(huán)”如取代的芳環(huán)磺酰胺、取代的芳環(huán)磺酰亞胺或取代的芳環(huán)亞磺酰胺中的芳環(huán)指上述定義的芳基或雜芳基。
在下列的反應(yīng)流程中使用的M代表離去基團(tuán)例如鹵素、磷酸酯或硫酸酯。
有用化合物的制備流程1-流程5說明化學(xué)反應(yīng)和轉(zhuǎn)化，它們可以用于制備本發(fā)明有用的化合物，即式Ⅰ-Ⅲ、Ⅰa-Ⅲa和Ⅰb-Ⅲb化合物。流程中所示的基團(tuán)R1-R9與上述定義相同。
(如果需要)這些反應(yīng)可以在干燥惰性環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤猸h(huán)境下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的選擇的反應(yīng)可以在干燥環(huán)境下例如干燥空氣下進(jìn)行，而其它的合成步驟例如酸水溶液或堿水溶液的酯或酰胺水解可以在實(shí)驗(yàn)室空氣下進(jìn)行。此外，本發(fā)明的部分過程可以在壓力裝置中，在高于常壓、等于常壓或低于常壓下進(jìn)行。使用此類裝置可以幫助控制反應(yīng)物氣體如氫、氨、三甲胺、甲胺、氧等。該裝置也可以防止在反應(yīng)過程中空氣或濕氣進(jìn)入反應(yīng)。該方面的討論并不是全面的，因?yàn)榭梢匀菀椎淖⒁獾狡渌幕蛄硗獾姆椒?、條件、反應(yīng)或體系可以由普通的化學(xué)技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)并使用。
流程1中的步驟1說明通過羥基活化或置換可以將羥基轉(zhuǎn)化為具有活化的碳-M鍵的化合物2，得到用作親電子試劑的中間體，或者當(dāng)M為-SH時(shí)形成本發(fā)明的式Ⅰ產(chǎn)物。M通常代表離去基團(tuán)，例如鹵化物(Cl、Br、I)、氟化物(芳香的)或硫酸酯如對(duì)甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)、三氟甲磺酸酯(OTs)等或者環(huán)氧化物。環(huán)氧化物、硫酸酯或有機(jī)鹵化物的制備是本領(lǐng)域熟知的。M也可以代表基團(tuán)如-SH(硫羥)，或用堿或預(yù)先形成的鹽處理硫醇后的-S-基團(tuán)。非硫醇類可以通過標(biāo)準(zhǔn)的方法例如用HCl、HBr、亞硫酰氯或亞硫酰溴、三鹵化磷、五鹵化磷、三氟甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等處理由醇類化合物制備。
這些反應(yīng)通常在惰性環(huán)境例如氮?dú)饣驓鍤庀?、在約-25℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行。根據(jù)試劑和其它的條件溶劑或溶劑混合物可以在很大范圍內(nèi)變化，并可以包括極性或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如下列所述溶劑或這些溶劑的混合物。
在某些情況下，胺例如三乙胺、吡啶或其它的非反應(yīng)性堿可以用作試劑和/或溶劑和/或助溶劑。在某些情況下，在這些流程的反應(yīng)和其它的反應(yīng)中，可以使用保護(hù)基團(tuán)以維持或保留位于不需要反應(yīng)中心的分子的其它部分的基團(tuán)。技術(shù)人員可能想維持或保留的此類基團(tuán)的實(shí)例包括胺、其它的羥基、硫羥、酸等。此類保護(hù)基團(tuán)可以包括酰基、芳烷基、氨基甲?；?、醚、烷氧基烷基醚、環(huán)烷氧基醚、芳烷基、包括三取代的硅烷基的硅烷基、酯基團(tuán)等。此類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；⑷阴；?、四氫吡喃(THP)、芐基、叔丁氧基羰基(BOC或TBOC)、芐氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亞甲基(MEM)。此類保護(hù)的化合物的制備以及它們的去除是本領(lǐng)域熟知的。
流程1的第二個(gè)步驟說明磺酰胺2的制備。磺酰胺化反應(yīng)可以通過使胺與如磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)方便地進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑幕旌衔锇ㄏ率龆x的非質(zhì)子傳遞溶劑或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，其實(shí)例為丙酮、二氯甲烷、DMF、THF、叔丁基甲基醚(tBME)或這些溶劑的混合物。通常此類反應(yīng)在惰性或干燥環(huán)境下、于約-25℃至40℃(優(yōu)選約0℃)下進(jìn)行。通常也可以存在用于清除酸的堿，其實(shí)例為三乙胺、吡啶、DBU、N-乙基嗎啉(NEM)、碳酸鈉等?；酋Ｂ仁潜绢I(lǐng)域熟知的并可購買到或可以通過使適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑與磺酰氯或二氧化硫反應(yīng)，接著用鹵素如氯氧化制備。Grignard和烷基鋰試劑是所需的有機(jī)金屬試劑。
此外，用氯和/或氯與水可以將硫醇氧化為磺酰氯?；撬峥梢酝ㄟ^硫醇的氧化、硫衍生物與有機(jī)金屬試劑等反應(yīng)獲得并用亞硫酰氯、PCl5等處理可以轉(zhuǎn)化為亞硫酰氯。它們也可從商業(yè)上獲得。
許多反應(yīng)或過程中涉及到堿，這些堿可以作為反應(yīng)物、試劑、去質(zhì)子劑、酸清除劑、鹽形成劑、溶劑、助溶劑等。可以使用的堿包括例如金屬氫氧化物如鈉、鉀、鋰、銫或鎂的氫氧化物，鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氧化物，金屬碳酸鹽如鈉、鉀、鋰、銫、鈣或鎂的碳酸鹽，金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，伯(Ⅰ°)、仲(Ⅱ°)或叔(Ⅲ°)有機(jī)胺例如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳烷基胺、雜環(huán)胺或雜芳基胺、氫氧化銨或氫氧化季銨。作為非限定性的實(shí)例，此類胺包括三乙胺、三甲胺、二異丙基胺、甲基二異丙基胺、二氮雜雙環(huán)壬烷、三芐胺、二甲基芐胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、N,N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1,1,5,5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺、二氮雜雙環(huán)壬烷等。氫氧化銨(通常由胺和水制備)的非限定實(shí)例可以包括氫氧化銨、三乙基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨、甲基二異丙基氫氧化銨、三芐基氫氧化銨、二甲基芐基氫氧化銨、氫氧化嗎啉鎓、N-甲基氫氧化嗎啉鎓、N,N’-二甲基氫氧化哌嗪鎓、N-乙基氫氧化哌啶鎓等。作為非限定實(shí)例，氫氧化季銨可以包括四乙基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨、二甲基二異丙基氫氧化銨、芐基甲基二異丙基氫氧化銨、甲基二氮雜雙環(huán)壬基氫氧化銨、甲基三芐基氫氧化銨、N,N-二甲基氫氧化嗎啉鎓、N,N,N’,N’-四甲基氫氧化哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氫氧化哌啶鎓等。
金屬氫化物、氨化物或醇化物例如氫化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鋁、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈣、乙醇鎂、氨化鈉、二異丙基氨化鉀等也是適當(dāng)?shù)脑噭?。有機(jī)金屬去質(zhì)子試劑例如烷基或芳基鋰試劑像甲基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、乙炔化鋰或丁基鋰，Grignard試劑例如甲基溴化鎂或甲基氯化鎂、有機(jī)鎘(organocadium)試劑例如二甲基鎘(dimethylcadium)等也可以用作堿使鹽形成或催化反應(yīng)。季銨氫氧化物或混合鹽也可以用于幫助相轉(zhuǎn)移偶合或用作相轉(zhuǎn)移試劑。藥學(xué)上可接受的堿可以與酸反應(yīng)形成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。也應(yīng)該注意到旋光性的堿可以用于制備旋光性的鹽，該鹽可以用于旋光拆分。
一般而言，反應(yīng)介質(zhì)可以由單一溶劑、同類或不同類的混合溶劑組成，或者用作單一或混合溶劑體系的試劑。這些溶劑可以是質(zhì)子的、非質(zhì)子的或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑的。質(zhì)子溶劑的非限定性實(shí)例包括水、甲醇(MeOH)、變性或95％純的或無水乙醇、異丙醇等。一般而言，非質(zhì)子溶劑包括丙酮、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳香類如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、異辛烷、環(huán)己烷等。偶極非質(zhì)子傳遞溶劑包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等?？梢杂米魅軇┗蛴米骰旌先軇w系部分的非限定試劑的實(shí)例包括有機(jī)或無機(jī)一元或多元極性酸或堿，例如鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、琥珀酸、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇或胺以制備用于制備本發(fā)明產(chǎn)物的酯或酰胺或硫醇。
流程1的步驟4為其中R2可以為氫或同上述定義的化合物1的磺?；；酋；^程參見上述步驟2的討論。產(chǎn)物為醇4。
流程1步驟5說明將醇例如化合物4直接轉(zhuǎn)化為含硫的化合物5。該過程的描述性術(shù)語為活化偶氮偶合。通過使膦例如三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、原料醇和硫羥羧酸或二硫代羧酸反應(yīng)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)通常在惰性環(huán)境例如氮?dú)饣驓鍤庀拢诩s-40℃至約50℃，在惰性溶劑例如二氯甲烷、THF或其它以上所列溶劑中進(jìn)行。
硫代酯或二硫代酯[R9(C=S)-]5為式Ⅱ化合物?；衔?可以被水解形成流程1的化合物8或流程4中所示的化合物15或16?；衔?為式Ⅰ化合物。該水解反應(yīng)可以用堿例如金屬氫氧化物(LiOH、NaOH、KOH)、碳酸鹽(Na2CO3、K2CO3)或碳酸氫鹽(NaHCO3)進(jìn)行。適合該反應(yīng)的其它的水解試劑的實(shí)例包括醇化物例如甲醇鈉、乙醇鉀等、硫醇化物例如苯硫酚鈉、甲硫醇鉀等或通過與胺或氨水解交換。
這些反應(yīng)可以在惰性環(huán)境例如氦氣、氮?dú)饣驓鍤庀?，在約-50℃至約100℃溫度下進(jìn)行。優(yōu)選約0℃至約60℃溫度。溶劑(純的或混合的)包括水、特別適合醇化物水解的醇或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈、DMSO或DMF。胺交換可以在上述討論的條件下進(jìn)行。此外，胺可以用作溶劑或助溶劑(如果需要)，例如二乙胺、嗎啉、二甲胺(在壓力體系中)或哌啶可以用作交換試劑。
由化合物5制備化合物8也可以用還原方法進(jìn)行(如果需要)。有用的還原劑可以包括氫化鋁鋰、氫化鋁、DIBAL、硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰或含有如用Rosenmund催化劑體系的金屬催化氫化。氫化物類型的還原通常在非極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF或醚中、在80℃至-80℃下進(jìn)行，而氫氣氫化反應(yīng)需要用質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑或溶劑混合物，在20至100℃，在容器(氫化瓶、Parr高壓儲(chǔ)罐、壓力釜等)中進(jìn)行。
流程1中化合物3轉(zhuǎn)化為含硫化合物5說明親核基團(tuán)置換親電基團(tuán)，即含活化離去基團(tuán)M或衍生物的中間體轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的硫化合物。該合成方法通常稱為雙分子的親核取代。溶劑分解或SN1反應(yīng)也是可能的，因此如果需要可以用于提供親電取代得到醇、醚、胺、羧酸酯等。通過SN1反應(yīng)可以提供上述化合物的試劑為水、醇、胺和羧酸。
親核置換(SN2)反應(yīng)可以用于步驟3，其中基團(tuán)M被硫醇化合物或硫醇化合物的鹽置換直接得到式Ⅰ化合物(化合物8)或得到式Ⅱ化合物(化合物5)，或通過Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ⅰ得到Ⅰ化合物。圖示的逆反應(yīng)步驟即式Ⅰ化合物的合成接著將其轉(zhuǎn)化為式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物也可以完成。在式Ⅲ化合物(如化合物6)的制備中，式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物可以作為直接或間接的中間體。
可以用硫醇試劑將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ或Ⅱ化合物。用于親核置換反應(yīng)的硫醇試劑或它們的鹽的非限定實(shí)例為硫化氫(H2S)、硫化鈉(NaSH)、硫羥乙酸[HS(C=O)CH3]、硫羥乙酸鈉[NaS(C=O)CH3]、二硫代乙酸[HS(C=S)CH3]和二硫代乙酸鈉[NaS(C=S)CH3]。硫醇鹽或其它的陰離子可以由預(yù)形成的鹽例如硫化鈉或硫羥乙酸鈉獲得，或者通過向酸例如硫化氫或硫羥乙酸中加入堿就地形成。堿和溶劑為上述討論的堿和溶劑。優(yōu)選的堿為那些位阻或叔堿以使與作為親核試劑的硫陰離子在兩個(gè)階段反應(yīng)中的競(jìng)爭(zhēng)為最小，所述堿如三乙胺、吡啶、DBU、DMAP等。如果需要可以使用強(qiáng)無機(jī)堿或有機(jī)金屬堿。
上述討論的溶劑、溶劑混合物或溶劑/試劑混合物是令人滿意的，但是非質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑例如丙酮、乙腈、DMF、乙腈等是優(yōu)選的實(shí)例。也可以將堿用作溶劑以及試劑。上述溶劑的混合物或含有溶劑和堿如吡啶或三乙胺也是有用。這些反應(yīng)通常在惰性環(huán)境(氮?dú)狻鍤?下、在約-10℃至約80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。由于成本或簡(jiǎn)易性，在許多情況下優(yōu)選室溫。同樣，包括親核取代反應(yīng)的步驟是本領(lǐng)域已知的，硫基的陰離子是已知的極好的親核試劑。
流程1步驟6和步驟7所示的氧化/還原順序也是本領(lǐng)域已知的。此外，化合物5通過堿就地水解，優(yōu)選C=W基團(tuán)與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)或其還原去除可以得到-SH化合物8。然后可以使在反應(yīng)中預(yù)先形成或形成的硫醇化合物氧化(如果需要)，例如用空氣、氧氣、臭氧、次鹵化物試劑、鉛酸鈉或其它類似的氧化劑氧化。非氧化的溶劑和堿性或微堿性的pH值是優(yōu)選的但不是必需的，反應(yīng)的環(huán)境可以為空氣或另一種上述的惰性氣體。優(yōu)選的溫度為0℃-40℃，但是也可以使用較低或較高的溫度。
如果原料具有不同的結(jié)構(gòu)可以制備混合的二硫化物(雜二聚體)，或者通過使化合物6(其中R2為H)與下面討論的不同的烷基化試劑反應(yīng)制備。體內(nèi)(ex vivo)該方法的逆過程需要將二硫鍵還原為式Ⅰ的硫醇(化合物8)?；衔?可以通過用試劑例如HO(C=W)R9的衍生物使化合物8?；纬?。此類衍生物可以為用本領(lǐng)域(包括肽和蛋白合成以及氨基酸偶合或共軛領(lǐng)域)熟知的試劑制備的活化的羰基化合物。此類試劑的實(shí)例為亞硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、HOBT(羥基苯并三唑)、氯代甲酸異丁酯、碳二亞胺、偶氮二羧酸酯化合物等，所有這些試劑在本領(lǐng)域是熟知的。二硫化物還原為相應(yīng)的硫醇可以通過例如用氫化物試劑像氫化鋁鋰、氫化鋁、DIBAL、金屬硼氫化物(Li+、Na+、K+、Ca++)、氰基硼氫化鈉等處理進(jìn)行。
流程2氨基醇化合物7說明化合物1的特定例子，其中R2為H。這是一系列反應(yīng)，使用例如化合物7可以用上述討論的方法磺?；?，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得到其中R2為H的化合物4的實(shí)例。然后將該中間體或產(chǎn)物烷基化或進(jìn)行取代得到其中R2不為H的化合物4。烷基化試劑包括含有可以被親核試劑例如氨基磺酸鹽置換基團(tuán)的化合物。
其中R2=氫的化合物4為氨基磺酸，因此可以用堿處理形成陰離子。該陰離子可以以SN2方式與含有可以被下列可置換基團(tuán)置換的基團(tuán)的中間體或試劑反應(yīng)，所述可置換基團(tuán)包括(非限定實(shí)例)環(huán)氧化物、氯化物、溴化物、碘化物、對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。此類試劑或中間體的實(shí)例包括芐基溴、甲基碘、正丁基氯、對(duì)甲苯磺酸異戊酯、N-氯代乙基嗎啉、N-溴代乙基哌啶等。
可以以加成-消除反應(yīng)順序使所述陰離子與羰基化合物反應(yīng)(?；?得到N-羰基化合物?？梢赃€原此類?；幕衔锏玫剿璧闹虚g體或用作保護(hù)基團(tuán)或兩者。如果磺酰胺結(jié)構(gòu)對(duì)pKa影響可以調(diào)節(jié)的話，可以與上述列舉和討論的堿形成陰離子。碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鉀或DMAP代表足夠強(qiáng)的堿，因此它們可以用于使磺酰胺如化合物4去質(zhì)子化。在某些情況下，需要在氬氣環(huán)境、在非質(zhì)子傳遞溶劑中使用強(qiáng)堿例如有機(jī)金屬堿。
這些反應(yīng)通常在在惰性環(huán)境，溫度約0℃-約100℃，用質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑或用溶劑混合物進(jìn)行。溶劑混合物可以包括試劑例如也可以用作溶劑混合物的一部分的胺堿。包括鹽形成的烷基化或酰化反應(yīng)為此類反應(yīng)的實(shí)例，其中如果需要，技術(shù)人員可以對(duì)非參與反應(yīng)的基團(tuán)例如化合物4上的羥基進(jìn)行保護(hù)。
可以用于使R2基團(tuán)代替具有至少一個(gè)氫原子的磺酰胺的第二個(gè)方法是還原氨化。用醛或酮和還原劑例如LiAlH4、NaCNBH4、LiBH4、AlH4或氫在控制活性的金屬催化劑存在下處理磺酰胺氮上含有活性氫的化合物4可以得到具有R2基團(tuán)的化合物。該還原過程中的中間體可以是硫亞胺、硫亞胺衍生物或其互變異構(gòu)體。所述還原劑可以存在于最初的反應(yīng)物中或隨后還原中間體，即可以分離中間體羰基磺酰胺化合物或?qū)⑵渲苯舆M(jìn)一步還原。也可以將磺酰胺鹽加到酯、酰胺、酸酐、酰鹵、混合酸酐或類似的化合物的羰基上(酰化)，然后還原。
流程2步驟4包括流程1步驟1討論的轉(zhuǎn)化羥基的步驟。同樣，可能需要保護(hù)非反應(yīng)性基團(tuán)。一旦將羥基轉(zhuǎn)化為如鹵化物或硫酸酯，則可以將磺酰胺烷基化或還原烷基化以引入R2基團(tuán)(步驟5)(如果需要)。這樣可以產(chǎn)生化合物3，可以將其用包括-SH的親核試劑處理產(chǎn)生化合物5或8。注意，這些化合物是與通過流程1的方法產(chǎn)生的相同化合物。
流程2也描述將化合物4轉(zhuǎn)化為化合物5，將化合物4轉(zhuǎn)化為化合物9，將化合物9轉(zhuǎn)化為化合物3。前一個(gè)轉(zhuǎn)化在上述流程1中討論?；衔?的制備說明磺酰胺化合物的制備，其中R2為氫，M為離去基團(tuán)(活性中間體)。
羥基轉(zhuǎn)化過程在流程1步驟1中充分討論。在這種情況下，對(duì)于不希望參與該反應(yīng)或過程的基團(tuán)的保護(hù)是有用的。優(yōu)選使用將羥基轉(zhuǎn)化為鹵化物型離去基團(tuán)的試劑。此類試劑的實(shí)例包括溴化氫、氯化氫、碘化氫、氫溴酸、鹽酸或氫碘酸?？梢詫⒒酋０返?氫鍵轉(zhuǎn)化為氮-鹵素鍵的試劑例如次氯酸鈉可以用作保護(hù)磺酰胺不受進(jìn)一步氮取代的方法。需要時(shí)可以還原去除鹵素。
一旦形成后，可以根據(jù)該流程步驟2所述方法將化合物9烷基化或?；玫交衔?。可以通過步驟6說明的方法，通過親核或親電取代將化合物3轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的式Ⅰ或式Ⅱ化合物(化合物5)。
用醇或M離去基團(tuán)取代的保護(hù)的醇中間體為原料的另外的合成方法在流程3中說明。將化合物10轉(zhuǎn)化為化合物7或化合物11或保護(hù)的衍生物可以通過在碳-M鍵上用氨或Ⅰ°胺或衍生物進(jìn)行氨化完成。
氨化可以為親核取代過程，其中所述親核試劑為胺、胺陰離子或其它胺衍生物。如果胺為所需的試劑，那么可以在約-60℃至回流溫度下，在質(zhì)子或非質(zhì)子或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中，在惰性環(huán)境或空氣下用胺直接處理化合物10。質(zhì)子溶劑可以包括水，其中所述試劑通常為胺氫氧化物，例如氫氧化銨、芐胺氫氧化物等。胺氫氧化物為上述討論的那些。不使用可以與胺反應(yīng)的溶劑，例如乙酸乙酯或丙酮。對(duì)于氣體胺例如氨、甲胺、乙胺等可以使用壓力系統(tǒng)或低溫系統(tǒng)。例如，與氨或在氨中的反應(yīng)可以在液氨中在約-33℃溫度下進(jìn)行。SN2反應(yīng)也可以用金屬胺鹽如氨化鈉、氨化鈣、甲基氨化鉀等進(jìn)行。
醇-胺化合物7或11或其保護(hù)的衍生物合成后，可以根據(jù)上述方法通過還原氨化或烷基化加入N-取代基R2?；衔?代表其中R2為氫的化合物，而化合物11代表其中R2為本說明書前述的任何另一個(gè)基團(tuán)的化合物。
步驟3說明將未保護(hù)的醇基團(tuán)轉(zhuǎn)化為硫化合物12，然后可以將其轉(zhuǎn)化為5，它為本發(fā)明的式Ⅱ碘酰胺。步驟5說明通過上述討論的步驟3的活化的偶氮方法將M-取代的醇10轉(zhuǎn)化為硫化合物13。然后根據(jù)步驟1的方法，在步驟6中處理化合物13將化合物13的M-碳鍵轉(zhuǎn)化為碳-氮鍵產(chǎn)生化合物12或14，其中R2為氫(化合物14)或不是氫(化合物12)。當(dāng)該產(chǎn)物為化合物14,R2為氫時(shí)，可以根據(jù)步驟2的方法通過步驟7的烷基化或還原烷基化過程將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2。
流程4代表本發(fā)明的化合物例如5、15或16的另外的合成途徑。在磺酰胺化條件下，使胺R2NH2與磺酰胺形成試劑例如磺酰氯反應(yīng)得到磺酰胺。該磺酰胺在磺酰胺基團(tuán)的氮原子上具有兩個(gè)氫原子或者可以具有一個(gè)被基團(tuán)R2占有的氮-碳價(jià)鍵。在后一種情況下，可以用化合物13作為親電試劑根據(jù)上述討論的方法將該磺酰胺烷基化(步驟3)。在流程3中可以制備化合物13。
烷基化的產(chǎn)物為化合物5，為本發(fā)明的式Ⅱ硫化合物。化合物5水解可以得到化合物16，為上述討論的式Ⅰ化合物。
步驟3說明與步驟1相同的過程，但是用氨代替胺得到為取代的磺酰胺。用如化合物13或化合物10使該未取代的磺酰胺烷基化產(chǎn)生磺酰胺化合物14或磺酰胺化合物4。根據(jù)上述的方法使化合物14烷基化得到化合物5?；衔?4水解(步驟5)可以產(chǎn)生化合物15，為本發(fā)明的式Ⅰ化合物。
用實(shí)施例44的方法提供步驟3或步驟2的擴(kuò)充的實(shí)例。在此種情況下，胺為R2為甲基的R2NH2，接著用2-碘代芐基氯進(jìn)行磺酰胺烷基化產(chǎn)生二烷基化的磺酰胺，然后將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的式Ⅳ硫醇化合物。可以進(jìn)行相反的過程，其中與碘代芐基氯或碘代芐胺的反應(yīng)產(chǎn)物為最初的磺酰胺，然后用甲基碘進(jìn)行烷基化。用鈷與硫脲配合物將該中間體轉(zhuǎn)化為含硫產(chǎn)物，然后用氰基硼氫化鈉還原。該過程是合成芳香硫化合物的有用的另外的方法。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物合成的某些一般原則，流程5說明實(shí)施例41C產(chǎn)物的制備方法。在磺酰胺化條件下，用磺酰氯b處理醇胺a產(chǎn)生磺酰胺化合物c。該反應(yīng)在氮?dú)猸h(huán)境下、在THF和水為助溶劑下，用三乙胺為堿作為產(chǎn)物鹽酸清除劑進(jìn)行。該反應(yīng)溫度為約0℃(冰浴)。
用甲基碘使其中R2為H的磺酰胺c烷基化產(chǎn)生其中R2為甲基的產(chǎn)物d。該反應(yīng)的溶劑為DMF，碳酸鉀作為堿懸浮/溶于其中，反應(yīng)環(huán)境為氮?dú)狻谆獾脑摲磻?yīng)混合物維持于室溫下。
用(ArS-)-陰離子對(duì)磺酰胺取代的芳基的氟化物的親核置換是進(jìn)行的下一個(gè)步驟，得到化合物e。將化合物d溶于DMF溶劑中，接著加入碳酸銫和苯硫酚。將該反應(yīng)混合物于約70℃、在氮?dú)猸h(huán)境下攪拌約15小時(shí)，產(chǎn)生ArS-取代的芳香N-甲基磺酰胺化合物e。
然后通過活化偶氮偶合步驟將該醇轉(zhuǎn)化為硫化合物f，為本發(fā)明方法中有用的化合物。該反應(yīng)可以在0℃、于THF中在氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行。將試劑三苯膦和二偶氮二羧酸二乙酯溶于THF中，加入硫羥乙酸。使該反應(yīng)進(jìn)行約1小時(shí)得到化合物f，為實(shí)施例41B的產(chǎn)物。在甲醇中、于室溫下，用甲醇鈉水解化合物f約1個(gè)半小時(shí)得到化合物g，為實(shí)施例41C產(chǎn)物。本發(fā)明的該產(chǎn)物為有效的MMP-13抑制劑，其IC50=0.002μM(2nM)。
旋光性的化合物異構(gòu)體以及混合或非旋光性化合物異構(gòu)體特別包括于本討論中。異構(gòu)體的實(shí)例為RS異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、syn-異構(gòu)體、anti-異構(gòu)體互變異構(gòu)體等。芳基、雜環(huán)或雜芳基互變異構(gòu)體、雜原子異構(gòu)體和鄰、間或?qū)ξ蝗〈悩?gòu)體也包括在內(nèi)作為異構(gòu)體。
一般以其最廣泛使用的術(shù)語意義公開上述化學(xué)反應(yīng)以制備本發(fā)明有用的化合物。在某些情況下，所述反應(yīng)可能不適用于包括在公開的范圍內(nèi)的特定化合物或在某些情況下可能是不安全的。此外，由于成本或其它經(jīng)濟(jì)因素的考慮可能更需要某些制備方法。發(fā)生此種情況的化合物是容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的。在所有這些情況下，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)修改例如通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)、通過改變另外的常規(guī)試劑、通過修改反應(yīng)條件等成功進(jìn)行上述反應(yīng)，或者其它在此公開的或常規(guī)的反應(yīng)對(duì)于本發(fā)明相應(yīng)化合物的制備是適用的。在所有這些制備方法中，所有的原料是已知的或由已知的原料可以容易地制備。流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

