專利名稱：用作faah調(diào)節(jié)劑的噁唑衍生物的制作方法
用作FAAH調(diào)節(jié)劑的噁唑衍生物
背景技術(shù)：
本申請公開了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括所述化合物的組合物，以及使用其的方法。作為脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的本申請公開的化合物用于治療將會得益于對脂肪酸酰胺水解酶的抑制和內(nèi)源性脂肪酸酰胺的增加的疾病、病癥或障礙。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是大量地表達(dá)于整個CNS(Freund等人，Physiol.Rev.2003 ；83:1017-1066)以及周圍組織，例如，胰腺、腦、腎臟、骨骼肌、胎盤和肝臟中的酶(Giang，D.K.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.1997，94，2238-2242 ；Cravatt 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.2004，101，29，10821-10826)。FAAH水解內(nèi)源性信號脂質(zhì)的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的一般類別包括N-?；掖减０奉?NAEs)和脂肪酸伯酰胺類(FAPAs)。NAEs的實例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA)、棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)。FAPAs的實例包括9-Z-十八碳烯酸胺或油酸酸胺(McKinney M K 和 Cravatt B F 2005.Annu Rev Biochem 74:411-32)。另一類別的內(nèi)源性信號脂質(zhì)的脂肪酸酰胺家族是N-酰基?；撬犷?，其也已經(jīng)顯示出在清除或抑制FAAH之后含量升高并且顯示出作用于鈣通道的瞬時受體電位(TRP)家族，盡管其功能上的后果尚不清楚(Saghatelian A,等人，Biochemistry.2004, 43:14332-9，Saghatelian A,等人，Biochemistry, 2006, 45:9007 -9015) 除脂肪酸酸胺以外，F(xiàn)AAH也可以水解某些脂肪酸酯，諸如2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol,2-AG),其為另一種內(nèi)源性大麻素(Mechoulam 等人，Biochem.Pharmacol.1995 ;50:83-90 ；Stella等人，Nature, 1997 ;388:773-778 ；Suguria 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995 ；215:89-97)。抑制FAAH被期望導(dǎo)致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺水平的升高。脂肪酸酰胺的所述升高導(dǎo)致疼痛閾值(noiceptive threshold)的升高。因此,FAAH的抑制劑可用于治療疼痛(Cravatt, BF ；Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003,7，469 - 475) 。這樣的抑制劑可用于治療可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受體調(diào)節(jié)劑治療的其它病癥，例如，焦慮、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、飲食障礙、代謝失調(diào)、心血管疾病和炎癥(Simon 等人，Archives of Gen.Psychiatry, 2006, 63, 824-830.Kunos,G等)κ，Pharmacol Rev 2006, 58，389 - 462)。在一些實施方案中，F(xiàn)AAH抑制劑化合物可以被限制在外周且可以基本上不影響神經(jīng)中樞的病癥，例如，抑郁癥和焦慮。最后，大麻素受體的激動也已經(jīng)顯示出在動物模型中減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展(參見Steffens等人，Nature, 2005，434，782-786 ;和 Steffens 等人，Curr Opin.Lipid.，2006，17，519-526)。因此，預(yù)期增加內(nèi)源性大麻素能脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸乙醇胺)的水平有效地治療動脈粥樣硬化或降低其發(fā)展的風(fēng)險。抑制FAAH也導(dǎo)致棕櫚酰乙醇酰胺的增加，其被認(rèn)為是部分地通過活化過氧化物酶體增殖子活化的受體a (PPAR- α)起作用以調(diào)節(jié)多個通路(包括例如神經(jīng)性和炎性病癥諸如驚厥(convulsions)、神經(jīng)毒性、痙攣狀態(tài)中的痛覺)和減輕炎癥(例如，異位性濕疫和關(guān)節(jié)炎中的炎癥)(LoVerme J等人，The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor—alpha mediates the ant1-1nflammatory actionsof paImitoyIethanolamide.Mol Pharmacol 2005，67， 15 - 19 ；LoVerme J 等人，The search for the palmitoyIethanolamide receptor.Life Sci 2005， 77:1685 - 1698.Lambert DM 等人，The palmitoylethanolamide family: a new class ofant1-1nflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663 - 674 ；Eberlein B,等人，Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containingN-palmitoyIethanolamine (ΑΤ0ΡΑ study)。 