專利名稱：包含嘧啶的nnrti和rt抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含嘧啶的NNRTI和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合，用于治療感染HIV的患者或用于預(yù)防HIV傳播或感染。
背景技術(shù)：
盡管通過引入HAART治療(高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)已經(jīng)取得了顯著進步， 但是HIV病毒對核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtTRIs)、蛋白酶抑制劑甚至是更新的融合抑制劑的耐受仍然是治療失敗的主要原因。例如，有一半接受抗-HIV聯(lián)合治療的患者沒有對治療充分響應(yīng)，這主要是因為病毒對一個或更多個所用藥物的耐受。此外，已經(jīng)表明，耐受的病毒被攜帶到新的受感染個體，結(jié)果嚴(yán)重限制了這些首次用藥(drug-naive)患者的治療選擇。在2003年7月巴黎的國際AIDS會議上，研究者發(fā)布，目前對AIDS藥物耐藥性的最大研究發(fā)現(xiàn)了在歐洲有約百分之10的新感染人群具有耐藥菌株。確定耐藥性擴散的較小實驗已經(jīng)在舊金山高危城市中心進行。這個實驗表明，最高的耐藥水平為百分之27。許多在商業(yè)上可得到的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的藥物代謝動力學(xué)分布圖不允許相對低的治療劑量。通?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒劑的差溶解性與差藥物代謝動力學(xué)分布圖使AIDS患者面臨高的藥量負(fù)擔(dān)(Pill burden)，這對首次用藥的患者或一線治療來說是尤其不希望的。 此外，由于AIDS病毒甚至耐受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的聯(lián)合治療，醫(yī)師將提高活性藥物的血漿水平以便使所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑恢復(fù)抗變異HIV病毒的有效性，其后果是藥量負(fù)擔(dān)更大地增加。提高的血漿水平也可以導(dǎo)致增加對處方治療不順應(yīng)的危險性以及增加副作用。迄今為止已經(jīng)進行了一些嘗試去設(shè)計聯(lián)合用藥方案。例如，150mg劑量的拉米夫定 (核苷RT抑制劑，也稱為3TC)和300mg劑量的齊多夫定(核苷酸RT抑制劑，也稱為AZT) 的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次，或是相當(dāng)于300mg阿巴卡韋劑量的硫酸阿巴卡韋 (核苷RT抑制劑)、150mg劑量的拉米夫定和300mg劑量的齊多夫定的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次。WO 93/23021描述了用于治療HIV感染的治療組合物，其含有齊多夫定和一種試劑，該試劑用于提高對耐受齊多夫定的HIV種群的抗病毒活性。WO 96/01110描述了齊多夫定、拉米夫定和洛韋胺的三聯(lián)組合，后者是α-APA類的非核苷RT抑制劑。新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的綜述刊登于Clinical Microbiology and Infection 2003，Vol. 9 3, pp. 186-193。WO 03/016306具體公開了具有HIV復(fù)制抑制性的多于250個嘧啶衍生物，其充當(dāng)了能抑制野生型和突變型菌株復(fù)制的非-核苷RT抑制劑(NNRTI)。一個所述的NNRTI是 4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(在此稱為TMC278)。WO 03/016306還公開了合成這些化合物的方法。其進一步公開了所述 NNRTI和其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑即蘇拉明(suramine)、噴他脒、 胸腺噴丁、奧粟精胺、右旋糖酐(右旋糖酐硫酸鹽)、膦甲酸鈉(膦?；姿崛c)、齊多夫定(3'-疊氮-3'-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷O'，3' -二-脫氧肌苷，ddl)、扎西他濱(二脫氧胞苷，ddC)、拉米夫定O' -3' - 二脫氧-3'-硫胞苷，3TC)、司他夫定O'， 3' - 二脫氫-3'-脫氧胸苷，d4T)、阿巴卡韋、奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b ，3' _e][l，4] 二氮雜革-6-酮)、依非韋侖、地拉韋啶、 TMC120、TMC125、替諾福韋、(S) -8-氯 _4，5，6，7-四氫-5-甲基-6- (3-甲基-2- 丁烯基)咪唑并-[4,5,1-jk] [1,4]苯并二氮雜革-2 (IH)-硫酮、α -[ (2_硝基苯基)氨基]_2，6- 二氯-苯-乙酰胺、R0-5-3335、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋(ΑΒΤ-378)、奈非那韋、安普那韋、TMC126、BMS-232632、VX-175、Τ-20、Τ-1249, AMD-3100 和羥基脲。盡管存在聯(lián)合治療，但是仍然需要改進的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，更具體而言是AIDS 治療。這個需要對治療來說是特別急切的，該治療不僅對野生型HIV病毒有效，而且對越來越普遍的耐藥HIV病毒也有效。這樣特別對一線治療來說，強烈希望的是設(shè)計出一種具有低藥量負(fù)擔(dān)的聯(lián)合用藥法，其限制甚至是抑制耐藥病毒的再現(xiàn)并且能夠被長期使用并保持有效。本發(fā)明的一個目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合 (combination)，該組合能長時間用作首次用藥患者的一線治療。本發(fā)明的再一個目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，其中抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物具有互補的耐藥曲線，這樣就產(chǎn)生了高耐藥屏障并且這樣就使得首次用藥的患者能長時間服用該組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合， 其中組合的每個活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能每天給予一次，這樣就降低了患者的藥量負(fù)擔(dān)。本發(fā)明的還一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合， 其中組合的每個活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制。本發(fā)明的再一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合， 其中組合的每個治療有效量的活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制在一個單獨的藥物制劑中。本發(fā)明的另一個目的是提供多于一種活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，該組合能用于預(yù)防HIV在人類中的傳播或傳染。在此引用的所有參考文件都并入本文作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
這樣本發(fā)明的第一個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。這樣本發(fā)明的第二個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。第三個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。第四個方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。第五個方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構(gòu)形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中TMC278和第一以及第二核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。另一個方面是提供一種包含藥學(xué)上可接受載體以及本文具體描述的組合的藥物制劑。本發(fā)明還涉及本文具體描述的組合作為HIV抑制劑的用途及其在治療感染HIV的患者或預(yù)防HIV傳播或傳染中的用途。本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了 TMC278是強大的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其具有非常高的遺傳阻擋和允許每天給藥一次的良好藥動曲線。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是TMC278具有所有這些性質(zhì)。這是不尋常的，因為人們不能預(yù)知通過給予特定的藥物，HIV-I基因組中將選擇何種突變，突變病毒在存在藥物壓力的情況下是否將具有任何存活機會，需要多少藥物來限制或抑制這種突變病毒的再現(xiàn)，以及以何種頻率給予這種藥物能持續(xù)抑制可突破藥物遺傳阻擋的耐藥病毒的發(fā)展。