實(shí)施本發(fā)明的最佳模式無須進(jìn)一步說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上面描述可以充分利用本發(fā)明。因此下列優(yōu)選的特定的實(shí)施方案僅僅用于說明本發(fā)明，而不以任何方式限制該公開的其余部分。
實(shí)施例1:N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

向3.5ml(3.54g,58mmol)乙醇胺的20ml THF和5ml水溶液中加入10.7ml三乙胺。于冰浴上冷卻后，用10分鐘緩慢加入10.53g(51mmol)對(duì)甲氧基苯磺酰氯的10ml四氫呋喃溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到10.3g所需的N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=238(M+Li)。
實(shí)施例2:N-(2-羥乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

向4.0ml(66mmol)乙醇胺的20ml THF和5ml水溶液中加入11.3ml(81mmol)三乙胺。將該溶液冷卻至0℃，緩慢加入15.0g(54mmol)對(duì)-(正丁氧基苯)磺酰氯的10ml四氫呋喃溶液。于室溫下2小時(shí)后，去除溶劑，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到15.3g粗品物質(zhì)。使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到13.4g純品N-(2-羥乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺。
實(shí)施例3:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

向15.5ml(15.0g,200mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的140ml THF和47ml水溶液中加入32.9ml(23.9g,236mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用1小時(shí)緩慢加入37.5g(182mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室溫下攪拌2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到44g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=252(M+Li)。
實(shí)施例4:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

向4.83g(64.3mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的22mlTHF和6ml水溶液中加入12ml(83.6mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用0.5小時(shí)緩慢加入14.4g(57.9mmol)4-(正丁氧基)苯磺酰氯的20ml四氫呋喃溶液。于室溫下攪拌2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到16.0g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=288(M+H)。
實(shí)施例5:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制備

部分A向(10.0g,133mmol)2R-氨基-1-丙醇的120ml丙酮和50ml水溶液中加入35.8ml三乙胺。于冰浴上冷卻后，用15分鐘緩慢加入23.5g(133mmol)的3-氯代丙磺酰氯。于室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓去除溶劑，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到8.5g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-氯代丙基)磺酰胺，m/e=222(M+Li)。
部分B向4.13g(20mmol)部分A產(chǎn)物的25ml無水乙腈溶液中加入(4.4g,40mmol)三乙胺和(3.3g,30mmol)苯硫酚。于室溫下攪拌16小時(shí)后，用200ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)物。用2×60ml飽和的碳酸氫鈉水溶液和2×50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到2.1g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=296(M+Li)。
實(shí)施例6:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備

