專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基烷醚和酰胺基烷醚，其制備方法及其作為舒緩激肽-受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
由EP-A 622 361、US5 212 182、US5 216 165和US5 438 064已知O-取代的喹啉和N-取代的喹啉及其用作舒緩激肽-受體拮抗藥的應(yīng)用。未予公開(kāi)在8-位具有氨基烷醚官能和酰胺基烷醚官能的取代基團(tuán)的喹啉。
在本申請(qǐng)中所說(shuō)明的氨基烷醚和酰胺基烷醚的特征為具備對(duì)舒緩激肽-B2-受體較高的親和力和較好的水溶性，它們用通式(I)表示為
式中符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.(C1-C5)-烷基，2.(C6-C10)-芳基，3.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，4.鹵素，5.氫，
6.(C3-C8)-環(huán)烷基，7.CHO，8.CO-O-(C1-C3)-烷基，9.COOH；R4，R5相同地或不同地為1.氫，2.鹵素，3.(C1-C3)-烷氧基，4.硝基，5.氰基，6.S-(C1-C3)-烷基；n 為1至8中的一個(gè)數(shù)；R6為1.氫，2.(C1-C3)-烷基，3.(C3-C5)-烷基鏈烯基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R7為氫離子和如下取代的或未取代的?；?C1-C6)-鏈烷酰基(例如甲酰，乙酰，丙酰等)，(C1-C3)-烷氧基-(C2-C6)-鏈烷?；?例如甲氧乙酰基，乙氧乙?；?，(C1-C6)-烷基氨基甲酰-(C2-C6)-鏈烷?；?例如甲基氨基甲酰乙酰等)，(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-鏈烷?；?例如苯基乙?；?，甲苯乙?；?，(C3-C7)-鏈烯?；?例如丙烯?；?，丁烯?；?，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基(例如環(huán)丙基羰基，環(huán)己基羰基等)，(C5-C7)-環(huán)烯基羰基(例如環(huán)己基羰基等)，(C1-C3)-烷氧基羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，(C6-C12)-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)，(C6-C12)-芳?；?例如苯甲?；良柞；?，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳?；?例如甲氧苯甲酰基等)，鹵素-(C6-C12)-芳?；?例如氯苯甲?；?，(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如肉桂?；?，別肉桂?；?，α-甲基肉桂?；?，4-甲基肉桂酰基等)，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如甲氧基肉桂?；?，乙氧基肉桂酰基，二甲氧基肉桂酰基等)，(C1-C3)-亞烷二氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如亞甲基二氧基肉桂?；?，硝基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如硝基肉桂?；?，氰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如氰基肉桂?；?，鹵素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如氯肉桂基酰，二氯肉桂?；?，鹵素-(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如三氟甲基肉桂?；?，雜-(C3-C8)-環(huán)烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯基基(例如嗎啉代肉桂?；?，氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如氨基肉桂?；?，(C1-C4)-烷基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如甲基氨基肉桂酰基，二甲基氨基肉桂酰基等)，(C2-C5)-?；被?(C6-C12)-芳基肉桂酰基(例如乙酰氨基肉桂?；h(huán)丙基羰基氨基肉桂?；?，(C1-C3)-烷氧基羰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂?；?例如甲氧基羰基氨基肉桂?；?，(C1-C4)-烷基氨基羰基氨基肉桂?；?例如乙基氨基羰基氨基肉桂?；?，雜-(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-鏈烷?；被?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如吡啶基乙?；被夤瘐；?，(C6-C12)-芳?；被?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如苯甲?；被夤瘐；?，雜-(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如吡啶羰基氨基肉桂?；?，(C1-C5)-烷基磺酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如乙基磺?；被夤瘐；?，(C1-C5)-烷基脲基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如乙基脲基肉桂?；?，(C2-C6)-鏈烷?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如乙?；夤鸹?，(C1-C5)-烷氧基羰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如甲氧基羰基肉桂?；?，(C1-C5)-烷基氨基甲?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?例如乙基氨基甲?；夤瘐；?，(C6-C12)-芳基氨基甲?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基(例如苯基氨基甲?；夤瘐；?，(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷氧基羰基(例如芐氧羰基等)，(C1-C5)-烷基氨基甲?；?例如乙基氨基甲酰基等)，(C6-C12)-芳基氨基甲?；?例如苯基氨基甲酰基)，(C6-C12)-芳酰基氨基甲?；?例如芐?；被柞；?，(C1-C6)-烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙基磺?；?，(C6-C12)-芳基磺?；?例如苯基磺?；?，(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基磺?；?例如芐基磺酰基等)和酞菁?；?適于R6＝R7)，還包括其生理學(xué)上可以耐受的鹽。