J Eur Acad Dermatol Venereol.2008,22:73-82.Re G, 等人，palmitoyIethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain:potential use in companion animals.Vet J.2007 173:21-30.)。因此，抑制 FAAH 可用于治療各種疼痛和炎性 病癥，諸如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛。
同樣認(rèn)為某些脂肪酸酰胺(例如，0ΕΑ)通過過氧化物酶體增殖子活化的受體α (PPAR-α)起作用以調(diào)節(jié)不同的生理學(xué)過程，包括，例如喂養(yǎng)(feeding)和脂解作用。與此相一致，已經(jīng)顯示人脂肪組織結(jié)合和代謝內(nèi)源性大麻素類，諸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯(參見 Spoto 等人，Biochimie 2006, 88，1889-1897 ;和 Matias等人，J.Clin.Endocrin.& Met.，2006，91，3171-3180)。因此，在體內(nèi)抑制 FAAH 活性導(dǎo)致體脂、體重、熱量攝入和肝臟甘油三酸酯水平的降低。然而，與其它通過PPAR-α起作用的降脂劑(ant1-lipidemic agents)(例如，貝特類(fibrates))不同,FAAH抑制劑并不導(dǎo)致不利的副作用，諸如皮疹、疲勞、頭痛、勃起機能障礙，以及更少見的貧血、白血球減少癥、血管性水腫和肝炎(參見，例如，Muscari等人，Cardiology, 2002，97:115-121)。
許多脂肪酸酰胺是按需產(chǎn)生的并且被FAAH所快速降解。因此，通過FAAH的水解被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織和液體中脂肪酸酰胺水平調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵步驟之一。FAAH的廣泛分布和脂肪酸酰胺的生物學(xué)效應(yīng)的多樣性(內(nèi)源性大麻素和非內(nèi)源性大麻素機制)暗示，抑制FAAH導(dǎo)致許多組織和液體中脂肪酸酰胺水平的改變，并且可用于治療多種不同的病癥。FAAH抑制劑提高了內(nèi)源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制劑阻斷內(nèi)源性大麻素的降解并提高這些內(nèi)源性物質(zhì)的組織水平。在這一點上，F(xiàn)AAH抑制劑可用于預(yù)防和治療其中牽涉到內(nèi)源性大麻素類和或由FAAH酶代謝的任何其它底物的病狀。
各種脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和多樣性的生理學(xué)功能。因此，選擇性抑制FAAH酶活性的抑制劑分子將會允許相應(yīng)地選擇性調(diào)節(jié)FAAH底物的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外濃度。當(dāng)配制成用于需要抑制FAAH酶的任何臨床適應(yīng)癥的治療劑時，生物學(xué)上相容的FAAH抑制劑可以為有效的藥物化合物。在一些實施方案中，外周組織中的FAAH活性可以被優(yōu)先地抑制。在一些實施方案中，基本上跨越血腦屏障的FAAH抑制劑可用于優(yōu)先地抑制外周組織中的FAAH活性。在一些實施方案中，優(yōu)先地抑制外周組織中的FAAH活性的FAAH抑制劑可以使FAAH在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制作用的效果最小。在一些實施方案中，抑制外周組織中的FAAH活性并最小化中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的FAAH抑制是優(yōu)選的。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及某些用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的噁唑衍生物。本發(fā)明也涉及包括作為活性成分的這些化合物的藥物制劑以及所述化合物及其制劑在治療某些病癥，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛，以及急性疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病中的用途。
.具體實施方式
在一個方面本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中:R4是任選被單或二取代的并且選自下組:(1)芳基，(2)HET1，和(3)C3_6環(huán)燒基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是任選被單或二取代的:(1)苯基，(2)吡啶基， (3)噠嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)噻吩基，(8)吡咯基，(9)吲哚基，(10)吲唑基，(11)苯并噁唑基，(12)三唑基，(13)嘌呤基，或(14)環(huán)己基。