用10分鐘緩慢向(2.5g,30mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的50ml丙酮和25ml水和10g三乙胺的冰冷卻的溶液中加入(7.7g,30mmol)4-(正戊基)苯磺酰氯。于室溫下攪拌3小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該溶液，使內(nèi)容物分配于200ml乙酸乙酯和200ml水之間。用100ml 5％硫酸氫鉀溶液、飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到8.0g澄清油狀物，經(jīng)鑒定為N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺。
實(shí)施例7:N-(2-巰基乙基)-N-(苯甲基)4甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向10.04g(43mmol)實(shí)施例1的N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的85ml無水DMF溶液中加入17.8g(128mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入8.2g(48mmol)芐基溴。24小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到14.3g粗品產(chǎn)物。使其從叔丁基甲基醚/己烷中重結(jié)晶得到9.0g所需的N-(羥乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B于0℃，向2.0g(6.2mmol)部分A產(chǎn)物和1.79g(6.8mmol)三苯膦的31ml無水THF溶液中加入1.35ml(6.8mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，然后加入0.50ml(6.8mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌15小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.48g所需產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到1.0g純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為所需產(chǎn)物，m/e=380(M+H)。
部分C向0.57g(1.5mmol)上述部分B產(chǎn)物的4ml無水甲醇懸浮液中加入1.2ml(5.4mmol)25％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。30分鐘后，于冰上冷卻該溶液，加入2％鹽酸。加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.5g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)50g硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.3g純的N-(巰基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
實(shí)施例8:N-(2-巰基乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向2.0g(8.6mmol)實(shí)施例1的N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml無水DMF溶液中加入3.58g(25.9mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.96g(13mmol)1-溴代戊烷。24小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到2.3g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.12g所需的N-(羥乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=302(M+H)。
部分B于0℃，向2.1g(7.0mmol)部分A產(chǎn)物和2.03g(7.7mmol)三苯膦的28ml無水THF溶液中加入1.2ml(7.74mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.56ml(7.7mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌15分鐘后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.06g所需產(chǎn)物，m/e=360(M+H)。
部分C向2.06g(6.3mmol)上述部分B產(chǎn)物的13ml無水甲醇溶液中加入5.2ml(22.6mmol)25％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。30分鐘后，于冰上冷卻該溶液，加入2％鹽酸。加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.26g純品N-(2-巰基乙基)-N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
實(shí)施例9:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向3.0g(12mmol)實(shí)施例3的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml無水DMF溶液中加入5.1g(37mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.0ml(2.5g,18mmol)1-溴代丁烷。66小時(shí)后，再加入2.5g(18mmol)粉末狀碳酸鉀和1.0ml(1.3g,9mmol)1-溴代丁烷，于40℃加熱該反應(yīng)物。于40℃48小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用30％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.8g純品的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=302(M+H)。
部分B于0℃，向2.8g(9mmol)部分A產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺和2.7g(10mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入1.6ml(1.8g,10mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后加入0.7ml(0.8g,10mM)硫羥乙酸。17小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.0g所需產(chǎn)物，m/e=366(M+Li)。
部分C向2.0g(6mmol)上述部分B產(chǎn)物的50ml無水甲醇溶液中加入0.5g(21mmol)金屬鈉。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，加入1N鹽酸溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.6g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用5％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-丁基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
實(shí)施例10:N-(2-巰基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向10.04g(43mol)得自實(shí)施例1的N-(2-羥乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的85ml無水DMF溶液中加入17.8g(128mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入8.2g(48mmol)芐基溴。24小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到14.3g粗品產(chǎn)物。將其從叔-丁基甲基醚/己烷中重結(jié)晶得到9.0g所需的N-(羥乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B向4.0g(12.4mmol)得自部分A的N-(2-羥乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的6ml無水二氯甲烷和6ml無水二甲基亞砜溶液中加入17.1ml三乙胺，在冰浴上冷卻該溶液，用15分鐘加入7.9g(50mmol)三氧化硫/吡啶復(fù)合物的38ml DMSO溶液。1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾至冰中，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氫鉀、鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑，得到4.0g N-(2-丙醛基)-4-甲氧基苯磺酰胺，可用于下一步反應(yīng)。
部分C于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，向8.3ml(25mmol)3M甲基溴化鎂的乙醚溶液中加入4g(12.4mmol)得自部分B的粗品N-(2-丙醛基)-4-甲氧基苯磺酰胺的10ml無水四氫呋喃溶液。于室溫下1小時(shí)后，將該反應(yīng)物在冰中冷卻，通過加入飽和的氯化銨溶液驟冷，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，干燥并去除溶劑，得到4.0粗品物質(zhì)。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.25g所需的N-(2-羥丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=336(M+H)。
部分D于0℃，向得自部分C的2.0g(5.9mmol)醇和1.71g(6.5mmol)三苯膦的30ml無水四氫呋喃溶液中加入1.28ml(1.32g,6.5mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，然后加入0.47g(6.5mmol)硫羥乙酸。于室溫15小時(shí)后，從溶液中去除溶劑并經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.43g所需產(chǎn)物，m/e=400(M+Li)。
部分E向得自部分D的0.43g(1.1mmol)產(chǎn)物的5ml無水甲醇溶液中加入0.9ml(3.9mmol)25％(重量)甲醇鈉/甲醇。于室溫下15小時(shí)后，再加入0.9ml甲醇鈉/甲醇。2小時(shí)后，冷卻該溶液，加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥并去除溶劑得到粗品產(chǎn)物，將其用50硅膠層析，用100％二氯甲烷洗脫，得到117mg所需的N-(2-巰基丙基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
實(shí)施例11:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向得自實(shí)施例3的3.0g(12.2mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml無水DMF溶液中加入5.06g(36.7mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.1ml(17.7mmol)甲基碘。于室溫下攪拌48小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到2.83g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)200g硅膠層析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.1g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B于0℃向得自部分A的產(chǎn)物2.09g(8.06mmol)和2.32g(8.86mmol)的三苯膦的32ml無水THF溶液中加入1.4ml(8.86mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分鐘后加入0.64ml(8.86mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)200g硅膠層析，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.77g所需產(chǎn)物，m/e=324(M+Li)。
部分D向得自部分C的1.77g(5.58mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入4.6ml(20mmol)25％(重量)甲醇鈉/甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷該反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，濃縮得到1.2g純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=282(M+Li)。
實(shí)施例12:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向得自實(shí)施例3的5.0g(20mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml無水DMF溶液中加入8.5g(61mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入3.2ml(4.5g,27mmol)芐基溴。16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到7.1g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)硅膠層析，用30％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.1g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=342(M+Li)。
部分B于0℃，向得自部分A的4.1g(12mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.6g(14mmol)三苯膦的80ml無水THF溶液中加入2.1ml(2.4g,14mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分鐘后加入1.0ml(1.0g,14mM)硫羥乙酸。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.3g所需產(chǎn)物，m/e=400(M+Li)。
部分C向得自部分B的4.3g(11mmol)產(chǎn)物的100ml無水甲醇溶液中加入0.9g(40mmol)金屬鈉。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物，加入1N鹽酸溶液，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，濃縮得到3.5g粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.9g純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
實(shí)施例13:N-(2-巰基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向15.5ml(15.0g,200mmol)(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的70ml THF和18ml水溶液中加入36ml(259mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用15分鐘緩慢加入37.1g(179mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的30ml四氫呋喃溶液。于室溫下攪拌2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到43.3g所需的N-(2-羥基-1S-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=246(M+H)。
部分B向得自部分A的5.0g(20mmol)N-(2-羥基-1S-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的40ml無水DMF溶液中加入8.5g(61mmol)粉末狀碳酸鉀，接著加入3.2ml(4.5g,27mmol)芐基溴。64小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到7.0g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.2g純品N-(2-羥基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=342(M+Li)。
部分C于0℃，向得自部分B的4.2g(12.5mmol)N-(2-羥基-1S-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.6g(14mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.2ml(13.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后于5分鐘后加入1.0ml(13.8mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.9g所需產(chǎn)物，m/e=394(M+H)。
部分D向得自部分C的3.8g(9.7mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入7.9ml(34.8mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，加入1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2.78g純品產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=352(M+H)。
實(shí)施例14:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向得自實(shí)施例3的3.0g(12.2mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的20ml無水DMF溶液中加入5.06g(36.7mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.0ml(18.3mmol)異丁基溴。室溫下攪拌72小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到3.35g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用30％-70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.1g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B于0℃向得自部分A的1.3g(4.3mmol)產(chǎn)物和1.24g(4.7mmol)三苯膦的17ml無水THF溶液中加入0.75ml(4.7mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.34ml(4.7mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.73g所需產(chǎn)物，m/e=366(M+Li)。
部分C向得自部分B的0.73g(2.0mmol)產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入1.7ml(7.3mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到10.6g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)100g硅膠層析得到182mg的純品產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
實(shí)施例15:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A于0℃向得自實(shí)施例4的2.69g(9.36mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺和2.7g(10.3mmol)三苯膦的37ml無水THF溶液中加入1.6ml(10.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.75ml(10.3mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.59g不純的物質(zhì)，將其應(yīng)用于下一步。
部分B向得自部分A的1.59g(4.6mmol)產(chǎn)物的18ml無水甲醇溶液中加入3.8ml(16.6mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.4g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)150g硅膠層析，用1％-20％甲醇/二氯甲烷洗脫得到230mg的純品產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺，m/e=304(M+H)。
實(shí)施例16:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A于0℃向得自實(shí)施例3的2.58g(10.5mmol)的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.03g(11.6mmol)三苯膦的40ml無水THF溶液中加入1.8ml(11.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.83ml(11.6mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.5g純品物質(zhì)，m/e=304(M+H)。
部分B向得自部分A的1.5g(4.9mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入4.0ml(17.8mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.23g的純品產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=262(M+H)。
實(shí)施例17:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)4(正-丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向得自實(shí)施例4的3.52g(12.3mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺的25ml無水DMF溶液中加入5.07g(36.8mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.9ml(2.7g,15.9mmol)芐基溴。63小時(shí)后，將反應(yīng)物真空濃縮，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)200g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.64g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-苯甲基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺，m/e=384(M+Li)。
部分B于0℃向得自部分A的3.6g(9.5mmol)產(chǎn)物和2.74g(10.5mmol)三苯膦的40ml無水THF溶液中加入1.7ml(10.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.75ml(10.5mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)200g硅膠層析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.99g所需產(chǎn)物，m/e=442(M+Li)。
部分C向得自部分B的0.99g(2.3mmol)產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入1.9ml(8.2mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.75g純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=400(M+Li)。
實(shí)施例18:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺二硫化物的制備

于0℃，向0.42g(1.32mmol)的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的25ml甲醇溶液中加入174mg(0.69mmol)碘結(jié)晶。攪拌30分鐘后，加入硫代硫酸鈉水溶液去除任何未反應(yīng)的碘和乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，去除溶劑得到0.40g粗品產(chǎn)物。經(jīng)100g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到154mg純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺二硫化物，m/e=633(M+H)。
實(shí)施例19:1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)-5-磺酰氯的制備

向配有機(jī)械攪拌器、冷卻冷凝器、加熱套和壓力均衡滴料漏斗的22升圓底燒瓶中加入三氧化硫DMF復(fù)合物(2778g,18.1mol)。然后加入二氯乙烷(4L)，開始攪拌。用5分鐘通過滴料漏斗加入1,2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(1905g,15.6mol)。然后將溫度升至75℃并保持22小時(shí)(NMR顯示9小時(shí)后反應(yīng)完成)。將反應(yīng)物冷卻至26℃，以保持溫度低于40℃(1.5小時(shí))的速度加入草酰氯(2290g,18.1mol)。將該混合物加熱至67℃達(dá)5小時(shí)，然后在冰浴上冷卻至16℃。用水(5L)驟冷反應(yīng)物，保持溫度低于20℃。加入水后，將該混合物攪拌10分鐘。分離各層，用水(5L)將有機(jī)層再洗滌兩次。用硫酸鎂(500g)干燥有機(jī)層并過濾去除干燥劑。于50℃，真空去除溶劑。使產(chǎn)生的熱的液體冷卻，此時(shí)固體開始形成。1小時(shí)后，用己烷(400ml)洗滌固體，過濾并干燥得到磺酰氯(2823g)。濃縮己烷洗滌液，用400ml己烷洗滌產(chǎn)生的固體又得到磺酰氯(464g)?？偖a(chǎn)量為3287g(95.5％基于1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)。
實(shí)施例20:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺的制備

部分A向5.4g(72mmol)(R)-2-氨基-1-丙醇的25ml四氫呋喃和10ml水溶液中加入13ml(93mmol)三乙胺。將該溶液于冰浴上冷卻，用20分鐘加入13.3g(60mmol)1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰氯的20ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌21小時(shí)，去除溶劑，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到12g粗品物質(zhì)。用熱二氯甲烷研磨該物質(zhì)，加入己烷，收集產(chǎn)生的固體，用己烷洗滌，空氣干燥得到7.7g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B向2.6g(10mmol)得自部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺的15ml無水DMF溶液中加入4.15g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.25ml(20mmol)甲基碘。于室溫下攪拌17小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到2.8g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.0g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=280(M+Li)。
部分C于0℃，向得自部分B的2.0g(7.3mmol)產(chǎn)物和2.11g(8.05mmol)三苯膦的30ml無水THF溶液中加入1.3ml(8.05mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.58ml(8.05mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.86g所需產(chǎn)物，m/e=332(M+H)。
部分D向得自部分C的1.86g(5.6mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入4.6ml(20mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.53mg純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=290(M+H)。
實(shí)施例21:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺的制備

部分A向5.4g(72mmol)(R)-2-氨基-1-丙醇的25ml四氫呋喃和10ml水溶液中加入13ml(93mmol)三乙胺。將該溶液于冰浴上冷卻，用20分鐘加入13.3g(60mmol)1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰氯的20ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌21小時(shí)，去除溶劑，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到12g粗品物質(zhì)。用熱二氯甲烷研磨該物質(zhì)，加入己烷，收集產(chǎn)生的固體，用己烷洗滌，空氣干燥得到7.7g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=266(M+Li)。
部分B向2.5g(9.6mmol)得自部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺的20ml無水DMF溶液中加入3.99g(29mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.5ml(12.5mmol)芐基溴。于室溫下攪拌17小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到3.15g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用20％-75％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.0g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=356(M+Li)。
部分C于0℃，向得自部分B的0.96g(2.7mmol)產(chǎn)物和0.79g(3.0mmol)三苯膦的10ml無水THF溶液中加入0.47ml(3.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.22ml(3.0mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.76g所需產(chǎn)物，m/e=414(M+Li)。
部分D向得自部分C的0.76g(1.86mmol)產(chǎn)物的8ml無水甲醇溶液中加入1.5ml(6.7mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到465mg純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(苯甲基)-5-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)磺酰胺，m/e=372(M+Li)。
實(shí)施例22:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基苯)磺酰胺的制備

部分A向3.24g(11mmol)得自實(shí)施例4的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的22ml無水DMF溶液中加入4.98g(36mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.5ml(24mmol)甲基碘。于室溫下攪拌21小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到3.28g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.7g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B于0℃，向得自部分A的2.7g(8.96mmol)產(chǎn)物和2.58g(9.85mmol)三苯膦的36ml無水THF溶液中加入1.6ml(9.85mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.71ml(9.85mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.55g所需產(chǎn)物，m/e=366(M+Li)。
部分C向得自部分B的1.55g(4.3mmol)產(chǎn)物的18ml無水甲醇溶液中加入3.6ml(15.5mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.3g粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)100g硅膠層析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到460mg純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丁氧基苯)磺酰胺，m/e=324(M+Li)。
實(shí)施例23:N-(1R-巰基甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向3.91g(44mmol)(R)-2-氨基-1-丁醇的20ml四氫呋喃和5ml水溶液中加入9.5ml(68mmol)三乙胺。將該溶液于冰浴上冷卻，用10分鐘加入9.85g(40mmol)4-(正丁氧基苯)磺酰氯的10ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，去除溶劑，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到12.1g粗品物質(zhì)，經(jīng)鑒定為N-(1R-羥甲基)丙基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=308(M+Li)。
部分B向3.0g(9.85mmol)得自部分A的N-(1R-羥甲基)丙基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的12ml無水DMF溶液中加入4.1g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.2ml(20mmol)甲基碘。于室溫下攪拌21小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到2.9g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用20％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.0g純品N-(1R-羥甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=322(M+Li)。
部分C于0℃，向得自部分B的2.4g(7.6mmol)產(chǎn)物和2.19g(8.37mmol)三苯膦的30ml無水THF溶液中加入1.3ml(8.37mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.60ml(8.37mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.12g純品物質(zhì)，m/e=374(M+H)。
部分D向得自部分C的2.12g(5.7mmol)產(chǎn)物的23ml無水甲醇溶液中加入4.7ml(20.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.32g純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(1R-巰基甲基)丙基-N-甲基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=332(M+H)。
實(shí)施例24:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺的制備