烷基，鏈烯基和鏈炔基可以是直鏈或支鏈。由它們衍生的殘基例如烷氧基中的相應(yīng)的基團(tuán)也適用此規(guī)則。
(C6-C12)-芳基優(yōu)選為苯基，萘基或聯(lián)苯基。由它們衍生的殘基如芳氧基、芳烷基或芳?；械南鄳?yīng)基團(tuán)也如此。
雜芳基為構(gòu)成單環(huán)-或多環(huán)芳香環(huán)的、至多含9個(gè)碳原子的殘基，其中的一個(gè)或多個(gè)CH-基團(tuán)被N、O和/或S所替代。它們?yōu)槔玎绶曰?、呋喃基、咪唑基、噁唑基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑并吡啶基。
鹵素為氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯。
式(I)化合物的生理學(xué)可耐受的鹽為有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，正如雷明登制藥學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.R.Gennaro(編輯)，Mack出版公司，Easton，PA，第17版，1418頁(yè)(1985年)))所述?；谖锢砗突瘜W(xué)穩(wěn)定性以及溶解性的原因，酸基優(yōu)選形成鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽；堿基優(yōu)選形成鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等鹽類(lèi)、或碳酸鹽或磺酸鹽，例如醋酸、檸檬酸、安息香酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸的鹽。
優(yōu)選式(I)化合物，其中符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.氫，2.(C1-C3)-烷基；R4，R5為鹵素；R6為1.氫，2.甲基，乙基，3.芐基；和如上文中所定義的其它殘基和變量。
尤其優(yōu)選式(I)化合物，其中符號(hào)所代表的含義如下R7為1.氫，2.一個(gè)?；?C2-C6)-鏈烷?；?、(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-鏈烷酰基、(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C3-C7)-鏈烯基氨基羰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?、(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?、鹵素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?、鹵素-(C1-C3)-烷基-(C3-C6)-鏈烯?；?、氨基-
(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?C1-C6)-烷基氨基-(C3-C6)-鏈烯?；?、和雜-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；吞减；?適于R6＝R7)；和如上文中所定義的其它殘基和變量。
特別優(yōu)選式(I)化合物，其中符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.氫，2.甲基、乙基、丙基；R4，R5為氯；n 為1至4；R6為氫；R7為1.氫，2.(C2-C5)-鏈烷酰基，3.(C3-C5)-鏈烯?；?.(C1-C5)-烷基氨基羰基，5.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基氨基羰基，6.(C1-C5)-烷氧基羰基，7.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基，8.(C6-C10)-芳基-(C3-C7)-環(huán)烷基羰基，9.一個(gè)反式肉桂酸殘基，其苯基環(huán)被至多2個(gè)相同的或不同的以下殘基所取代a)氫，
b)(C1-C3)-烷基，c)氨基，d)(C1-C3)-單-和-雙烷基烷基氨基，e)鹵素f)(C1-C3)-鹵代烷基，g)(C2-C5)-?；被鵫)(C1-C3)-烷氧基。
此外本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其特征為a)在金屬氫化物如氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉，或者堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶液如DMF或DMSO中，在0℃至60℃的溫度下，將式(II)化合物與式(III)中的一個(gè)化合物反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中R1、R2和R3如上文中所定義，
其中R4、R5和n如上文中所定義，
這里的符號(hào)含義和變量如上文中所定義；b)回流下，將式(IV)化合物通過(guò)在乙醇中中肼解作用轉(zhuǎn)化成式(Ia)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文中所定義；c)必要時(shí)將式(Ia)化合物按照已知的方法?；?或烷基化；d)必要時(shí)將所獲得的式(I)化合物按照已知的方法轉(zhuǎn)化成其生理學(xué)上可耐受的鹽類(lèi)。