具體實施例方式在此使用的術(shù)語“在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑”指的是，適于每M小時給藥的HIV抑制劑。術(shù)語“適于每M小時給藥”指的是那種能每M小時給藥并提供有效血漿濃度的活性成分以便在M小時內(nèi)能有效抑制HIV感染的HIV抑制劑。本發(fā)明使用的HIV抑制劑能每M小時給藥。TMC278或4_ [ [4_ [ [4_ (2_氰基乙烯基)_2，6_ 二甲基苯基]-氨基]_2_嘧啶基]-氨基]-芐腈是已知的NNRTI，其能按照W003/016306的記載制備。TMC278能以堿的形式使用或，其是優(yōu)選的，作為合適的藥學(xué)上可接受鹽的形式使用，尤其是作為酸加成鹽的形式使用。藥學(xué)上可接受的加成鹽表示包括有治療活性的非毒性鹽的形式。酸加成鹽的形式能通過用適宜的酸如無機酸或有機酸處理堿的形式來獲得，無機酸的例子有氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等，有機酸的例子有醋酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、胡蘿卜酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯-磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。本發(fā)明優(yōu)選使用的是氫鹵酸鹽，尤其是鹽酸鹽。TMC278存在于立體異構(gòu)體形式中，更具體而言以E-和Z-異構(gòu)體的形式存在。這兩個異構(gòu)體都可以用在本發(fā)明的組合中。每當(dāng)在本文中提及TMC278時，都意旨包括E-和 Z-型以及這兩個形式的任何混合物。用在本發(fā)明中的TMC278的優(yōu)選形式是E-異構(gòu)體，即(E) ~4~ [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為E-TMC278)。TMC278 的Z-異構(gòu)體，即(Z)-4-K4-K4-(2-氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為Z-TMC278)也能被使用。與E-異構(gòu)體相比，它具有相對高的對抗野生型HIV-I的能力，但是對抗單一和雙重突變體的活性較弱。表1顯示了 TMC278的 E和Z-異構(gòu)體的IC5tl值(以ηΜ計)。表 權(quán)利要求
1.一種組合，其含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，和( )核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及( )核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈和所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥，以及( )核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和 ( )核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈和所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥；和 ( )核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；以及(iii)與(ii)中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同的第二種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；其中 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈和所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合，其中4-[[4-[ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈以其E-異構(gòu)體的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的組合，其中所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在所述逆轉(zhuǎn)錄酶中選擇不會對4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈產(chǎn)生耐受的突變。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定(也稱為3TC)、阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是恩曲他濱。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和( )替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和 (iii)恩曲他濱。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是拉米夫定。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的組合，其中所述組合含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和( )替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和 (iii)拉米夫定。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其中所述組合含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和( )替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和 (iii)阿巴卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和 ( )拉米夫定，和 (iii)恩曲他濱。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有⑴4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和 ( )阿巴卡韋，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和 (iii)恩曲他濱。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有(i)4-[[4-[ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，或其立體異構(gòu)體形式，或藥學(xué)上可接受的鹽，和 ( )拉米夫定，和(iii)阿巴卡韋，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的組合，其中每日攝入的所述三聯(lián)組合的每對成分的重量比可以在1/4到4/1間變化。
20.包含權(quán)利要求1至10、12至19中任一項請求保護的組合的產(chǎn)品，作為用于同時、分開或順序使用來抗HIV感染的組合制劑。
21.含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1至10、12至18中任一項請求保護的組合的藥物制劑。
22.權(quán)利要求21的制劑，其含有作為活性成分的(i)4-K4-K4-(2-氰基乙烯基)-2， 6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈或其立體異構(gòu)體形式或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
23.如權(quán)利要求1至18中任一項請求保護的組合作為藥物的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求1至18中任一項請求保護的組合用于生產(chǎn)預(yù)防HIV通過性交或伴侶間相關(guān)親密接觸而感染或傳播的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶組合物，其含有名為TMC278的NNRTI以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如恩曲他濱、拉米夫定或阿巴卡韋和/或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如替諾福韋，用于治療感染HIV的患者或預(yù)防HIV傳播或傳染。
文檔編號A61K45/00GK102319433SQ201110280088
公開日2012年1月18日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者P·史脫夫 申請人:泰博特克藥品有限公司