部分A向2.0g(7mmol)得自實(shí)施例4的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入2.9g(21mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.6ml 80％(重量)炔丙基溴甲苯溶液(15mmol)。于室溫下攪拌24小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到2.31g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)100g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.1g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=326(M+H)。
實(shí)施例25:N-(巰基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺二硫化物的制備

部分A于0℃，向4.11g(12.6mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺和3.64g(13.9mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入2.2ml(13.9mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后，加入1.0ml(13.9mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.68g純品物質(zhì)，m/e=390(M+Li)。
部分B向得自部分A的1.1g(2.9mmol)產(chǎn)物的7ml無水甲醇溶液中加入7.4ml 30％氨水溶液。1小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.90g粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析，用10％-15％乙酸乙酯/己烷洗脫得到200mg純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為N-(巰基-1R-甲基乙基)-N-(丙炔-3-基)-4-(正丁氧基苯)磺酰胺二硫化物，m/e=687(M+Li)。
實(shí)施例26:1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-巰基吡咯烷的制備

部分A向4.5g(52mmol)外消旋的3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)的20ml四氫呋喃和5ml水溶液中加入10ml三乙胺。將該溶液冷卻至0℃，緩慢加入9.0g(46mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室溫下18小時(shí)后，蒸發(fā)溶液，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到粗品物質(zhì)，使其從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到7.0g純品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-羥基吡咯烷，m/e=258(M+H)。
部分B于0℃，向得自部分B的2.0g(7.77mmol)產(chǎn)物和2.24g(8.54mmol)三苯膦的35ml無水THF溶液中加入1.35ml(8.54mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.62ml(8.54mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.05g純品產(chǎn)物，m/e=316(M+H)。
部分C向得自部分C的1.05g(3.3mmol)產(chǎn)物的6ml無水甲醇溶液中加入8.6ml 30％氨水溶液。1小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.74g粗品產(chǎn)物。使其從乙醚/己烷中結(jié)晶得到220mg純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-巰基吡咯烷，m/e=274(M+H)。
實(shí)施例27:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-羥基哌啶的制備

向3.44g(25mmol)外消旋的3-羥基哌啶鹽酸鹽的10ml四氫呋喃和5ml水溶液中加入14ml(100mmol)三乙胺。將該溶液冷卻至0℃，緩慢加入4.64g(22mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室溫下21小時(shí)后，蒸發(fā)溶液，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到粗品物質(zhì)，將其用己烷研磨得到5.39g純品1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3-羥基哌啶，m/e=272(M+H)。
實(shí)施例28:1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]吡咯烷-2-甲硫醇的制備

部分A向10.27g(89mmol)DL-脯氨酸的100ml水和60ml丙酮的溶液中加入40ml(287mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，緩慢加入17.6g(85mmol)4-(甲氧基苯)磺酰氯。于室溫下攪拌13小時(shí)后，蒸發(fā)丙酮，用甲苯將水層萃取兩次，然后用25ml 6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到23.5g外消旋的1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-羧基吡咯烷，m/e=292(M+Li)。
部分B于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，用15分鐘緩慢向得自部分A的4.00g(14mmol)1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-羧基吡咯烷的50ml無水四氫呋喃溶液中加入20ml(20mmol)的1M氫化鋁鋰的乙醚溶液。于室溫下攪拌2小時(shí)后，于冰浴上冷卻該溶液，通過緩慢順序加入0.8ml水、0.8ml 10％氫氧化鈉和2.4ml水驟冷。通過硅藻土過濾產(chǎn)生的懸浮液，用乙酸乙酯洗滌硅藻土。蒸發(fā)合并的有機(jī)濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，將其用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到3.66g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)200g硅膠層析，用40％-75％乙酸乙酯/己烷洗脫得到純品1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-(羥甲基)吡咯烷，m/e=278(M+Li)。
部分C于0℃，向1.78g(6.6mmol)得自部分B的產(chǎn)物和1.9g(7.2mmol)三苯膦的26ml無水THF溶液中加入1.14ml(7.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.52ml(7.2mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)200g硅膠層析，用50％-80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.5g所需產(chǎn)物，m/e=336(M+Li)。
部分D向1.5g(4.6mmol)得自部分C的產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入3.7ml(16.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.9g粗品產(chǎn)物。將其溶于二氯甲烷，通過硅膠短柱，用二氯甲烷洗脫得到0.55g純品產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠吡咯烷-2-甲硫醇，m/e=294(M+Li)。
實(shí)施例29外消旋N-[1-(巰基甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向10.0g(76.2mmol)D,L-亮氨酸的85ml水和50ml丙酮溶液中加入30ml(215mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻該溶液，用30分鐘緩慢加入15.0g(72.7mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的50ml丙酮溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌15小時(shí)后，濃縮，用甲苯萃取殘留的水層兩次，然后用20ml 6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到19.2g粗品物質(zhì)，將其用熱己烷研磨得到17.5g純品物質(zhì)，m/e=308(M+Li)，適合用于下一步驟。
部分B于0℃，用15分鐘緩慢向得自部分A的17.5g產(chǎn)物的45ml無水甲醇溶液中加入5.5ml(75mmol)亞硫酰氯。然后于室溫下將該溶液攪拌15小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯，用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到18.6g粗品物質(zhì)。使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到13.3g所需產(chǎn)物，m/e=322(M+Li)。
部分C向3.00g(9.5mmol)得自部分B的產(chǎn)物的20ml無水DMF溶液中加入4.0g(29mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.5ml(12.6mmol)芐基溴。于室溫下攪拌16小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到4.2g粗品物質(zhì)。使該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到3.41g純產(chǎn)物，m/e=412(M+Li)。
部分D于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，用15分鐘緩慢向3.2g(7.9mmol)得自部分C的產(chǎn)物的30ml無水四氫呋喃溶液中加入7.9ml(7.9mmol)的1M氫化鋁鋰的乙醚溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，于冰浴上冷卻該溶液，通過緩慢順序加入0.3ml水、0.3ml 10％氫氧化鈉和0.9ml水驟冷。通過硅藻土過濾產(chǎn)生的懸浮液，用乙酸乙酯洗滌硅藻土。蒸發(fā)合并的有機(jī)濾液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，將其用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到2.71g粗品物質(zhì)，經(jīng)鑒定為N-[1-(羥甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=384(M+Li)。
部分E于0℃，向2.7g(7.2mmol)得自部分D的產(chǎn)物和2.07g(7.9mmol)三苯膦的30ml無水THF溶液中加入1.13ml(7.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.52ml(7.2mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)200g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.0g純產(chǎn)物，m/e=442(M+Li)。
部分F向2.0g(4.6mmol)得自部分E產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入3.7ml(16.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液驟冷反應(yīng)物，接著加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到1.8g純產(chǎn)物，經(jīng)鑒定為外消旋的N-[1-(巰基甲基)-3-甲基丁基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=400(M+Li)。
實(shí)施例30:N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-D-纈氨酸甲酯的制備

部分A向20.0g(170mmol)D-纈氨酸的170ml水和95ml丙酮溶液中加入50ml(360mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻該溶液，用20分鐘緩慢加入35.2g(170mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的75ml丙酮溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌21小時(shí)，濃縮，用甲苯萃取殘留的水層兩次，然后用25ml 6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到39.4g粗品物質(zhì)，m/e=294(M+Li)，適合用于下一步驟。
部分B于0℃，用15分鐘緩慢向得自部分A的35.04g(122mmol)產(chǎn)物的125ml無水甲醇溶液中加入10.0ml(137mmol)亞硫酰氯。然后于室溫下將該溶液攪拌14小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯，用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到37.1g粗品物質(zhì)。用己烷研磨得到32.9g所需產(chǎn)物，N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-D-纈氨酸甲酯m/e=308(M+Li)。
實(shí)施例31:N-[(1R-巰基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺的制備

部分A向5.0g(17mmol)得自實(shí)施例30的產(chǎn)物的40ml無水DMF溶液中加入6.9g(50mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.2ml(3.1g,18mmol)芐基溴。66小時(shí)后，向反應(yīng)物中加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到7.4g粗品物質(zhì)。該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用15％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到6.3g純品產(chǎn)物，m/e=392(M+H)。
部分B于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，向6.3g(20mmol)得自部分A的產(chǎn)物的60ml無水THF溶液中加入16.1ml(0.6g,16mmol)1.0M氫化鋁鋰的乙醚溶液。1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.7ml水，接著加入0.7ml 2.5N氫氧化鈉溶液和2.1ml水，過濾反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5.6g純品N-[(1R-羥甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=364(M+H)。
部分C于0℃，向5.6g(15mmol)得自部分B的N-[(1R-羥甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和4.5g(17mmol)三苯膦的100ml無水THF溶液中加入2.7ml(3.0g,17mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入1.2ml(1.3g,17mmol)硫羥乙酸。16小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.7g純品產(chǎn)物，m/e=428(M+Li)。
部分D向4.7g(11mmol)得自部分C產(chǎn)物的100ml無水甲醇溶液中加入1.0g(41mmol)金屬鈉。1小時(shí)后，用干冰使該反應(yīng)物驟冷，加入乙酸乙酯和5％硫酸氫鉀溶液，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.6g純品N-[(1R-巰基甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=386(M+Li)。
實(shí)施例32:N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-L-纈氨酸甲酯的制備

部分A向10.0g(85mmol)L-纈氨酸的85ml水和50ml丙酮溶液中加入25ml(180mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻該溶液，用20分鐘緩慢加入17.6g(85mmol)4-甲氧基苯磺酰氯的35ml丙酮溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌21小時(shí)，濃縮，用甲苯萃取殘留的水層兩次，然后用25ml 6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用5％硫酸氫鉀和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到22g粗品物質(zhì)，m/e=288(M+H)，適合用于下一步驟。
部分B于0℃，用15分鐘緩慢向得自部分A的18.9g(65.8mmol)產(chǎn)物的60ml無水甲醇溶液中加入6.0ml(83mmol)亞硫酰氯。然后于室溫下將該溶液攪拌14小時(shí)，濃縮，加入乙酸乙酯，用水、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到粗品物質(zhì)。使其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到16.5g所需產(chǎn)物，N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-L-纈氨酸甲酯m/e=302(M+H)。
實(shí)施例33:N-[(1S-巰基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺的制備

部分A向4.07g(13.5mmol)得自實(shí)施例32的產(chǎn)物的25ml無水DMF溶液中加入5.6g(40.5mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.0ml(2.9g,17mmol)芐基溴。42小時(shí)后，向反應(yīng)物中加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到5.85g粗品物質(zhì)。該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.88g純品產(chǎn)物，m/e=392(M+H)。
部分B于0℃、氮?dú)猸h(huán)境下，向4.88g(12.5mmol)得自部分A的產(chǎn)物的50ml無水THF溶液中加入12.5ml(12.5mmol)1.0M氫化鋁鋰的乙醚溶液。0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.5ml水，接著加入0.5ml 2.5氫氧化鈉溶液和1.5ml水驟冷，過濾反應(yīng)物，真空濃縮濾液，加入乙酸乙酯和5％檸檬酸溶液，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.0g純品N-[(1S-羥甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=364(M+H)。
部分C于0℃，向3.94g(10.8mmol)得自部分B的N-[(1S-羥甲基)-2-甲基丙基]-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺和3.12g(11.9mmol)三苯膦的50ml無水THF溶液中加入1.9ml(2.1g,11.9mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.86ml(0.91g,11.9mmol)硫羥乙酸。2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.7g純品產(chǎn)物，m/e=422(M+H)。
部分D向2.7g(6.4mmol)得自部分C產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入5.3ml(23mmol)25％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使該反應(yīng)物驟冷，加入乙酸乙酯，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2.05粗品產(chǎn)物。使其經(jīng)100g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.5g純品N-[(1S-巰基甲基)-2-甲基丙基]-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯磺酰胺，m/e=386(M+Li)。
實(shí)施例34:N-(2-巰基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向15.11g(55mmol)得自實(shí)施例2的N-(2-羥乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的100ml無水DMF溶液中加入22.9g(165mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入10.3g(60mmol)芐基溴。16小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到20.7g粗品物質(zhì)。該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到13.8g所需產(chǎn)物N-(羥乙基)-N-(苯甲基)4(正丁氧基)苯磺酰胺。
部分B于0℃，向3.0g(8.2mmol)得自部分A的N-(2-羥乙基)-N-(苯甲基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺和2.38g(9.1mmol)三苯膦的40ml無水THF溶液中加入1.4ml(9.1mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，接著加入0.65ml(9.1mmol)硫羥乙酸。室溫下攪拌15小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.4g所需產(chǎn)物，將其經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到1.7g純產(chǎn)物，m/e=428(M+Li)。
部分C向得自以上部分B的1.7g(4.1mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇懸浮液中加入3.3ml(14.6mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。30分鐘后，在冰中使該溶液冷卻并加入2％的鹽酸。加入乙酸乙酯并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑得到1.42g純品產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基乙基)-N-(苯甲基)-4-(正-丁氧基)苯磺酰胺m/e=386(M+Li)。
實(shí)施例35:4-(芐氧基)苯磺酰氯的制備

于室溫下，向22.4g(146mmol)三氧化硫/DMF復(fù)合物的60ml無水1,2-二氯乙烷懸浮液中加入30g(162mmol)芐基苯基醚的30ml無水1,2-二氯乙烷溶液。將產(chǎn)生的混合物加熱至回流并維持1小時(shí)，冷卻至室溫，加入10.8ml(146mmol)亞硫酰氯。然后將該反應(yīng)物加熱至75℃1小時(shí)，于冰浴中冷卻，緩慢加入50ml水，然后加入乙酸乙酯。分離各層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑。用己烷研磨產(chǎn)生的固體得到24.5g純品4-(芐氧基)苯磺酰氯。
實(shí)施例36:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-羥基苯磺酰胺的制備

部分A向7.4ml(95.1mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的31ml四氫呋喃和9ml水溶液中加入17.2ml(123mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用15分鐘緩慢加入24.4g(86.5mmol)4-(芐氧基)苯磺酰氯的40ml四氫呋喃溶液。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌16小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到固體，將其用己烷研磨得到23.4g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(芐氧基)苯磺酰胺，m/e=322(M+H)。
部分B向18.25g(56.8mmol)得自部分A的產(chǎn)物的100ml無水DMF溶液中加入23.5g(170mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入24.2g(170mmol)甲基碘。22小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到18.2g粗品產(chǎn)物，適合用于下一步驟，經(jīng)鑒定為所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(芐氧基)苯磺酰胺，m/e=333(M+H)。
部分C于室溫、50psig氫氣下，在6.0g 4％鈀炭催化劑存在下，將18.2g(54mmol)得自部分B的產(chǎn)物在150ml四氫呋喃中的溶液氫化2小時(shí)。通過硅藻土過濾去除催化劑并濃縮。用二氯甲烷和己烷研磨產(chǎn)生的固體，收集并空氣干燥得到8.6g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-羥基苯磺酰胺，m/e=246(M+H)。
實(shí)施例37:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丙氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向1.50g(6.11mmol)得自實(shí)施例36的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-羥基苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.85ml(9.3mmol)溴代丙烷。于室溫下攪拌14小時(shí)后，向反應(yīng)物中加入乙酸乙酯和水，分層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到1.70g粗品物質(zhì)，適合用于下一步驟，經(jīng)鑒定為N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正丙氧基)苯磺酰胺，m/e=288(M+H)。
部分B于0℃，向1.70g(5.9mmol)得自部分A的產(chǎn)物和1.70g(6.5mmol)三苯膦的23ml無水THF溶液中加入1.0ml(6.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.47ml(6.5mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.02g純品產(chǎn)物，m/e=352(M+Li)。
部分C向得自部分B的1.02g(2.95mmol)產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入2.4ml(10.5mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)物驟冷。然后加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑得到0.90g所需產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正-丙氧基)苯磺酰胺m/e=304(M+H)。
實(shí)施例38:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺的制備