式(Ia)化合物的酰基化通過(guò)與相應(yīng)被取代的羰酸和磺酸或其活性衍生物和異氰酸鹽反應(yīng)完成。
作為活性酸衍生物可考慮酰氯、酸酐和活化酯，例如羧酰氯和羧酰溴、混合酐、對(duì)稱(chēng)酐、對(duì)硝基苯酯和羥基琥珀酰亞胺酯。選擇什么樣一個(gè)激活的衍生物取決于所要導(dǎo)入的酰基。
在游離酸的情況下，在肽化學(xué)中所用的縮合劑存在時(shí)進(jìn)行酰基化，參見(jiàn)如Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，15/2卷，喬治席默出版社，斯圖加特，1974年，尤其是碳化二亞胺如N，N′-雙環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺或冠鹽(Kroniumsalze)如O-[氰基-(乙氧基羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基糖醛-四氟硼酸鹽(TOTU)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛-六氟磷酸(HBTU)。
酸衍生物的?；图せ钤趥鹘y(tǒng)的有機(jī)溶劑如CH2Cl2、二噁烷、THF或DMF中進(jìn)行。酰基化是在一種有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下0℃的溫度回流時(shí)進(jìn)行的。
此外由H.Fiedler，實(shí)用化學(xué)雜志(J.Prakt.Chemie)，第13卷，1961年，86頁(yè)往后已知制備式(II)化合物的方法。
通過(guò)優(yōu)選用N-溴化琥珀酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲在氯苯中回流下鹵化相應(yīng)的式(V)甲基化合物而產(chǎn)生式(III)化合物，
其中R4，R4和n如上文中所定義。
通過(guò)用可市購(gòu)的N-(溴烷基)-苯鄰二甲酰亞胺在堿金屬羧酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在時(shí)、在DMSO溶劑中室溫下反應(yīng)10分鐘至1小時(shí)，使式(VI)苯酚?；频檬?V)化合物。
其中，R4和R5如上定義。
本發(fā)明的式(I)化合物單獨(dú)或組合具有舒緩激肽的作用，該作用可以在各種模型中得以檢驗(yàn)證實(shí)(見(jiàn)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊(cè)(Handbook of Exp.Pharmacol.)，第25卷，Springer出版社，1970年，53-55頁(yè))，例如在離體鼠子宮中，在豚鼠回腸中，在離體豚鼠肺動(dòng)脈中或兔的頸靜脈中。
式(I)化合物對(duì)舒緩激肽所致的支氣管收縮以及對(duì)角叉膠所致的爪子水腫的效應(yīng)可以用類(lèi)同于英國(guó)藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)，102卷，74-777頁(yè)(1991)中所描述的作用方式來(lái)測(cè)定。
按照以下方法在豚鼠回腸的膜標(biāo)本上(R.B.Innis等，Proc.Natl.Acad.Sci.美國(guó)；17卷(1981)2630)測(cè)定式(I)化合物對(duì)舒緩激肽B2受體的親和力1.配體3H-舒緩激肽(出自NEN杜邦)2.緩沖劑a)TES-緩沖劑25mM TES(SIGMA，測(cè)定號(hào).T-4152)
1mM 1，10-啡咯啉(SIGMA；測(cè)定號(hào).P-9375)b)溫育-緩沖劑25mM TES(SIGMA，測(cè)定號(hào).T-4152)1mM 1，10-啡咯啉(SIGMA；測(cè)定號(hào).P-9375)0，1％白蛋白，牛(SIGMA；測(cè)定號(hào).A-7906)140μg/ml桿菌肽(SIGMA；測(cè)定號(hào).B-0125)1mM二硫蘇糖醇(SIGMA；測(cè)定號(hào).D-0632)1μM Captopril-1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸這二種緩沖劑用5mol的NaOH調(diào)至pH為6.8。
3.膜標(biāo)本豚鼠回腸通過(guò)小心涂抹，粗略去除腸內(nèi)容物，然后在0.9％NaCl-溶液中清洗。
將約2cm長(zhǎng)的回腸段轉(zhuǎn)運(yùn)至冰冷的TES-緩沖溶液中(約1g/10ml)并用Ultraturrax在冰水浴中勻化約30秒。接著將勻漿通過(guò)3層紗布過(guò)濾并且將濾液在50.000g/10分鐘下離心。
棄去離心殘?jiān)?，將壓丸在同樣容積的TES-緩沖劑中再勻化并在50.000g/10分鐘下再離心。將壓丸在溫育-緩沖劑中再勻化(約1g/5ml)并在2ml等分的冷凍試管中-70℃下冷凍.
制成的膜懸浮液的蛋白濃度按照LO\NRY測(cè)量，其值應(yīng)約為15μg/100ul。
4.結(jié)合試驗(yàn)所有的溫育過(guò)程均在室溫下微滴定板(96×300μl)上、在200μl的容積中進(jìn)行60分鐘。所有的沉積物入溫育-緩沖劑中。50μl放射配體、50μl待測(cè)制劑和100μl膜懸浮液也先后滴入微滴定板的深槽中。
a)飽和試驗(yàn)(熱飽和)3H-舒緩激肽-溶液的制備用于飽和試驗(yàn)的濃度為0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0，2.5和3.0nMol/l，相當(dāng)于0.05至3.0pMol/ml。制備出相應(yīng)的稀釋液后，每份試樣放置50μl。
非典型結(jié)合對(duì)每個(gè)放射配體的濃度必須測(cè)定非典型結(jié)合。可以通過(guò)加入高濃度(1-100μMol)的未標(biāo)記配體、其它拮抗劑或舒緩激肽-受體的增效劑而完成。HOE 140(10μMol/l)用于該測(cè)驗(yàn)。在此將1.862mg溶于1ml二甲亞砜(DMSO)中，用溫育緩沖劑以1∶25稀釋?zhuān)缓髮?0μl該溶液加試劑于微滴定板中。通過(guò)加入100μl膜懸浮液而開(kāi)始反應(yīng).