5.權(quán)利要求4的化合物R4是任選被單或二取代的:(1)苯基，(2)吡啶基，(3)噠嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)吡咯基，(7)吲哚基，(8)吲唑基，或(9)環(huán)己基。
6.權(quán)利要求1的化合物其中:R4任選被獨立地選自下組的取代基單或二取代:(a)- CN,(b)OH,(c)-OC1^4烷基，任選被羥基、鹵代或氨基取代，(d)- C1^4烷基，任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2和-CF3的取代基取代，(e)-S(O)nCV4 烷基，(f)-S(O)nNR6R7,(g)- C (O) -NH-NR8R9,(h)- C (O) -0H,(i)-C(O)-OC1^4烷基，任選被鹵代或羥基取代，(k) -C(O) -NR10R11,(I)HET4,(m)芳基，和(n) - NR17R18,其中選擇(I)和(m)各自任選被選自下述的取代基單或二取代(1)鹵代，(2)-CN,(3)-0H,(4)-Cy烷基，任選被羥基、鹵代或氰基取代，(5)-CF3,(6)- OC1^4烷基，任選被羥基或鹵代取代，(7)- C (O) 0H,和(8)-C(O)O-Ch 烷基，(9)-C(O) -NR19R20,(10)-NH2,(11)氧代，和(12)=S0
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R4任選被獨立地選自下組的取代基單或二取代:(a)0H,(b)- C1^4烷基，任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2和-CF3的取代基取代，(c)- C (O) -OC1^4烷基，任選被鹵代或羥基取代，(d)-C(O) -NR10R11,(e)HET4，(f)芳基，和(g)- NR17R18,其中選擇(e)和(f)各自任選被選自下述的取代基單或二取代(I)鹵代，(2)-CN,(3)-OH,(4)-Cy烷基，任選被羥基、鹵代或氰基取代，(5)-CF3,(6)- OC1^4烷基，任選被羥基或鹵代取代，(7)- C (O) 0H,和(8)-C (O) O-C^3 烷基；(9)-C(O) -NR19R20,(10)_順2，和(11)氧代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其 中:R4任選被獨立地選自下組的取代基單或二取代:(a)0H,(b)- C (O) -OC1^4烷基，任選被鹵代或羥基取代，(c)-C(O) -NR10R11,(d)HET4，和(e)- NR17R18,其中選擇(d)任選被選自下述的取代基單或二取代(1)-CN,(2)- 0H,和(3)-NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中&選自下組:(1)氫，(2)HET1,(3)C3_6環(huán)燒基，和(4)- C1^4烷基，任選被一個或兩個選自羥基、CN、- CHF2和-CF3的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中&選自下組:(1)氫，和(2)單、二或三鹵代CV4烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物民選自下組:(1)苯基，(2)環(huán)丙基，(3)環(huán)己基，(4)吡啶基，和(5)四氫吡喃基，其中R2任選被獨立地選自下組的取代基單或二取代(a)- OH,(b)-NH2,(c)- C1^4烷基，任選被羥基、齒代或氰基、或氨基取代，和(d)-C (O) O-C1^ 烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中:&選自下組:(1)苯基，(2)吡啶基，(3)噠嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)吡咯基，和(7)環(huán)己基，其中R3任選被獨立地選自下組的取代基單或二取代(a)鹵代，(b)-C^4烷基，和(c)- S (O) n-(V4 燒基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中:&選自下組:(1)苯基，和(2)吡啶基，其中R3任選被鹵代單或二取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1為
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組
17.權(quán)利要求1的化合物，其選自下組
18.選自下組的化合物
19.選自下組的化合物
20.權(quán)利要求1的化合物，其選自下組
21.藥物組合物，其包括惰性載體和權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.在需要這樣的治療的患者中治療FAAH介導(dǎo)的疾病的方法，其包括:向需要這樣的治療的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、疼痛、纖維肌痛、疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療哺乳動物中與FAAH的過量有關(guān)的生理學(xué)病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)調(diào)節(jié)劑和作為FAAH顯像劑的噁唑衍生物。本發(fā)明也涉及包括作為活性成分的這些化合物的藥物制劑以及所述化合物及其制劑在治療某些病癥，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹神經(jīng)痛、骨骼肌疼痛和纖維肌痛，以及急性疼痛、偏頭痛、睡眠障礙、阿爾茨海默病和帕金森病中的用途。
文檔編號A61K31/42GK103153307SQ201180019926
公開日2013年6月12日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者P.G.南特梅特, 楊志強, C.克里特索拉斯, A.M.瓦爾吉, 朱鴻 申請人:默沙東公司