部分A向1.50g(6.11mmol)得自實(shí)施例36的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-羥基苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.70ml(9.2mmol)溴代乙烷。于室溫下攪拌15小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到1.53g粗品物質(zhì)，適合用于下一步驟，經(jīng)鑒定為N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺，m/e=274(M+H)。
部分B于0℃，向1.53g(5.6mmol)得自部分A的產(chǎn)物和1.61g(6.15mmol)三苯膦的20ml無水THF溶液中加入0.97ml(6.15mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.44ml(6.15mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.59g純品產(chǎn)物，m/e=332(M+H)。
部分C向得自部分B的1.53g(4.62mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇溶液中加入3.8ml(1(66mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)物驟冷。加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑得到0.90g所需產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺m/e=290(M+H)。
實(shí)施例39:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向1.50g(6.11mmol)得自實(shí)施例36的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-羥基苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入2.53g(18.3mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.13ml(9.2mmol)1-溴代戊烷。于室溫下攪拌30小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到1.78g粗品物質(zhì)，適合用于下一步驟，經(jīng)鑒定為N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊氧基)苯磺酰胺，m/e=316(M+H)。
部分B于0℃，向1.78g(5.64mmol)得自部分A的產(chǎn)物和1.63g(6.20mmol)三苯膦的20ml無水THF溶液中加入1.0ml(6.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.45ml(6.2mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.48g純品產(chǎn)物，m/e=374(M+H)。
部分C向得自部分B的1.48g(3.96mmol)產(chǎn)物的15ml無水甲醇溶液中加入3.3ml(14mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)物驟冷，加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并去除溶劑得到1.14g所需產(chǎn)物，鑒定為N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-乙氧基苯磺酰胺m/e=332(M+H)。
實(shí)施例40:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向5.02g(66.8mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的28ml四氫呋喃和7ml水溶液中加入14.0ml(100mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用10分鐘緩慢加入11.7g(60mmol)4-氟代苯磺酰氯。于室溫下攪拌2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到14.5g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺，m/e=234(M+H)。
部分B向5.14g(22.0mmol)得自部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺的40ml無水DMF溶液中加入9.12g(66.1mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入4.2ml(66mmol)甲基碘。于室溫下攪拌4小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到4.64g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-氟代苯磺酰胺，m/e=247(M+H)。
部分C向3.00g(12.1mmol)得自部分B的產(chǎn)物的25ml無水DMF溶液中加入5.02g(36.4mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.3g(24.3mmol)苯酚。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)48小時(shí)，冷卻，加入叔丁基甲基醚和水。分離有機(jī)層，用10％氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到3.0g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.92g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺，m/e=328(M+Li)。
部分D于0℃，向742mg(2.3mmol)得自部分C的產(chǎn)物和0.67g(2.54mmol)三苯膦的10ml無水THF溶液中加入0.40ml(2.54mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.18ml(2.54mmol)硫羥乙酸。0.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.77g所需產(chǎn)物，m/e=380(M+H)。
部分E向得自部分D的0.76g(2.05mmol)產(chǎn)物的5ml無水甲醇溶液中加入1.8ml(7.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)物驟冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品產(chǎn)物。將其經(jīng)100g硅膠層析，用100％二氯甲烷洗脫得到純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯氧基)苯磺酰胺m/e=338(M+H)。
實(shí)施例41:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)苯磺酰胺的制備

部分A向1.72g(6.95mmol)得自實(shí)施例40部分B的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-氟代苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入7.03g(21.5mmol)碳酸銫，然后加入1.0ml(1.07g,9.73mmol)苯硫酚。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃達(dá)15小時(shí)，冷卻，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到2.5g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)100g硅膠層析，用20％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.37g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)-苯磺酰胺，m/e=338(M+H)。
部分B于0℃，向1.29g(3.82mmol)得自部分A的產(chǎn)物和1.10g(4.20mmol)三苯膦的19ml無水THF溶液中加入0.60ml(4.20mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.30ml(4.20mmol)硫羥乙酸。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用100％二氯甲烷洗脫得到1.0g所需產(chǎn)物，m/e=402(M+Li)。
部分C向得自部分B的1.0g(2.53mmol)產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入2.1ml(9.1mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)物驟冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品。將其經(jīng)50g硅膠層析，用100％二氯甲烷洗脫得到純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯硫基)苯磺酰胺m/e=354(M+H)。
實(shí)施例42:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺的制備

部分A向1.97g(26.2mmol)(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇的10ml四氫呋喃和3.5ml水溶液中加入4.5ml(32mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用10分鐘緩慢加入5.44g(20.9mmol)2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氯。于室溫下攪拌3.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到4.1g粗品物質(zhì)。使其從丙酮/乙醚中結(jié)晶得到0.96g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺。
部分B向0.94g(3.15mmol)得自部分A的產(chǎn)物的10ml無水DMF溶液中加入1.31g(9.45mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.60ml(9.5mmol)甲基碘。于室溫下攪拌24小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到0.93g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-2-(吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰胺。
實(shí)施例43:N-(2-巰基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向4.47g(50mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇的20ml四氫呋喃和5ml水溶液中加入10ml(72mmol)三乙胺。于冰浴上冷卻后，用10分鐘緩慢加入9.0g(44mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室溫下攪拌12小時(shí)，濃縮反應(yīng)物，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用5％硫酸氫鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到9.1g所需的N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分B向3.12g(12mmol)得自部分A的產(chǎn)物的25ml無水DMF溶液中加入5.0g(36mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.2ml(18mmol)芐基溴。于室溫下攪拌17小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離各層，用3x鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到3.2g粗品產(chǎn)物。使其從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶得到1.51g所需的N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)4甲氧基苯磺酰胺，m/e=356(M+Li)。
部分C于0℃，向1.43g(4.1mmol)得自部分B的產(chǎn)物和1.18g(4.5mmol)三苯膦的16ml無水THF溶液中加入0.70ml(4.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯，5分鐘后接著加入0.32ml(4.5mmol)硫羥乙酸。3小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)150g硅膠層析，用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.62g所需產(chǎn)物，m/e=414(M+Li)。
部分D向得自部分C的0.60g(1.47mmol)產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入1.2ml(5.3mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。0.5小時(shí)后，用1N鹽酸溶液使反應(yīng)物驟冷，然后加入乙酸乙酯和水，并分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到0.38g純品N-(2-巰基-1,1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺m/e=366(M+H)。
實(shí)施例44:N-[(2-巰基苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A于0℃，用15分鐘向50ml四氫呋喃、15ml(108mmol)三乙胺和10ml(116mmol)的40％甲胺水溶液的混合物中加入15.0g(72.6mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。1小時(shí)后，真空去除溶劑，加入5％硫酸氫鉀水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到白色固體。使其從熱乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到13.4gN-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=202(M+H)。
部分B向6.32g(25.0mmol)2-碘代芐基氯的40ml無水DMF溶液中加入5.04g(25.0mmol)得自部分A的產(chǎn)物，然后加入10.4g(75.3mmol)粉末狀碳酸鉀。于室溫下攪拌5小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到10.6g粗品產(chǎn)物。使其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到9.0g所需的N-[(2-碘代苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺。
部分C于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下，向834mg(2.0mmol)得自部分B的產(chǎn)物、236mg(3.1mmol)硫脲和55mg(0.10mmol)雙(三-正-丁基膦)-氯化鎳(Ⅱ)的混合物中加入1ml無水DMF，然后加入16mg(0.25mmol)氰基硼氫化鈉。然后將該反應(yīng)物加熱至65℃達(dá)15小時(shí)，冷卻至室溫，加入2.0ml(5mmol)2.5N氫氧化鈉溶液。攪拌15分鐘后，加入1N鹽酸和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑得到65mg粗品產(chǎn)物。使其經(jīng)50g硅膠層析，用20％-30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到520mg純化產(chǎn)物，然后使其從二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶得到167mg所需的N-[(2-巰基苯基)甲基]-N-甲基-4-甲氧基苯磺酰胺。
實(shí)施例45:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向2.87g(10mmol)得自實(shí)施例4的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入4.14g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.04g(11mmol)4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽。12小時(shí)后，再加入粉末狀碳酸鉀(2.0g,mmol)和1.0g(5.5mmol)4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽，于室溫下再攪拌該反應(yīng)混合物12小時(shí)，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脫得到2.1g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=407(M+Li)。
部分B于室溫下，向1.5g(3.74mmol)得自部分A的產(chǎn)物和983mg(3.74mmol)三苯膦的15ml無水THF溶液中加入0.588ml(3.74mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.8ml(11.22mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脫得到718mg所需的N-[2-(S-乙酰基)巰基-1R-甲基乙基]-N-[2-(4-嗎啉代)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=459(M+H)。
部分C向得自部分B的0.63g(1.7mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇懸浮液中加入0.5ml(2.3mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.38g N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=417(M+H)。
實(shí)施例46:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向1.0g(3.5mmol)得自實(shí)施例4的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的30ml無水DMF溶液中加入2.16g(15.6mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.96g(5.2mmol)1-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽。20小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用2×50ml飽和的碳酸氫鈉和2×50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)200g硅膠層析，用3∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脫得到0.98g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=399(M+H)。
部分B于室溫下，向0.9g(2.26mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.6g(2.3mmol)三苯膦的20ml無水THF溶液中加入0.36ml(2.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.48ml(6.78mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌6小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)60g硅膠層析，用3∶1∶0.25乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脫得到0.36g所需的N-[2-(S-乙?；?巰基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=457(M+H)。
部分C向得自部分B的0.36g(0.77mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇懸浮液中加入0.3ml(1.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)20g硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.17g N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=415(M+H)。
實(shí)施例47:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向2.87g(10mmol)得自實(shí)施例4的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的10ml無水DMF溶液中加入4.14g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.88g(11mmol)1-(2-氯代乙基)吡咯烷鹽酸鹽。12小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3∶1∶0.5乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脫得到1.6g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)-乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=391(M+Li)。
部分B于室溫下，向1.2g(3mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.79g(3mmol)三苯膦的15ml無水THF溶液中加入0.47ml(3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.7ml(10mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3∶1∶1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脫得到0.4g所需的N-[2-(S-乙?；?巰基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=443(M+H)。
部分C向得自部分B的0.39g(0.87mmol)產(chǎn)物的15ml無水甲醇懸浮液中加入0.3ml(1.4mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)50g硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.18g所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=401(M+H)。
實(shí)施例48N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的制備

部分A向2.87g(10mmol)得自實(shí)施例4的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正丁氧基)苯磺酰胺的20ml無水DMF溶液中加入4.2g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.3g(15mmol)1-溴代戊烷。于60℃將該反應(yīng)混合物攪拌13小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷混合液洗脫得到2.63g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=364(M+Li)。
部分B于室溫下，向2.0g(5.6mmol)得自部分A的產(chǎn)物和1.58g(6mmol)三苯膦的20ml無水THF溶液中加入0.94ml(6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.86ml(12mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用4∶1己烷∶乙酸乙酯混合液洗脫得到1.2g所需的N-[2-(S-乙?；?巰基-1R-甲基乙基]-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=416(M+H)。
部分C向得自部分B的1.0g(2.4mmol)產(chǎn)物的20ml無水甲醇懸浮液中加入1.0ml(4.6mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用3×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)50g硅膠層析，用二氯甲烷洗脫得到g所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-戊基-4-(正丁氧基)苯磺酰胺，m/e=380(M+Li)。
實(shí)施例49:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備

部分A向3.69g(15mmol)得自實(shí)施例3的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的25ml無水DMF溶液中加入6.3g(45mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.7g(16.5mmol)3-甲基吡啶鹽酸鹽。將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到1.12g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=343(M+Li)。
部分B于室溫下，向1.07g(3.18mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.84g(3.2mmol)三苯膦的25ml無水THF溶液中加入0.5ml(3.18mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.68ml(9.5mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)80g硅膠層析，用1∶2己烷∶乙酸乙酯洗脫得到0.21g所需的N-[2-(S-乙?；?巰基-1R-甲基乙基]-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=395(M+H)。
部分C向得自部分B的0.18g(0.45mmol)產(chǎn)物的25ml無水甲醇懸浮液中加入0.2ml(1.2mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下30分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用2×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)50g硅膠層析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.1g所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=353(M+H)。
實(shí)施例50:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制備

部分A向1.1g(3.8mmol)得自實(shí)施例5的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的25ml無水DMF溶液中加入2.1g(15mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入1.1g(7.6mmol)甲基碘。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到0.93g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=326(M+Na)。
部分B于室溫下，向0.9g(2.96mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.78g(2.96mmol)三苯膦的25ml無水THF溶液中加入0.47ml(2.96mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.63ml(8.8mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)80g硅膠層析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到0.85g所需的N-[2-(S-乙酰基)巰基-1R-甲基乙基]-N-甲基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=368(M+Li)。
部分C向得自部分B的0.18g(0.5mmol)產(chǎn)物的15ml無水甲醇懸浮液中加入0.25ml(1.12mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下25分鐘后，用0.2N鹽酸中和，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用2×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)50g硅膠層析，用二氯甲烷洗脫得到72mg所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=320(M+H)。
實(shí)施例51:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-芐基(3-苯硫基丙基)磺酰胺的制備

部分A向0.86g(3mmol)得自實(shí)施例5的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的25ml無水DMF溶液中加入1.24g(8.9mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.62g(3.6mmol)芐基溴。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脫得到0.64g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-芐基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=380(M+H)。
部分B于室溫下，向0.6g(1.58mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.42g(1.6mmol)三苯膦的15ml無水THF溶液中加入0.25ml(1.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.34ml(4.8mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)80g硅膠層析，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到0.465g所需的N-[2-(S-乙?；?巰基-1R-甲基乙基]-N-芐基(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=444(M+Li)。
部分C向得自部分B的0.17g(0.39mmol)產(chǎn)物的15ml無水甲醇懸浮液中加入0.2ml(0.92mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下25分鐘后，用0.2N鹽酸中和，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用2×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，得到72mg所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-芐基-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=396(M+H)。
實(shí)施例52:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺的制備

部分A向1.0g(3.45mmol)得自實(shí)施例5的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)(3-硫代苯氧基丙基)磺酰胺的30ml無水DMF溶液中加入2.16g(15.6mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入0.96g(5.2mmol)甲基碘。室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3∶1∶0.5乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脫得到0.9g所需的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-(3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=401(M+H)。
部分B于室溫下，向0.83g(2.07mmol)得自部分A的產(chǎn)物和0.54g(2.07mmol)三苯膦的25ml無水THF溶液中加入0.33ml(2.07mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入0.44ml(6.21mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)100g硅膠層析，用3∶1∶0.25乙酸乙酯∶己烷∶甲醇混合液洗脫得到0.45g所需的N-[2-(S-乙酰基)巰基-1R-甲基乙基]-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=465(M+Li)。
部分C向得自部分B的0.225g(0.5mmol)產(chǎn)物的15ml無水甲醇懸浮液中加入0.2ml(0.9mmol)25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。于室溫下25分鐘后，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用2×50ml水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)50g硅膠層析，用二氯甲烷洗脫得到112mg所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基](3-苯硫基丙基)磺酰胺，m/e=417(M+H)。
實(shí)施例53:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備