b)競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)(IC50)這里使用一個(gè)固定大小的放射配體(0.25至0.3nMol/l3H-舒緩激肽)和不同濃度的非標(biāo)記增效劑或拮抗劑。
將50μl待測(cè)定試劑和10-5至10-10Mol/l濃度的標(biāo)準(zhǔn)試劑分別加入50μl3H-舒緩激肽-溶液，然后通過(guò)加入100μl膜懸浮液而開(kāi)始反應(yīng)。該試驗(yàn)中也進(jìn)行3次測(cè)定，并且用10μMol/l HOE 140溫育三個(gè)試劑以測(cè)定非典型結(jié)合。
溫育后，將試劑在Skatron細(xì)胞收獲器中通過(guò)一個(gè)事先用0.1％PEI(聚乙烯亞胺)濕潤(rùn)的Whatmann GF/B濾紙條過(guò)濾，然后每個(gè)試劑用10ml冰冷的TES-緩沖劑后清洗。將仍然潮濕的濾紙?jiān)谖⑿烷W爍試管中沖壓成型，然后用3ml閃爍劑充盈。
浸軟約12小時(shí)后，將試劑短時(shí)振搖，然后在β-計(jì)數(shù)器中測(cè)定。
c)篩選在初級(jí)篩選中一般只用1-2個(gè)檢測(cè)試劑的濃度(10-5和10-6Mol/l)。經(jīng)證實(shí)當(dāng)濃度最高時(shí)，50％甚或更多的放射配體被置換，所以宜于用至少8個(gè)濃度以進(jìn)行完全分析(競(jìng)爭(zhēng)-試驗(yàn))。
4.評(píng)價(jià)評(píng)估借助于配體-程序包(Mc Pherrson，Minson&Rodbard，經(jīng)銷(xiāo)公司Elsevier-BIOSOFT)，它進(jìn)行一些必要的計(jì)算，以測(cè)定IC50和Ki-值。此外該程序還能圖示飽和曲線(xiàn)和置換曲線(xiàn)以及SCARTCHARD-標(biāo)圖、HILL-標(biāo)圖和HOFSTEE-標(biāo)圖。
5.試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例2，5和6化合物作為上述式(I)氨基烷醚和酰胺基烷醚的代表性化合物，按照以上所述方法測(cè)得其Ki-值實(shí)施例Ki[nM]2 205 616 32此外，為測(cè)定式(I)化合物的舒緩激肽作用，可按以下方案檢測(cè)其對(duì)舒緩激肽引起的豚鼠回腸收縮的效應(yīng)。
豚鼠體重約300g(Morioth strain，
♀)，擊其頸部致死，放血。剝離約20cm長(zhǎng)度的回腸，用蒂羅德氏(Tyrode)溶液沖洗(雷科特注射器)以去除腸內(nèi)容物。將其切割成1.5cm長(zhǎng)的片。將這些切割片在充以蒂羅德氏溶液的10ml容量的器官浴池中固定并用伸縮測(cè)量條(等量收縮測(cè)量)綁住。初重(Vorlast)為1g。將蒂羅德氏溶液在水浴中加熱至37℃并用壓縮空氣使之起泡。間隔30分鐘后開(kāi)始試驗(yàn)。標(biāo)出生物學(xué)0-線(xiàn)后給每個(gè)器官浴中加入4×10-8mol/l終末濃度的舒緩激肽并標(biāo)出濃度。然后用蒂羅德氏溶液沖洗3分鐘，并在靜息20分鐘后重新加入舒緩激肽。達(dá)到最大極限的收縮(對(duì)照試驗(yàn))。重復(fù)沖洗、靜息。現(xiàn)在加入舒緩激肽-拮抗劑(作用時(shí)間10分鐘)。然后重又加入舒緩激肽并將此時(shí)出現(xiàn)的收縮與對(duì)照試驗(yàn)的收縮相比較。在墨水描記儀上標(biāo)示試驗(yàn)。
蒂羅德氏溶液(mM)NaCl 137葡萄糖5.05KCl 2.68NaHCO311.9NaH2PO40.47MgCl2×2H2O 0.49CaCl2×2H2O 0.68放大器TF6 V3 Fleck公司，Mainz市墨水描記儀Goerz Metrawatt SE 460，BBC舒緩激肽Bachem公司這樣，實(shí)施例1的化合物具有按照以上方法所獲得的下列IC50-值IC50＝1.8×10-6M。
為適于口服用藥方式或粘膜用藥方式，將活性化合物與常用的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并按常用的方法制成適當(dāng)?shù)乃幤沸问饺缙瑒?、糖衣丸劑、插塞膠囊、水溶性的、溶于酒精的或油性的懸浮液或者水溶性的、溶于酒精的或油性的溶液劑?？梢杂美绨⒗z、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、富馬酸硬脂酸鎂、或淀粉、尤其是玉米淀粉作為惰性載體。在此既可調(diào)制成干性顆粒又可調(diào)制成溫性顆粒?？梢圆捎美缰参镉突騽?dòng)物油如葵花油和魚(yú)肝油作為油性載體或油性溶劑。
局部應(yīng)用的制劑可以是水性溶液劑或油性溶液劑、洗劑、乳劑或凍膠、軟膏或油軟膏，或者如果可能，則為噴霧劑，必要時(shí)通過(guò)添加聚合物而改善粘附性。
鼻內(nèi)用藥方式是將化合物與對(duì)此常用的輔助物質(zhì)如穩(wěn)定劑或惰性稀釋溶液相混合，然后按常用的方式制成合適的藥品形式如水性的、溶于酒精的或油性的懸浮液或者水性的、溶于酒精的或油性的溶液劑。水性鼻內(nèi)用藥制劑中可以加入螯合劑、乙二胺-N，N，N′，N′-四醋酸、檸檬酸、酒石酸或其鹽。鼻用溶液劑的用藥可以借助于定量噴霧劑或作為滴鼻劑混合增加粘滯度的成分如鼻凍膠或鼻霜使用。
所說(shuō)明的式(I)化合物及其藥理學(xué)合適的鹽類(lèi)為有效舒緩激肽-拮抗劑。所以其治療意義在于治療和/或預(yù)防因舒緩激肽和舒緩激肽-類(lèi)似的肽類(lèi)所誘發(fā)的、引起的或支持的所有病理狀態(tài)。這些包括變態(tài)反應(yīng)、炎癥、自發(fā)性免疫疾病、休克、疼痛和，特別是哮喘、咳嗽、支氣管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺炎、敗血性休克、內(nèi)毒素休克、過(guò)敏性休克、播散性血管內(nèi)凝血障礙、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、炎性骨質(zhì)吸收、結(jié)膜炎、虹膜炎、頭痛、偏頭痛、牙痛、背痛、癌癥引起的疼痛、術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷(外傷、燒傷等)、皮疹、紅斑、水腫、濕疹、皮炎、帶狀皰疹、皰疹、搔癢、銀屑病、發(fā)疹、炎性腸道疾病、肝炎、胰腺炎、胃炎、食管炎、食物過(guò)敏、腫瘤、刺激腸道、咽峽炎、腦水腫、低血壓、血栓形成、顱腦損傷和脊柱損傷、早產(chǎn)、關(guān)節(jié)硬化、惡性腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)的腹水、腫瘤腦的熱損傷時(shí)的腦水腫和病毒性疾病。
此外已知舒緩激肽與介體如前列腺素類(lèi)、Leukotrienen、速激肽、組胺、凝血惡烷的釋放相聯(lián)，所以式(I)化合物也具備治療和預(yù)防由這些介體所誘發(fā)的疾病的效能。
因此本發(fā)明還涉及式(I)化合物作為治療藥物和制藥制劑的應(yīng)用，它們含有這些化合物(I)。
制藥制劑和治療藥物包含有效作用量的式(I)有效物質(zhì)-單獨(dú)或組合-和一種無(wú)機(jī)或有機(jī)制藥學(xué)可用的載體物質(zhì)。
給藥方式可以是腸內(nèi)的、腸外的-例如皮下、肌注或靜脈注射-、舌下、皮表、鼻內(nèi)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、頰內(nèi)或通過(guò)吸入。有效物質(zhì)的劑量取決于溫血?jiǎng)游锓N類(lèi)、體重、年齡和給藥方式。
本發(fā)明的制藥制劑可以用已知的溶劑-、乳劑-、粒劑-、或糖衣劑的方法制備。
吸入給藥方式可以使用惰性載體氣體制成Wernebler形式或帶壓氣包。
為了適于靜脈內(nèi)、皮下、皮表、皮內(nèi)給藥方式，將活性化合物或其生理學(xué)可耐受的鹽，最好是與制藥學(xué)常用的輔助物質(zhì)例如以等滲或pH-調(diào)節(jié)以及溶液介質(zhì)、乳化劑或與其它的輔助物質(zhì)一起，加入至溶液、懸乳液或乳液中。
如果體液中上述藥物的半衰期不足，則有必要加入可注射的遲緩制劑。
作為藥物的形式可以是例如油性的晶體混懸浮液、微膠囊、棒條或植入體，其中后者可以是由組織可耐受的聚合物、尤其是可生物分解的聚合物、例如在聚乳酸-聚葡萄糖酸-共聚物或者人類(lèi)球蛋白的基礎(chǔ)上組裝而成。
用于局部或吸入用藥的合適劑量范圍為0.01-5mg/l的溶液，適于系統(tǒng)給藥方式的劑量為0.01-10mg/kg。
給藥量一般可以在0.1mg/個(gè)體至1000mg/個(gè)體之間。
縮略詞表CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸附-化學(xué)電離DIP 二異丙醚DMF N，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯FAB 快速原子轟擊h小時(shí)MeOH 甲醇Min 分鐘RT 室溫TOTU O-[氰基(乙氧羰基)亞甲基氨]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽Zers.分解通過(guò)以下實(shí)施例闡述本發(fā)明。
實(shí)施例18-[3-(2-氨基乙氧基)-2，6-二氯-芐氧]-2-甲基喹啉a)2，6-二氯-3-(2-酞菁?；?乙氧基)-甲苯將5.0g(28，2mmol)2，4-二氯-3-甲基-苯酚和9.2g(28.2mmol)Cs2CO3在100ml DMSO中室溫下攪拌10分鐘。加入7.5g(28.2mmol)N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，并將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物室溫下攪拌16小時(shí)。
與H2O混合并將反應(yīng)液多次用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用1NNaOH，1N HCl，H2O和飽和NaCl-溶液。清洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾、蒸去溶劑，用EE/正庚烷1∶4硅膠層析，得出2.9g標(biāo)題化合物。
Fp.148℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶4)＝0.15MS(DCl)350(M+H)b)2，6-二氯-3-(2-酞菁酰基-乙氧基)-芐基溴1.9g(5.4mmol)實(shí)施例1a)化合物，1.0g(5.4mmol)N-溴化琥珀酰亞胺和50mg苯甲酰基過(guò)氧化物在20ml氯苯中的溶液回流下加熱2小時(shí)。濃縮成干品，將殘?jiān)杖隒H2Cl2中。將所得CH2Cl2溶液用飽和。NaHCO3-溶液和H2O清洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮成干品，將殘?jiān)鼜腅E中結(jié)晶。在高真空中吸濾和干燥結(jié)晶，得1.9g標(biāo)題化合物。