部分A:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
向2.85g(10mmol)得自實(shí)施例6的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的30ml無水DMF攪拌溶液中加入4.05g(30mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入4.23g(30mmol)甲基碘，將該懸浮液攪拌16小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮其內(nèi)容物，使殘留物分配于200ml乙酸乙酯和400ml水之間。用飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為深黃色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到1.53g澄清油狀物。
部分B:N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
向冰冷卻的1.53g(5.1mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺和1.46g(5.6mmol)三苯膦的20ml無水THF攪拌溶液中加入946mg(5.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入425mg(5.6mmol)硫羥乙酸。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮其內(nèi)容物，并經(jīng)硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到1.078g澄清油狀物N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺。
部分C:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(正戊基)苯磺酰胺(1.07g,3mmol)的25ml無水甲醇攪拌溶液中加入4.0ml 25％的甲醇鈉甲醇溶液，將該溶液攪拌15分鐘后。向澄清的溶液中加入50ml 1N鹽酸，用100ml乙酸乙酯萃取奶狀懸浮液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到700mg純化產(chǎn)物N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基4-(正戊基)苯磺酰胺，m/e=322(M+Li)。
實(shí)施例54:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備

部分A:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
向2.85g(10mmol)得自實(shí)施例6的產(chǎn)物N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺的30ml無水DMF攪拌溶液中加入5.40g(40mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.23g(12mmol)4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽，將該懸浮液攪拌16小時(shí)。經(jīng)薄層層析和H-NMR顯示約50％的轉(zhuǎn)化率，再加入2.23g 4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽，將該反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮其內(nèi)容物，使殘留物分配于200ml乙酸乙酯和400ml水之間。用飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為黃色油狀物。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到940mg澄清油狀物。
部分B:N-(2-硫代乙?；?-1R-甲基乙基]-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
于氮?dú)庀?，?40mg(2.3mmol)N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺和740mg(2.8mmol)三苯膦的30ml無水THF攪拌、冰冷卻的溶液中加入487mg(2.8mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著加入210mg(2.8mmol)硫羥乙酸。用2小時(shí)加熱至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該溶液，經(jīng)硅膠柱層析，用3∶1∶0.1己烷∶乙酸乙酯∶甲醇作為洗脫液得到560mg純化產(chǎn)物。
部分C:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺(560mg,1.2mmol)的25ml無水甲醇的攪拌溶液中加入4.0ml 25％甲醇鈉甲醇溶液，將該溶液攪拌15分鐘。向該澄清溶液中加入1N鹽酸至pH為7，用100ml乙酸乙酯萃取奶狀懸浮液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到480mg純化產(chǎn)物N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(正戊基)苯磺酰胺，m/e=415(M+H)。
實(shí)施例55:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制備

部分A:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-溴代-苯磺酰胺的制備。
用10分鐘緩慢向2(R)-甲基-乙醇胺(5.0g,60mmol)的25ml四氫呋喃、10ml水和8.7g三乙胺的冰冷卻溶液中加入4-溴代苯磺酰氯(15.3g,54mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該溶液，使內(nèi)容物分配于200ml乙酸乙酯和200ml水之間。用100ml 5％硫酸氫鉀和飽和的氯化鈉依次洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到17.5g澄清油狀物。使粗品物質(zhì)從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶得到13.45g純化的物質(zhì)。
部分B:N-(2-羥基-1R-甲基乙基]-4-(苯基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-溴代-苯磺酰胺(2.54g,8.6mmol)的60ml甲苯攪拌溶液中依次加入40ml乙醇、苯基硼酸(1.15g,9.0mmol)、25ml 2M碳酸鈉和四(三苯膦)鈀(1.0g,0.8mmol)。接著將不均一的溶液加熱至回流過夜。冷卻該溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為深色油狀物，它含有沉淀的催化劑。將粗品油狀物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液得到1.0g純化的產(chǎn)物。
部分C:N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-羥基-1R-甲基乙基]4(苯基)苯磺酰胺(1.0g,3.4mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸鉀(1.35g,10mmol)和甲基碘(1.41g,10mmol)，于氮?dú)猸h(huán)境下將該懸浮液攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮內(nèi)容物，使殘留物從醚制己烷中結(jié)晶得到535mg純化的產(chǎn)物。
部分D:N-(2-硫代乙?；?1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺(535mg,1.8mmol)和三苯膦(524mg,2mmol)的15ml無水四氫呋喃冰冷卻的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(348mg,2mmol)，接著加入硫代乙酸(152mg,2mmol)。于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌1.5小時(shí)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到粗品油狀物，將其經(jīng)柱層析純化得到328mg所需產(chǎn)物。
部分E:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺的制備。
向N-(2-硫代乙酰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺(328mg,0.9mmol)的5ml無水甲醇的攪拌溶液中加入1ml 25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液。10分鐘后，用10ml 1N鹽酸稀釋該溶液，用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層并濃縮，得到N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-甲基-4-(苯基)苯磺酰胺，m/e=328(M+Li)。
實(shí)施例56:N-(2-巰基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺的制備。

部分A向N-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-丙氨酸甲酯(10.0g,36.6mmol)的二甲基甲酰胺(200ml)的攪拌溶液中加入粉末狀碳酸鉀(15.17g,109mmol)，接著加入芐基溴(6.2g,36.6mmol)，將該溶液攪拌20小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮其內(nèi)容物，使殘留物分配于250ml乙酸乙酯和250ml水之間，用100ml 5％硫酸氫鉀水溶液、100ml飽和的碳酸氫鈉和100ml飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為油狀物，使其從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得到10.16g純化的N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D.L-丙氨酸甲酯。
部分B于氮?dú)猸h(huán)境下，向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨酸甲酯(8.55g,23.5mmol)的100ml無水四氫呋喃的冰冷卻、攪拌溶液中加入1M氫化鋁鋰(23ml,23mmol)的乙醚溶液，于0℃將該溶液攪拌3小時(shí)。于0℃小心滴加2ml 10％氫氧化鈉和2ml水驟冷。通過硅藻土過濾該懸浮液，經(jīng)硫酸鎂干燥濾液，過濾并濃縮得到5.67g粗品N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨醇，將其不經(jīng)純化使用。
部分C向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-丙氨醇(1.0g,3mmol)和三苯膦(860mg,3.3mmol)的20ml無水四氫呋喃的冰冷卻的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(510mg,3.3mmol)，接著加入硫代乙酸(250mg,3.3mmol)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌2小時(shí)。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該內(nèi)容物，粗品油狀物經(jīng)硅膠層析純化得到730mg N-(2-硫代乙?；?1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺。
部分D向N-(2-硫代乙?；?1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺(730mg,1.8mmol)的10ml甲醇溶液中加入1.5ml25％(重量)甲醇鈉甲醇溶液，將該溶液攪拌10分鐘后。用20ml 1N鹽酸稀釋內(nèi)容物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮為油狀物，使其從乙醚/乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到300mgN-(2-巰基-1R,S-甲基乙基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺，m/e=358(M+Li)。
實(shí)施例57:N-(2-巰基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備。

部分A向N-(4-甲氧基苯磺?；?-D,L-苯丙氨酸甲酯(2.03g,4.6mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)的攪拌溶液中加入粉末狀碳酸鉀(1.8g,13mmol)，接著加入芐基溴(789mg,4.6mmol)，將該溶液攪拌20小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮其內(nèi)容物，使殘留物分配于50ml乙酸乙酯和50ml水之間，用100ml 5％硫酸氫鉀、100ml飽和的碳酸氫鈉和100ml飽和的氯化鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為油狀物，使其從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得到1.55g純化的N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨酸甲酯。
部分B于氮?dú)猸h(huán)境下，向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨酸甲酯(1.55g,3.5mmol)的50ml無水四氫呋喃的冰冷卻、攪拌溶液中加入1M氫化鋁鋰(4.2ml)的乙醚溶液，于0℃將該溶液攪拌3小時(shí)。于0℃小心滴加2ml 10％氫氧化鈉和2ml水驟冷。通過硅藻土過濾該懸浮液，經(jīng)硫酸鎂干燥濾液，過濾并濃縮得到1.40粗品N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨醇，將其不經(jīng)純化使用。
部分C向N-苯甲基-N-4-甲氧基苯磺酰胺-D,L-苯丙氨醇(1.24g，3.0mmol)和三苯膦(949mg,3.6mmol)的20ml無水四氫呋喃的冰冷卻的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(630mg,3.6mmol)，接著加入硫代乙酸(275mg,3.6mmol)，于室溫下將產(chǎn)生的溶液攪拌2小時(shí)。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮內(nèi)容物，粗品油狀物經(jīng)硅膠層析純化得到1.10mgN-(2-硫代乙?；?1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺。
部分D向N-(2-硫代乙?；?1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺苯磺酰胺(1.10g,2.3mmol)的10ml攪拌的甲醇溶液中加入2.0ml 25％(重量)的甲醇鈉甲醇溶液，將該溶液攪拌10分鐘。用20ml 1N鹽酸稀釋內(nèi)容物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮為油狀物，使其從乙醚/乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到521mg N-(2-巰基-1R,S-苯甲基)-N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺，m/e=434(M+Li)。
實(shí)施例58:N-N’-雙-(4-甲氧基苯磺?；?-L-胱氨酸的制備。

向L-胱氨酸甲酯鹽酸鹽(3.41g,10mmol)的四氫呋喃的冰冷卻的懸浮液中加入50ml飽和的碳酸氫鈉，接著加入4-甲氧基苯磺酰氯(4.12g,20mmol)的20ml四氫呋喃溶液，將該懸浮液加熱至室溫過夜。用1N鹽酸酸化內(nèi)容物，用乙酸乙酯萃取得到4.13g產(chǎn)物。m/e=615(M+Li)。
實(shí)施例59:N-N’-雙-(4-甲氧基苯磺酰基)-N,N’-二甲基-L-胱氨酸的制備。

向N-N’-雙-(4-甲氧基苯磺?；?-L-胱氨酸(1.3g,2.1mmol)的二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入碳酸鉀(635mg,4.6mmol)，接著加入甲基碘(655mg,4.6mmol)，將該懸浮液攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮內(nèi)容物，殘留物經(jīng)硅膠層析得到890mg N-N’-雙-(4-甲氧基苯磺酰基)-N,N’-二甲基-L-胱氨酸，為油狀物。m/e=643(M+Li)。
實(shí)施例60:2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基-丙硫醇

部分A:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙醇的制備向含有27ml 10％碳酸鉀水溶液的2-R-氨基丙醇(750mg,10mmol)的15ml二氧六環(huán)攪拌溶液中加入氯代甲酸芴基甲酯(2.58g,10mmol)，將該溶液劇烈攪拌數(shù)小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋內(nèi)容物，用1N鹽酸洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到2.97g粗品產(chǎn)物，使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到2.61g純化的2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基丙醇。
部分B:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯的制備向2R-(N-芴基甲氧基羰基)氨基丙醇(13.9g,47mmol)的200ml無水四氫呋喃的冰冷卻、攪拌溶液中加入三苯膦(13.5g,51mmol)，接著加入偶氮二羧酸二乙酯(8.99g,51mmol)和硫羥乙酸(3.92g,51mmol)，將該反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮內(nèi)容物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。使所需產(chǎn)物結(jié)晶得到7.8g純化的2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯。
部分C:2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基-丙硫醇的制備。
向2R-(N-芴基甲氧基-羰基)-氨基丙硫醇-S-乙酸酯(355mg,1.0mmol)的10ml無水甲醇的冰冷卻、攪拌溶液中加入1.2當(dāng)量的25％氫氧化鈉的甲醇溶液，將該溶液攪拌30分鐘。用1N鹽酸稀釋該反應(yīng)混合物，濃縮。使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮得到300mg硫醇。
實(shí)施例61:2R-(N-芴基甲基-氨基甲?；?氨基-丙硫醇共軛的氯代三苯甲基-聚苯乙烯樹脂(1％或2％交聯(lián))將5％三氟乙酸(40ml)的二氯甲烷溶液加至無水2-氯代三苯甲基氯樹脂(5.84g,7mmol)中并旋轉(zhuǎn)混勻。立即向該粘稠淤漿中加入N-Fmoc-1-甲基-1-乙基-2-硫醇(14mmol,4.4g)。定時(shí)旋轉(zhuǎn)混勻該懸浮液，于室溫、氮?dú)猸h(huán)境下保溫1小時(shí)。加入9體積的二氯甲烷并繼續(xù)保溫30分鐘。然后通過中心玻璃圓盤漏斗真空抽濾去除非結(jié)合的化合物，留作干燥并定量。用300ml甲醇洗滌樹脂以使未反應(yīng)的部位封端，接著用二甲基甲酰胺洗滌四次，用二氯甲烷洗滌四次，用甲醇再洗滌兩次。然后于真空下將回收的樹脂干燥至恒重，用下列方法定量1)天平2)Fmoc釋放和/或3)元素分析。根據(jù)樹脂生產(chǎn)商數(shù)據(jù)說明測(cè)定，所需化合物約占92％可利用部位。
用二氯甲烷(約250ml)，然后用二甲基甲酰胺(約250ml)洗滌干燥的樹脂，通過在20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液中保溫30-60分鐘去除Fmoc保護(hù)基團(tuán)。用二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基甲酰胺依次洗滌樹脂。將該步驟重復(fù)一次。最后用二氯甲烷洗滌和甲醇洗滌。將樹脂干燥至恒重并于4℃儲(chǔ)存。在進(jìn)行任何另外的化學(xué)步驟前，將樹脂用二氯甲烷洗滌以保證良好的溶脹，然后選擇進(jìn)行所需的方案的適當(dāng)?shù)娜軇?br> 另外，對(duì)于每當(dāng)量樹脂部位，用兩個(gè)當(dāng)量的硫醇代替裝填的樹脂，只加入0.9當(dāng)量的(單體)化合物。這樣得到載荷約90-95％的目標(biāo)化合物，過量部位根據(jù)上述方法封端。該裝填方法的優(yōu)點(diǎn)為合成較少量的初始化合物。
實(shí)施例62.N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的制備。
于氮?dú)猸h(huán)境下，向0.12g(0.14mmol)去保護(hù)的樹脂(實(shí)施例1)的6ml 50％吡啶二氯甲烷淤漿中加入0.152g(0.74mmol)4-甲氧基苯磺酰氯。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌20小時(shí)。然后過濾樹脂，用100ml二甲基甲酰胺洗滌四次，用100ml二氯甲烷洗滌四次。用80％三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理樹脂1小時(shí)。然后過濾，蒸發(fā)洗脫液。用乙酸乙酯萃取殘留物，用1N鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將萃取物蒸發(fā)至干，得到20mg所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
實(shí)施例63-90用與實(shí)施例62類似的方法制備下列化合物實(shí)施例63:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺；m/e=256.3(M+Li)實(shí)施例64:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-氯代苯磺酰胺；m/e=272.7(M+Li)實(shí)施例65:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-溴代苯磺酰胺；m/e=317.2(M+Li)實(shí)施例66:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-碘代苯磺酰胺；m/e=364.2(M+Li)實(shí)施例67:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-乙基苯磺酰胺；m/e=266.4(M+Li)實(shí)施例68:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；m/e=254.4(M+Li)實(shí)施例69:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(正丁基)苯磺酰胺；m/e=292.4(M+Li)實(shí)施例70:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(正丙基)苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)實(shí)施例71:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(正戊基)苯磺酰胺；m/e=304.4(M+Li)實(shí)施例72:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-異丙基苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)實(shí)施例73:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；m/e=306.3(M+Li)實(shí)施例74:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(叔丁基)苯磺酰胺；m/e=294.4(M+Li)實(shí)施例75:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=322.3(M+Li)實(shí)施例76:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-氰基苯磺酰胺；m/e=263.3(M+Li)實(shí)施例77:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=322.3(M+Li)實(shí)施例78:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2,4-雙(三氟甲氧基)苯磺酰胺；m/e=434.4(M+Li)實(shí)施例79:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺；m/e=280.4(M+Li)實(shí)施例80:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2,4,6-三異丙基苯磺酰胺；m/e=364.6(M+Li)實(shí)施例81:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-3,4-二氟苯磺酰胺；m/e=274.3(M+Li)實(shí)施例82:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-苯磺酰胺實(shí)施例83N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2-萘磺酰胺；m/e=288.4(M+Li)實(shí)施例84:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-N-乙?；鶎?duì)氨基苯磺酰胺；m/e=295.4(M+Li)實(shí)施例85:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-5-溴代-2-噻吩磺酰胺；m/e=323.3(M+Li)實(shí)施例86N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-5-氯代-2-噻吩磺酰胺；實(shí)施例87:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-3,5-二溴代-2-噻吩磺酰胺；m/e=403.3(M+Li)實(shí)施例88:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-5-(異噁唑-3-基)-2-噻吩磺酰胺；m/e=311.4(M+Li)實(shí)施例8 9:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-4-苯基偶氮苯磺酰胺；m/e=342.4(M+Li)實(shí)施例90:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-2-二苯并呋喃基磺酰胺；m/e=328.4(M+Li)實(shí)施例91:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺鹽酸鹽的制備。