Fp.171℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶4)＝0.19MS(DCl)428/430(M+H)c)8-[2，6-二氯-3-(2-酞菁?；?乙氧基)-芐氧]-2-甲基喹啉0℃下向在30ml無(wú)水DMF中的207.0mg(4.3mmol)在礦物油中的NaH 50％分散體的混懸液中分批加入700.0mg(4.3mmol)8-羥基-2-甲基喹啉。0℃下攪拌30分鐘，同樣分批加入1.85g(4.3mmol)實(shí)施例1b)化合物。0℃下攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)液濃縮成干品，將殘?jiān)谏僭S水中懸浮然后用CH2CH2多次萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾和濃縮。所得殘?jiān)鼜腅E中結(jié)晶。吸濾和干燥白色結(jié)晶，得出2.0g標(biāo)題化合物。
Fp.176℃Rf(SiO2，EE/正庚烷1∶2)＝0.13MS(DCl)＝507(M+H)d)8-[3-(2-氨基乙氧基)-2，6-二氯-芐氧]-2-甲基喹啉1.8g(3.5mmol)實(shí)施例1c)化合物和350μl(7.2mmol)肼水合物溶于30ml乙醇中的溶液加熱1.5小時(shí)至回流。濃縮成干品，所得殘?jiān)鼞腋∮谒?，將懸浮液在加?N NaOH(pH～12)后多次用CH2CH2萃取。經(jīng)Na2SO4干燥，除去溶劑和用EE/MeOH/NH4OH＝8∶2∶0.1硅膠層析提純，得1.3g標(biāo)題化合物。
Fp.123-125℃Rf(EE/MeOH/NH4OH＝8∶2∶0，1)＝0.16MS(DCl)＝377(M+H)實(shí)施例28-[3-(2-N-(反-4-氨基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-2，6-二氯芐氧基]-2-甲基喹啉a)8-[3-(2-(反-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-肉桂酰基)-氨基-乙氧基)--芐氧]-2-甲基喹啉將120.0mg(0.32mmol)實(shí)施例1a)化合物，83.5mg(0.32mmol)反-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-肉桂酸、56.0μl N-乙基-二異丙基胺和106.3mg(0.32mmol)TOTU在5ml無(wú)水DMF中的溶液室溫下攪拌3小時(shí)。高真空中濃縮成干品，將殘?jiān)苡贑H2CH2/水，分出有機(jī)相。用10％KHSO4-和10％NaHCO3-溶液清洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾、除去溶劑，用SiO2和EE/庚烷2∶1層析提純，得130mg標(biāo)題化合物。
Fp.116-118℃Rf(EE/n-庚烷4∶1)＝0.27MS(FAB)622(M+H)b)8-[3-(2-N-(4-反-氨基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-2，6-二氯-芐氧]-2-甲基喹啉將65.0g(0.10mmol)實(shí)施例2a)化合物和260μl三氯醋酸在5mlCH2CH2中的溶液室溫下攪拌5小時(shí)。濃縮成干品，將殘?jiān)啻稳苡诩妆胶笤俅螡饪s成干品。剩余殘?jiān)苡谏僭SMeOH，然后加入二異丙基醚結(jié)晶出標(biāo)題化合物。分解出60mg的以雙三氟乙酸酯形式存在的標(biāo)題化合物。
Fp.158℃(分解)Rf(EE/正庚烷10∶1)＝0.18MS(FAB)522(M+H)實(shí)施例38-[2，6-二氯-3-((2-N-乙基氨基羰基)氨基-乙氧基)-芐氧]-2-甲基喹啉將80.0mg(0.21mmol)實(shí)施例1b)化合物和33.0μl(0.42mmol)乙基異氰酸酯在2ml CH2CH2中室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮成干品，殘?jiān)蒙僭SEE濡沫。標(biāo)題化合物呈白色沉淀物析出，將其吸濾出并用少許冷EE清洗。在高真空中干燥，得出70mg所需化合物。
Fp.153-154℃Rf(EE/n-庚烷1∶2)＝0.49MS(DCl)488(M+H)實(shí)施例48-[2，6-二氯-3-(2-(3-苯基丙酰)-氨基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基喹啉90.0mg(0.24mmol)實(shí)施例1d)化合物、35.8mg(0.24mmol)3-苯基丙酸、42.0μl(0.24mmol)N-乙基-二異丙基胺和80.0mg(0.24mmol)TOTU在5ml無(wú)水DMF中按照實(shí)施例2a)所示的方法反應(yīng)。用SiO2和EE/庚烷2∶1層析后，產(chǎn)生60.0mg標(biāo)題化合物。
Fp.112-114℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.12MS(DCl)509(M+H)實(shí)施例5
8-[2，6-二氯-3-(反-2-N-肉桂?；被?乙氧基)-芐氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)實(shí)施例1d)化合物、39.3mg(0.26mmol)反-肉桂酸、46.6μl(0.26mmol)N-乙基-二異丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU在5ml無(wú)水DMF中按照實(shí)施例2a)所示方法反應(yīng)。用SiO2(EE/庚烷2∶1)層析后，產(chǎn)生90mg標(biāo)題化合物。
Fp.170-171℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.13MS(DCl)507(M+H)實(shí)施例68-[2，6-二氯-3-(2N-(反-4-甲氧基肉桂酰)-氨基-乙氧基)-芐氧基]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)實(shí)施例1d)化合物、47.2mg(0.26mmol)反-對(duì)甲氧基肉桂酸、46.6μl(0.26mmol)N-乙基-二異丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU在5ml無(wú)水DMF中同實(shí)施例2a)所示方法反應(yīng)。產(chǎn)生69mg標(biāo)題化合物。
Fp.182℃Rf(EE/正庚烷2∶1)＝0.12MS(DCl)537(M+H)實(shí)施例78-[2，6-二氯-3-(2-N-(反-2-苯基環(huán)丙烷-1-羰基)-氨基-乙氧基)-芐氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)實(shí)施例1d)化合物、43.0mg(0.26mmol)反-2-苯基環(huán)丙烷-1-羧酸、46μl(0.26mmol)N-乙基-二異丙基胺和88.8mg(0.26mmol)TOTU按照實(shí)施例2a)所示方法反應(yīng)。得65mg標(biāo)題化合物。
Fp.108℃Rf(SiO2，EE/正庚烷2∶1)＝0.15MS(DCl)521(M+H)實(shí)施例88-[2，6-二氯-3-(2-N-(反-3-甲氧基肉桂?；?-氨基-乙氧基)-芐氧]-2-甲基喹啉100.0mg(0.26mmol)實(shí)施例1d)化合物與47.2mg(0.26mmol)反-間-甲氧基肉桂酸按照實(shí)施例2a)所示方法反應(yīng)。得55.0mg標(biāo)題化合物。
Fp.158-159℃Rf(SiO2，EE/正庚烷2∶1)＝0.10MS(DCl)537(M+H)以下實(shí)施例9-14的制備類(lèi)同實(shí)施例1和2所示方法，使用N-(溴甲基)-苯鄰二甲酰亞胺、N-(3-溴丙基)-苯鄰二甲酰亞胺和N-(4-溴丁基)-苯鄰二甲酰亞胺代替實(shí)施例1a)中的N-(2-溴乙基)-苯鄰二甲酰亞胺
實(shí)施例15-20的制備類(lèi)同實(shí)施例1和2所示方法，使2，5-二甲基-8-羥基喹啉、2，7-二甲基-8-羥基喹啉和2，5，7-三甲基-8-羥基喹啉代替實(shí)施例1c)中的8-羥基-2-甲基喹啉，根據(jù)H.Fiedler，實(shí)用化學(xué)雜志(J.Prakt.Chemie)，第13卷，1961年，86ff合成
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽，
式中各符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.(C1-C5)-烷基，2.(C6-C10)-芳基，3.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基，4.鹵素，5.氫，6.(C3-C8)-環(huán)烷基，7.CHO，8.CO-O-(C1-C3)-烷基，9.COOH；R4，R5相同地或不同地為1.氫，2.鹵素，3.(C1-C3)-烷氧基，4.硝基，5.氰基，6.S-(C1-C3)-烷基；n 為1至8中的一個(gè)數(shù)字；R6為1.氫，2.(C1-C3)-烷基，3.(C3-C5)-烷基鏈烯基，4.(C1-C3)-烷基-(C6-C10)-芳基；R7為氫離子和如下取代的或未取代的?；?C1-C6)-鏈烷?；?，(C1-C3)-烷氧基-(C2-C6)-鏈烷酰基，(C1-C6)-烷基氨基甲酰-(C2-C6)-鏈烷?；?，(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-鏈烷酰基，(C3-C7)-鏈烯酰基，(C3-C8)-環(huán)烷基羰基，(C5-C7)-環(huán)烯基羰基，(C1-C3)-烷氧基羰基，(C6-C12)-芳氧基羰基，(C6-C12)-芳?；?，(C1-C3)-烷氧基-(C6-C12)-芳?；u素-(C6-C12)-芳?；?，(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?C1-C3)-亞烷氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C3)-烷二氧基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基，硝基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，氰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，鹵素-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基，鹵素-(C1-C3)-烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；s-(C3-C8)-環(huán)烷基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C4)-烷基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?C2-C5)-?