部分A向得自實(shí)施例40部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-氟代苯磺酰胺(8.38g,35.9mmol)的70ml無水DMF溶液中加入15.38g(111mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入5.2ml(5.54g,50.3mmol)苯硫酚。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃達(dá)15小時(shí)，冷卻，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到粗品物質(zhì)。將其經(jīng)硅膠，用Waters Prep 2000層析柱層析，用40％-60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9.0g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=330(M+Li)。
部分B向得自部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺(3.0g,9.3mmol)的18ml無水DMF溶液中加入3.85g(27.8mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入2.42g(13mmol)4-(2-氯代乙基)嗎啉鹽酸鹽。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到4.7g粗品物質(zhì)。將其經(jīng)硅膠，用Waters Prep 2000層析柱層析，用50％-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫得到3.8g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=437(M+H)。
部分C于0℃，向3.4g(7.8mmol)部分B產(chǎn)物和2.25g(8.6mmol)三苯膦的30ml無水THF溶液中加入1.4ml(8.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后加入0.62ml(8.6mmol)硫羥乙酸。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)硅膠層析，用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.4g所需產(chǎn)物，m/e=495(M+H)。
部分D向1.4g(2.83mmol)上述部分C產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入2.3ml(10.2mmol)25％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，通過依次加入干冰、乙酸乙酯和水使該反應(yīng)物驟冷，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品物質(zhì)。將其經(jīng)75g硅膠層析，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.86g純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=453(M+H)。
部分D向0.66g(1.45mmol)部分C產(chǎn)物的10ml乙腈溶液中加入0.24ml(2.88mmol)的12N鹽酸水溶液。10分鐘后，真空去除溶劑，加入乙腈，去除三次，得到0.66g所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(4-嗎啉代)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺鹽酸鹽，m/e=453(M+H)。
實(shí)施例92:N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺鹽酸鹽的制備。

部分A向得自實(shí)施例91部分A的N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-4-(苯硫基)苯磺酰胺(4.62g,14.2mmol)的28ml無水DMF溶液中加入5.92g(42.8mmol)粉末狀碳酸鉀，然后加入3.94g(21.4mmol)的1-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽。于50℃將該反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)，然后冷卻，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層，用3x鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并去除溶劑，得到粗品物質(zhì)。將其經(jīng)300g硅膠層析，用100％四氫呋喃洗脫，得到4.3g純品N-(2-羥基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=435(M+H)。
部分B于0℃，向得自部分A的產(chǎn)物(3.7g,8.5mmol)和2.45g(9.3mmol)三苯膦的33ml無水THF溶液中加入1.47ml(9.3mmol)偶氮二羧酸二乙酯，接著于5分鐘后加入0.67ml(9.3mmol)硫羥乙酸。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，殘留物經(jīng)堿性氧化鋁層析，用10-50％乙酸乙酯(5％甲醇)/己烷洗脫得到2.3g所需產(chǎn)物，m/e=493(M+H)。
部分C向2.3g(4.67mmol)上述部分B產(chǎn)物的10ml無水甲醇溶液中加入3.8ml(16.8mmol)25％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。0.5小時(shí)后，通過依次加入干冰、乙酸乙酯和水使該反應(yīng)物驟冷，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品物質(zhì)。將其經(jīng)150g硅膠層析，用50％乙酸乙酯(5％甲醇)/二氯甲烷洗脫得到1.5g純品N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)-乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺，m/e=451(M+H)。
部分D向1.1g(2.44mmol)部分C產(chǎn)物的15ml乙腈溶液中加入0.40ml(4.88mmol)12N鹽酸水溶液。10分鐘后，真空去除溶劑，加入乙腈，去除三次，得到1.12g所需的N-(2-巰基-1R-甲基乙基)-N-[2-(1-哌啶子基)乙基]-4-(苯硫基)苯磺酰胺鹽酸鹽，m/e=451(M+H)。
實(shí)施例93:N-(4-丁氧基苯基)-L-半胱氨酸-NH2的制備。
部分A

Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink樹脂。使Rink樹脂(0.88g,0.44mmol)與5ml:4哌啶/DMF反應(yīng)30分鐘，然后用DMF(3×5ml)、MeOH(3×5ml)和二氯甲烷(3×5ml)洗滌。在另一個(gè)燒瓶中，使Fmoc-L-Cys(Trt)-OH(0.77g,1.3mmol)的5ml無水二甲基乙酰胺(DMA)溶液與二異丙基碳二亞胺(0.21ml,1.3mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(0.15g,1.3mmol)于室溫反應(yīng)15分鐘。然后，將該溶液加至上述含有Rink樹脂的燒瓶中。用桌面攪拌器將反應(yīng)淤漿攪拌過夜(16小時(shí))。然后排出樹脂，用DMF(3×5ml)、MeOH(3×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和乙醚(3×5ml)洗滌，真空干燥得到1.09g褐色聚合固體。聚合物的理論載荷量=0.43mmol/g。
部分B:N-(4-丁氧基苯基)磺酰基-L-Cys(Trt)-Rink樹脂。使上述得到的Fmoc-L-Cys(Trt)-Rink樹脂(50mg,0.022mmol)與1ml:4哌啶/DMF反應(yīng)30分鐘，然后用DMF(3×1ml)、MeOH(3×1ml)和二氯甲烷(3×1ml)洗滌。然后，將0.5ml無水二氯甲烷加至上述樹脂中，接著加入27mg 4-丁氧基苯磺酰氯(0.11mmol)，于室溫將反應(yīng)淤漿振搖過夜(20小時(shí))。然后排出樹脂，用二氯甲烷(3×1ml)、MeOH(3×1ml)、二氯甲烷(3×1ml)和乙醚(3×1ml)洗滌，真空干燥得到105mg棕色聚合固體。
部分C

N-(4-丁氧基苯基)磺?；?L-Cys-NH2。使得自上述的N-(4-丁氧基苯基)磺?；?L-Cys(Trt)-Rink樹脂與1ml 5∶5∶95的TFA/三乙基硅烷/二氯甲烷的溶液于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。排出樹脂，用二氯甲烷(3×1ml)洗滌。接著使該樹脂與0.5ml 80∶5∶15 TFA/三乙基硅烷/二氯甲烷的溶液于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。排出樹脂，收集濾液。進(jìn)一步用1∶1 TFA/二氯甲烷(3×0.5ml)和二氯甲烷(3×0.5ml)洗滌樹脂，再次收集濾液。濃縮合并的濾液得到6.7mg白色固體(92％粗品產(chǎn)率)。MS(FAB)333.2(M+H)。
用與實(shí)施例93類似的方法，制備實(shí)施例94、95和96的化合物。
實(shí)施例94:N-(4-甲氧基苯基)磺?；?L-半胱氨酸-NH2。
實(shí)施例95:N-(4-碘代苯基)磺?；?L-半胱氨酸-NH2。
實(shí)施例96:N-[4-(正戊基)苯基]磺?；?L-半胱氨酸-NH2。
根據(jù)上述方法制備下列表中的實(shí)施例97-實(shí)施例223的化合物。此后也提供另外的特殊合成的實(shí)例。實(shí)施例表Ⅰ

實(shí)施例表Ⅱ

實(shí)施例表Ⅲ

實(shí)施例表Ⅳ

實(shí)施例表Ⅴ


實(shí)施例表Ⅵ


實(shí)施例表Ⅶ


實(shí)施例表Ⅶ


實(shí)施例表Ⅷ


實(shí)施例表Ⅸ


實(shí)施例表Ⅹ


實(shí)施例表Ⅺ


實(shí)施例表Ⅻ


實(shí)施例表ⅩⅢ


實(shí)施例表ⅪⅤ


實(shí)施例表ⅩⅤ


實(shí)施例表ⅩⅥ


實(shí)施例表ⅩⅦ

實(shí)施例表ⅩⅧ

實(shí)施例126:N-(4-(4’-異丙氧基苯基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。用與實(shí)施例131類似的方法制備，但是用相似的方法制備的4-(4’-異丙氧基苯基)苯磺酰氯代替所述磺酰氯。質(zhì)譜m/z=508.7(M+H)實(shí)施例131:N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺的制備。

部分A向12.4g(5.0mmol)的4-(4’-溴代苯基)苯酚的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入10.1g碳酸鉀，然后加入10.51g碘代甲烷，并將其于室溫下攪拌48小時(shí)。將該溶液用400ml的水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到14.1g粗品產(chǎn)物。將其從乙酸乙酯己烷中重結(jié)晶純化得到8.2g為白色晶體的4-(4’-溴代苯基)苯甲醚。
部分B將5.2g(20mmol)的4-(4’-溴代苯基)苯甲醚溶于100ml的無水四氫呋喃中并將其置于氮中冷卻至-78℃。用10分鐘向該燒瓶中加入8.0ml的2.5摩爾的丁基鋰。向鄰近的燒瓶中加入冷卻至-60℃的100ml無水四氫呋喃，該體系在氮?dú)猸h(huán)境下的同時(shí)，通過分散管加入二氧化硫液流。加入約10ml液體二氧化硫后撤除分散管，用5分鐘，將該冷卻的二氧化硫溶液通過套管轉(zhuǎn)移到攪拌的芳基鋰溶液中。1小時(shí)后，于-70℃將該內(nèi)容物溫?zé)嶂潦覝兀瑢⒃撊芤簼饪s至干得到粗品亞磺酸鋰。在氮?dú)猸h(huán)境下，將該粗品4-(4’-甲氧基苯基)苯亞磺酸鋰于100ml無水己烷中形成淤漿并冷卻至0℃。向該冷卻的混懸液中加入2.45g(18.1mmol)的磺酰氯并將該混懸液溫?zé)嶂潦覝?。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將該內(nèi)容物濃縮得到5.1g粗品4-(4’-甲氧基-苯基)苯磺酰氯，并將其用氯仿重結(jié)晶純化。
部分C向2.93g(8.1mmol)S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的50ml無水二氯甲烷溶液中加入2當(dāng)量的三乙胺，接著加入2.29g(8.1mmol)4-(4’-甲氧基-苯基)苯磺酰氯。將該溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。所得漿狀液在乙酸乙酯和水間分配。將該有機(jī)層用5％硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到4.2g粗品產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)經(jīng)用1∶1的乙酸乙酯∶己烷為洗脫液的硅膠層析純化，得到3.36g為白色固體的純品N-(4-(4’甲氧基苯基)苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分D向3.36g(5.5mmol)N-(4-(4’甲氧基-苯基)苯磺?；?S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的12ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入1.50g(8.3mmol)的4-(2-氯乙基嗎啉)鹽酸鹽，接著加入2.50g(17.mmol)的粉末狀碳酸鉀，在氮?dú)猸h(huán)境中將該混懸液在油浴中加熱至60℃并持續(xù)5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，用100ml乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。用飽和的鹽水洗滌該有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到4.5g粗品物質(zhì)。經(jīng)乙酸乙酯為洗脫液的快速層析純化得到2.1g純品N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分E將2.1g(2.9mmol)的N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于10ml二氯甲烷中，并加入10ml的三異丙基硅烷，接著加入40ml三氟乙酸，并將該溶液攪拌1.5小時(shí)。將該內(nèi)容物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，用50ml的乙醚將該生成的物質(zhì)傾出三次。將所得固體用乙酸乙酯和碳酸氫鈉的混合物混懸直至該固體溶解。用飽和的碳酸氫鈉洗滌該有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到1.87g為白色固體的N-(4-(4’-甲氧基苯基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。質(zhì)譜m/z=480(M+H)。
實(shí)施例218:N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺?；鵑-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺鹽酸鹽的制備

部分A在氮?dú)猸h(huán)境下，用5分鐘分次向19.4g(250mmol)氯代磺酸的冷卻(10℃)的溶液中加入10g(50.7mmol)苯甲酰苯胺(benzanalide)。將該黑色溶液于60℃加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫并小心緩慢地傾入冰中。將該固體有機(jī)物質(zhì)過濾并溶于二氯甲烷中，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。將該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得到8.6g褐色固體。
部分B向4.0g(11.03mmol)S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的50ml無水二氯甲烷溶液中加入2.0ml(14.33mmol)的三乙胺，接著加入2.93g(9.93mmol)的4-苯甲酰氨基-苯磺酰氯。將該溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。所得漿狀液在乙酸乙酯和水間分配。將該有機(jī)層用5％硫酸氫鉀、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到7.0g粗品產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)用1∶1乙酸乙酯∶己烷為洗脫液的硅膠層析純化，得到3.5g為白色固體的純品N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺?；?S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分C向3.5g(5.74mmol)N-(4-苯甲酰氨基)苯磺酰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的12ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入1.60g(8.61mmol)4-(2-氯乙基嗎啉)鹽酸鹽，接著加入2.38g(17.22mmol)的粉末狀碳酸鉀，在氮?dú)猸h(huán)境中將該混懸液在油浴中加熱至60℃并持續(xù)5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，用100ml乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。用飽和的鹽水洗滌該有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到4.4g粗品物質(zhì)。經(jīng)乙酸乙酯為洗脫液的快速層析純化得到3.5g純化的N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
部分D將3.5g(4.8mmol)的N-(4-苯甲酰氨基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于10ml二氯甲烷中，并加入10ml的三異丙基硅烷，然后接著加入40ml三氟乙酸，并將該溶液攪拌1.5小時(shí)。將該內(nèi)容物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，用50ml的乙醚將該生成的物質(zhì)傾出三次。將所得的固體用乙酸乙酯和碳酸氫鈉的混合物混懸直至該固體溶解。用飽和的碳酸氫鈉洗滌該有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到1.87g為白色固體的N-(4-苯甲酰氨基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。質(zhì)譜m/z=493(M+H)。
實(shí)施例219將1.87g的N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺溶于20ml無水乙腈中，并向其中加入630μl濃鹽酸，將所得溶液濃縮得到白色泡沫狀固體，將其充分真空干燥得到N-(4-苯甲酰氨基)-苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例220:N-(4-(4’-氯代苯甲?；?氨基)-苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制備方法與實(shí)施例218相似，在部分A中用氯代苯甲酰苯胺(chlorobenzanalide)代替。
實(shí)施例221:N-(4-(4’-氯代苯甲?；?氨基)-苯磺酰基-N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制備方法與實(shí)施例219相似。
實(shí)施例222:N-(4-(4’-溴代苯甲?；?氨基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺。制備方法與實(shí)施例218相似，在部分a中用溴代苯甲酰苯胺(bromobenzanalide)代替。
實(shí)施例223:N-(4-(4’-溴代苯甲?；?氨基)苯磺?；?N-(4-(嗎啉代乙基))-L-半胱氨酰胺鹽酸鹽。制備方法與實(shí)施例219相似。
實(shí)施例224體外金屬蛋白酶抑制實(shí)驗(yàn)通過體外分析，對(duì)按照實(shí)施例1-223所述方法制備的某些化合物檢驗(yàn)其活性。根據(jù)Knight等的方法[FEBS Lett.296(3):263(1992)]。簡(jiǎn)言之，將4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs與各種濃度的抑制劑化合物于室溫孵育5分鐘(向緩沖液中加入0.02％的2-巰基乙醇，將硫醇化合物孵育5分鐘或過夜)。更具體地講，在本發(fā)明者雇主的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)制備重組人MMP-13和MMP-1酶。在桿狀病毒中以酶原形式表達(dá)MMP-13，并首先經(jīng)肝素瓊脂糖柱純化，然后經(jīng)螯合氯化鋅柱。經(jīng)APMA激活酶原用于測(cè)定中。由Howard Welgus教授(Washington University,St.Louis,MO)提供在轉(zhuǎn)染的HT-1080中表達(dá)的MMP-1。也用APMA激活該酶，然后經(jīng)異羥肟酸柱純化。
酶底物為含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA為甲氧基香豆素，Dpa為3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙?；彼?。該底物可由Baychem以產(chǎn)品M-1895中商業(yè)獲得。
用于測(cè)定的緩沖液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、100mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH為7.5。測(cè)定于室溫下進(jìn)行，用二甲基亞砜(DMSO)(終濃度為1％)溶解抑制劑化合物。
將在DMSO/緩沖液中的測(cè)定抑制劑化合物與作為對(duì)照的無抑制劑的等量的DMSO/緩沖液比較，用microfluorTM白色培養(yǎng)板(Dynatech)。將抑制劑或?qū)φ杖芤涸谂囵B(yǎng)板上保持10分鐘，加入底物至終濃度為4μM。
在不存在抑制劑活性時(shí)，在gly-leu肽鍵處裂解熒光肽，從2,4-二硝基苯基猝滅劑中分離高熒光肽，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度增加(于328nm激發(fā)/于415nm發(fā)射)。以熒光強(qiáng)度的降低作為抑制劑濃度的函數(shù)測(cè)定抑制，使用Perkin Elmer L550培養(yǎng)板讀出器。由讀出值計(jì)算IC50值。結(jié)果列于下列抑制表中，用IC50表示三個(gè)重要的數(shù)據(jù)。
抑制表