；被?(C6-C12)-芳基肉桂?；?，(C1-C3)-烷氧基羰基氨基-(C6-C12)-芳基肉桂?；?，(C1-C4)-烷基氨基羰基氨基肉桂?；?，雜-(C6-C12)-芳基-(C2-C6)-鏈烷酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?C6-C12)-芳?；被?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；s-(C6-C12)-芳基羰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C5)-烷基磺酰基氨基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C5)-烷基脲基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?C2-C6)-鏈烷?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C5)-烷氧基羰基-(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C1-C5)-烷基氨基甲?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯?；?，(C6-C12)-芳基氨基甲?；?(C6-C12)-芳基-(C3-C6)-鏈烯酰基，(C6-C12)-芳基-(C1-C5)-烷氧基羰基，(C1-C5)-烷基氨基甲?；?C6-C12)-芳基氨基甲?；?，(C6-C12)-芳酰基氨基甲?；?，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C6-C12)-芳基磺酰基，(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基磺?；吞减；?適于R6＝R7)。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中各符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.氫，2.(C1-C3)-烷基；R4，R5為鹵素；R6為1.氫，2.甲基，乙基，3.芐基。
3.按照權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R7為1.氫，2.一個(gè)?；?。
4.按照權(quán)利要求1至3的式(I)化合物，其中各符號(hào)所代表的含義如下R1，R2，R3相同地或不同地為1.氫，2.甲基、乙基、丙基；R4，R5為氯；n 為1至4；R6為氫；R7為1.氫，2.(C2-C5)-鏈烷?；?，3.(C3-C5)-鏈烯酰基，4.(C1-C5)-烷基氨基羰基，5.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷基氨基羰基，6.(C1-C5)-烷氧基羰基，7.(C6-C10)-芳基-(C1-C3)-烷氧基羰基，8.(C6-C10)-芳基-(C3-C7)-環(huán)烷基羰基，9.一個(gè)反式肉桂酸殘基，其苯環(huán)被至多2個(gè)以下相同的或不同的殘基所取代a)氫，b)(C1-C3)-烷基，c)氨基，d)(C1-C3)-單-和-雙烷基烷胺基，e)鹵素f)(C1-C3)-鹵代烷基，g)(C2-C5)-?；被鵫)(C1-C3)-烷氧基。
5.制備按照權(quán)利要求1至4的式(I)化合物的方法，其特征為a)在有金屬氫化物如氫化鋰、氫化鉀或氫化鈉、或者有堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在時(shí)，在一種惰性溶劑如DMF或DMSO中，在0℃至60℃的溫度下，將式(II)的化合物與式(III)中的化合物反應(yīng)，生成式(IV)的化合物
其中R1、R2和R3如上文中所定義，
其中R4、R5和n如上文中所定義，
這里各符號(hào)和變量的含義如上文所定義；b)回流下將式(IV)化合物通過(guò)在乙醇中肼解作用轉(zhuǎn)化成式(Ia)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和n如上文中所定義；c)必要時(shí)將式(Ia)化合物按照已知的方法?；?或烷基化；d)必要時(shí)將所獲得的式(I)化合物按照已知的方法轉(zhuǎn)化成其生理學(xué)可耐受的鹽類(lèi)。
6.按照權(quán)利要求1至4的式(I)化合物作為治療藥物的應(yīng)用。
7.治療藥物，含有至少一種按照權(quán)利要求1至4的式(I)化合物。
全文摘要
說(shuō)明了氨基烷醚和酰胺基烷醚，其特征為具備對(duì)舒緩激肽-B
文檔編號(hào)A61K31/47GK1163889SQ9710344
公開(kāi)日1997年11月5日 申請(qǐng)日期1997年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月10日
發(fā)明者H·赫特什, A·瓦格內(nèi), K·威勒茨, B·施奧勒肯斯, G·諾勒肯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司