體內(nèi)血管生成測(cè)定血管生成研究取決于新血管反應(yīng)的刺激和抑制的可信和重現(xiàn)性模型。角膜微囊(micropocket)測(cè)定提供此類小鼠角膜血管生成模型(見A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon,BM等，Investigative Ophthalmology&Visual Science,July 1996,Vol.37,No.8)。
在該測(cè)定中，制備含有bFGF和硫糖鋁的均一大小的HydronTM顆粒，并通過手術(shù)植入與顳緣相鄰的小鼠角膜基質(zhì)內(nèi)。通過制備含有10μg重組bFGF、10mg硫糖鋁和10μl 12％HydronTM乙醇液的20μl無菌鹽水的懸浮液形成所述顆粒。然后將該淤漿沉積于每片10×10mm的無菌尼龍網(wǎng)上。干燥后，分離該網(wǎng)的尼龍纖維以釋放所述顆粒。
麻醉7周齡的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏鉗突出眼睛制備角膜囊。借助解剖顯微鏡，用#15手術(shù)刀平行插入側(cè)直肌，進(jìn)行長(zhǎng)約0.6mm的中心、基質(zhì)內(nèi)線性角膜切開。用改良的白內(nèi)障刀，沿顳緣作層狀微囊解剖。所述囊延伸至顳緣內(nèi)1.0mm。用jeweler氏鉗將單個(gè)顆粒置于所述囊基質(zhì)的角膜表面上。然后將所述顆粒向該囊的遠(yuǎn)端推進(jìn)。然后給眼睛涂抗生素軟膏。
測(cè)定過程中每天給藥予小鼠。動(dòng)物的劑量根據(jù)生物利用度和化合物的總效力決定。若為實(shí)施例218的化合物，則口服劑量為50mg/kg，每日兩次。角膜基質(zhì)的新血管生成約在第三天開始，使其在測(cè)定化合物的影響下繼續(xù)至第五天。在第五天，通過用狹縫燈顯微鏡觀察新血管進(jìn)展來記錄對(duì)血管生成抑制的程度。
將所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。測(cè)定由角膜緣血管叢延伸至所述顆粒的新血管生成的最大血管長(zhǎng)度。此外，以鐘小時(shí)(clockhours)測(cè)量新血管生成的相鄰周緣區(qū)域，30度弧等于1個(gè)鐘小時(shí)。血管生成的面積用下式計(jì)算

其中血管長(zhǎng)度以毫米為單位測(cè)定。
此后將研究的小鼠與對(duì)照小鼠比較，記錄新血管生成面積的差異。實(shí)施例218的化合物顯示37％的抑制，而溶媒對(duì)照的抑制為0％。
從前述可以看出可以進(jìn)行許多修改和改變而不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍?？梢岳斫饩徒o出的特殊實(shí)施例而言不用于限制或應(yīng)該作推論。所述公開的內(nèi)容由所附的權(quán)利要求所包括，所有的此類修改包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物
或
其中R1為長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈的鏈長(zhǎng)并小于飽和的18碳鏈的鏈長(zhǎng)的基團(tuán)，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，該基團(tuán)定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2選自氫、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€(gè)取代基和它們所連接氮一起形成含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)和C1-C4烷基芳基或具有1個(gè)單環(huán)的C1-C4烷基雜芳基；R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；W為氧或硫；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的碳環(huán)芳基或雜芳基，前提為只有當(dāng)R1為4-(苯基偶氮基)苯基時(shí)，R2為氫。
2．權(quán)利要求1的抑制劑化合物，其中R1的鏈長(zhǎng)大于戊基的鏈長(zhǎng)而小于十二烷基的鏈長(zhǎng)。
3．權(quán)利要求1的抑制劑化合物，其中R1為單環(huán)的芳基或5或6元的雜芳基，其本身未取代或當(dāng)為6元環(huán)時(shí)在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時(shí)在其3位上被選自下列的取代基取代一個(gè)另外的單環(huán)芳基或雜芳基、含有3至約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
4．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
或
其中Ph為4位由R11取代的苯基；R11為選自下列的取代基C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2選自氫、C1-C6烷基、在所述環(huán)上具有5或6個(gè)原子和0或1個(gè)另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3亞烷基環(huán)氨基及具有一個(gè)雜芳基環(huán)的C1-C4烷基雜芳基，其中所述單雜芳基環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子；R4為C1-C6烷基或脲基；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的芳基或雜芳基，前提為只有當(dāng)R11為苯基偶氮基時(shí)，R2為氫。
5．權(quán)利要求4的抑制劑化合物，其中R9選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、3-噻吩-3-基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
6．權(quán)利要求4的抑制劑化合物，其中R11取代基本身在3-位或4-位或兩者由單個(gè)原子或最長(zhǎng)含有5個(gè)不包括氫的原子的鏈的取代基取代。
7．權(quán)利要求6的抑制劑化合物，其中所述R11取代基選自在其4位取代的鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲氨基和含有2或3個(gè)碳的羧基或3,4-亞甲二氧基。
8．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
其中R1為長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈的鏈長(zhǎng)并小于飽和的18碳鏈的鏈長(zhǎng)的基團(tuán)，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，該基團(tuán)定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2選自氫、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€(gè)取代基和它們所連接氮一起形成含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)和C1-C4烷基芳基或具有1個(gè)單環(huán)的C1-C4烷基雜芳基；R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的碳環(huán)芳基或雜芳基。
9．權(quán)利要求8的抑制劑化合物，其中R1為單環(huán)的芳基或5或6元的雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時(shí)在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時(shí)在其3位上被選自下列的取代基取代一個(gè)另外的單環(huán)芳基或雜芳基、含有3至約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
10．下式的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
其中Ph為4位由R11取代的苯基；R11為選自下列的取代基C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2選自氫、C1-C6烷基、在所述環(huán)上具有5或6個(gè)原子和0或1個(gè)另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3亞烷基環(huán)氨基及具有一個(gè)雜芳基環(huán)的C1-C4烷基雜芳基，其中所述單個(gè)雜芳基環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子；R4為C1-C6烷基或脲基；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的芳基或雜芳基。
11．權(quán)利要求10的抑制劑化合物，其中R2為氫、C1-C6烷基、在環(huán)上具有5或6個(gè)原子和0或1個(gè)另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3亞烷基環(huán)氨基或C2-C3烷基雜芳基，其中所述單個(gè)芳基環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子。
12．治療宿主哺乳動(dòng)物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動(dòng)物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑具有相應(yīng)于下列式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的結(jié)構(gòu)
或
其中x代表0、1或2；W為氧或硫；帶星號(hào)的R基團(tuán)或x與不帶星號(hào)的R或x相同或不同；R9選自烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷酰基，或其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、鏈烷?；榛⒎兼溚轷；榛?、芳基羰基烷基、鹵代烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、芳基、雜芳基、包含兩個(gè)或多個(gè)選自下列的5或6元環(huán)的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，可以組成R1的芳基和雜芳基取代基可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳基偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷?；⒎蓟驶?、芳鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、芳鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和鏈烷酰基或者其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨(dú)立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，R2和R4與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R3和R4與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；R5和R6獨(dú)立選自可組成R3和R4的取代基，R5和R3與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)，或者R5和R2與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R5和R6與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；R7和R8獨(dú)立選自可組成R3和R4的取代基，R7和R2與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R7和R8與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)，或者R7和R3或R7和R5與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；前提為無碳原子被多于一個(gè)的巰基偕位取代。
13．權(quán)利要求12的方法，其中對(duì)于所述基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物而言，x=0。
14．治療宿主哺乳動(dòng)物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動(dòng)物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑具有相應(yīng)于下式的結(jié)構(gòu)
或
其中R1為長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈的鏈長(zhǎng)并小于飽和的18碳鏈的鏈長(zhǎng)的基團(tuán)，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，該基團(tuán)定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2選自氫、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；蛘咂渲袃蓚€(gè)取代基和它們所連接氮一起形成含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)和C1-C4烷基芳基或具有1個(gè)單環(huán)的C1-C4烷基雜芳基；R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；W為氧或硫；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的碳環(huán)芳基或雜芳基。
15．權(quán)利要求14的方法，其中所述抑制劑化合物的R1取代基為單環(huán)的芳基或5或6元的雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時(shí)在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時(shí)在其3位上被選自下列的取代基取代一個(gè)另外的單環(huán)芳基或雜芳基、含有3至約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
16．治療宿主哺乳動(dòng)物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動(dòng)物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑具有相應(yīng)于下式的結(jié)構(gòu)
或
其中Ph為4位由R11取代的苯基；R11為選自下列的取代基C3-C8烷氧基、C3-C8烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯甲酰氨基、苯基偶氮基和苯基；R2選自氫、C1-C6烷基、在環(huán)上具有5或6個(gè)原子和0或1個(gè)另外的為氧或氮的雜原子的C2-C3亞烷基環(huán)氨基及具有一個(gè)雜芳基環(huán)的C1-C4烷基雜芳基，其中所述單個(gè)雜芳基環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子；R4為C1-C6烷基或脲基；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的芳基或雜芳基。
17．治療宿主哺乳動(dòng)物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動(dòng)物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑具有相應(yīng)于下式的結(jié)構(gòu)
其中x為0、1或2；Y選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基和氨基；R10為氫或-C(O)-R9；R9選自烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基、氨基烷基、雜芳基和N-一取代的或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和鏈烷?；?，或其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R1選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、鏈烷?；榛⒎兼溚轷；榛?、芳基羰基烷基、鹵代烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷基硫代烷基、烷基硫代芳基、芳基硫代烷基、芳基硫代芳烷基、芳烷基硫代烷基和芳烷基硫代芳基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、芳基、雜芳基和包含兩個(gè)或多個(gè)選自下列的5或6元環(huán)的稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)芳基、雜芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，可組成R1的芳基和雜芳基取代基可以為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基、氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羥基、硫羥、羥基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳烷基、芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳氨基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、環(huán)烷氨基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氨基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、雜環(huán)、雜芳基、芳基偶氮基、羥基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、鏈烷?；?、芳基羰基、芳鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、芳鏈烷酰氧基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳基硫代烷基硫代芳基、芳氧基烷基硫代芳基、芳基硫代烷氧基芳基、羥基羰基烷氧基、羥基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基、鏈烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳鏈烷酰氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳鏈烷酰氨基和N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷氧基羰基和鏈烷酰基或者其中所述氮和相連的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R2選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、炔基烷基、鏈烯基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、羥基羰基烷基、羥基羰基芳烷基或N-一取代或N,N-二取代的氨基烷基，其中所述氮上的取代基選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蚱渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、芳烷基硫代烷基、雜芳烷基硫代烷基或任何所述硫代取代基的亞砜或砜、氨基羰基、氨基羰基烷基和N-一取代或N,N-二取代的氨基羰基或氨基羰基烷基，其中所述氮上的取代基獨(dú)立選自烷基、芳烷基、環(huán)烷基和鏈烷?；蛘咂渲兴龅拖噙B的兩個(gè)取代基一起形成5至8元雜環(huán)或雜芳環(huán)，R2和R4與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R3和R4與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；R5和R6獨(dú)立選自可組成R3和R4的取代基，R5和R3與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)，或者R5和R2與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R5和R6與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；R7和R8獨(dú)立選自可組成R3和R4的取代基，R7和R2與它們相連的原子一起任選形成4至8元環(huán)，或者R7和R8與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)，或者R7和R3或R7和R5與它們相連的原子一起任選形成3至8元環(huán)；前提為無碳原子被多于一個(gè)的巰基偕位取代。
18．治療宿主哺乳動(dòng)物的與病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予患有此病的哺乳動(dòng)物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑，所述金屬蛋白酶抑制劑具有相應(yīng)于下式Ⅳa或Ⅳb的結(jié)構(gòu)
其中R1為長(zhǎng)度大于飽和的4碳鏈的鏈長(zhǎng)并小于飽和的18碳鏈的鏈長(zhǎng)的基團(tuán)，并且當(dāng)圍繞著通過SO2-相連的1-位和6元環(huán)的4-位或SO2-相連位置和5元環(huán)的取代基相連的3-位或5-位所形成的軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，該基團(tuán)定義為三維結(jié)構(gòu)，其最寬的尺寸為約1個(gè)苯環(huán)至約3個(gè)苯環(huán)的寬度，其方向?yàn)闄M穿旋轉(zhuǎn)軸的方向；R2選自氫、C1-C6烷基、由氨基、一取代的氨基或二取代的氨基取代的C2-C4烷基，其中所述氮上的取代基選自C1-C6烷基、芳烷基、C5-C8環(huán)烷基和C1-C6鏈烷?；?，或者其中兩個(gè)取代基和它們所連接氮一起形成含有0或1個(gè)另外的為氮、氧或硫的雜原子的5至8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)和C1-C4烷基芳基或具有1個(gè)單環(huán)的C1-C4烷基雜芳基；R4為羥基羰基、氨基羰基或C1-C6烷基；且R9為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或單環(huán)的碳環(huán)芳基或雜芳基。
19．權(quán)利要求18的方法，其中所述抑制劑化合物的R1取代基為單環(huán)的芳基或5或6元的雜芳基，當(dāng)為6元環(huán)時(shí)在其4位上、當(dāng)為5元環(huán)時(shí)在其3位上被選自下列的取代基取代一個(gè)另外的單環(huán)芳基或雜芳基、含有3至約7個(gè)碳原子的非支鏈烷基或烷氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，更具體地講涉及基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP－13)的硫羥磺酰胺抑制劑、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體、制備蛋白酶抑制劑的方法以及治療與涉及MMP－13的病理基質(zhì)金屬蛋白酶活性有關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1238688SQ97197980
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月22日
發(fā)明者G·德克雷斯岑佐, Z·S·阿布巴斯, J·N·弗雷斯科斯, D·P·格特曼, R·M·海恩茨, B·V·米施克, J·J·麥唐納德 申請(qǐng)人:孟山都公司