專利名稱：：任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮類及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，特別是1-(任意取代的)苯基-3-(任意取代的雜環(huán)芳基或芳烷基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮類及吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，有效地用作抗炎劑，免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑，抗移植物抗宿主疾病劑，抗敏劑(例如，哮喘，鼻炎及特異反應性皮炎)，抗自身免疫劑或止痛劑，還涉及它們的前體，它們的制法和使用本發(fā)明化合物的藥物組合物。環(huán)3′，5′-單磷酸腺苷(cAMP)在哺乳動物體內(nèi)調(diào)節(jié)多種細胞和生理機能，例如細胞分裂，內(nèi)分泌機能，及免疫應答。cAMP的水平由一類被稱作磷酸二酯酶的酶控制，它能使cAMP酶失活。根據(jù)酶的功能和分離得到它們的細胞的類型，磷酸二酯酶有五大類。例如，高親合性磷酸二酯酶(PDEⅢ)是從人血小板細胞中得到，并調(diào)節(jié)血小板的凝聚。另一類磷酸二酯酶(PDEⅣ)系在多種組織中發(fā)現(xiàn)，但它是人白細胞的主要形式;伴隨著免疫應答和炎癥，這類酶調(diào)節(jié)白細胞的活性與功能。這二種磷酸二酯酶通過調(diào)節(jié)它們各自所在細胞內(nèi)的cAMP細胞水平補充它們的控制作用。這樣，對磷酸二酯酶的抑制提供了一種調(diào)節(jié)任何由cAMP控制的細胞和身體機能的方法。作為非特異性磷酸二酯酶抑制劑的化合物是已知的，這些化合物抑制所有或多數(shù)類型的磷酸二酯酶。[參見，Beavo，J.A.andD.H.Reifsyder，TrendsinPharm，Science，11150-155(1990);andNicholson，C.D.，R.A.JChallissandM.Shahid，TrendsinPharm，Seience，1219-27(1991).]由于cAMP參與了全身如此之多的機能，因而大量的副作用使非特異性磷酸酯酶抑制劑的價值受到限制。業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類是磷酸二酯酶Ⅳ型(PDEⅣ)有效的選擇性抑制劑。這些化合物很適于用作治療任何PDEⅣ起作用的紊亂，例如那些包括白細胞的活力或白細胞功能之處。具體地，這些化合物尤其適于用作抗炎劑，免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑，抗敏劑(例如，哮喘，鼻炎及特異反應性皮炎)，抗自身免疫疾病劑或止痛劑。本發(fā)明的一個方面涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類，以及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，及其前體，例如，式(Ⅰ)的化合物其中Y是-CH2-或-C(O)-;R1是氫，或-(CH2)n-R7，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n是1或2，條件是當Y是-C(O)-，R7是雜環(huán)芳基;且R2，R3，R4，R5和R6是氫，或其中之一選自低級烷基，鹵代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲?；?，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；谆驶?，甲硫基，甲亞磺?；?，甲磺酰基，羥甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或R2，R3，R4和R5分別選自氫，低級烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，條件是至少其中之一是氫，且R6是氫;以及其藥學上可接受的酯類，醚類，鹽類及N-氧化物類(其中R7為含氮雜環(huán)芳基)，及其前體。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥劑組合物，它含有治療有效量的一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的酯，醚，鹽或N-氧化物，并混合有至少一種藥學上可接受的賦形劑。又一方面，本發(fā)明涉及通過對所需治療的哺乳動物施用治療有效量的一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的酯，醚，鹽或N-氧化物，用作抗炎劑，免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑，抗移植物抗宿主疾病劑，抗敏劑(例如，哮喘，鼻炎及特異反應性皮炎)，抗自身免疫疾病劑或止痛劑。又一方面，本發(fā)明涉及通過PDEⅣ的選擇性抑制作用治療上述情形或疾病。又一方面，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)對應的前體化合物，其中Y是-CH2-，R1由氫替代。本發(fā)明的另一方面涉及制備式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽類，酯類和醚類。例如，式Ⅰ的一種化合物的制備是通過將一前體化合物與下式的相應化合物相互作用。其中X是鹵代基或-OH。另一方面，本發(fā)明提供組合物以用于治療在哺乳動物體內(nèi)的炎癥，同種移植排斥，移植物抗宿主疾病，過敏，自身免疫或需止痛的情形或疾病，該組合物包括治療有效量的一種式Ⅰ化合物或如上述的藥學上可接受的酯，醚，鹽或N-氧化物，及一種藥學上可接受的賦形劑。下列定義的給出是用來說明和限定本發(fā)明中所述的大量術語的含義和范圍。術語“烷基”指環(huán)狀，支鏈或直鏈的單價飽和脂肪烴基團，含一至二十個碳原子。術語“低級烷基”指環(huán)狀，取代環(huán)狀，支鏈或直鏈的單價烷基基團，含一至四個碳原子。此術語更具體地說，可以是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正丁基或叔丁基。術語“低級烷氧基”指-O-R1基團，其中R1是低級烷基。術語“羰基”指基團-C(O)-。術語“亞甲基”指基團-CH2-。術語“羧基”指基團-CO(OH)。術語“低級烷氧羰基”指基團-C(O)OR′，其中R′是低級烷基。術語“?；敝富鶊F-C(O)-R，其中R是低級烷基，例如，甲基羰基和乙基羰基。術語“氨基甲?；敝富鶊F-C(O)NR8R9，其中R8和R9分別為氫和甲基。術語“鹵代基”指氟代基，溴代基，氯代基和碘代基。術語“甲硫基”指基團CH3-S-。術語“甲亞磺酰基”指基團CH3-S(O)-。術語“甲磺?；敝富鶊FCH3-S(O2)-。術語“芳基”指芳香的單價單或多碳環(huán)基團，這些基團可任意用一個、二個、三個或四個下列基團所取代即低級烷基，鹵代基，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲?；瑔位蚨谆被柞；?，?；?例如，甲基羰基及乙基羰基)，甲硫基，甲亞磺酰基，甲磺?；u甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基。術語“雜環(huán)芳基”指芳香的單價單或多碳環(huán)基團，它具有至少一個雜原子，即，氮，氧或硫，在雜原子的鄰位任意分別被低級烷基，鹵代基，氰基，氨基或三氟甲基，單或雙取代。例如，具有一或更多氮原子的典型雜環(huán)基團是四唑基，吡啶基(例如4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基)，噠嗪基，喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，咪唑基，異喹啉基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶酮基或噠嗪酮基;典型的含氧原子的氧雜環(huán)芳基基團是呋喃基，或苯并呋喃基;典型的含硫雜環(huán)芳基基團是噻吩基，和苯并噻吩基。術語“雜環(huán)芳基烷基”指基團-(低級烷基)-(雜環(huán)芳基)。例如，典型的雜環(huán)芳基烷基基團是如，吡啶基-低級烷基，例如，吡啶甲基(如，4-吡啶甲基，3-吡啶甲基和2-吡啶甲基)，吡啶乙基，吡啶丙基，吡啶丁基，喹啉基-低級烷基，呋喃基-低級烷基，和吡啶酮基-低級烷基。術語“吸電子基團”指一種基團如果在分子中處于相同位置，其將電子吸向自己的能力大于氫原子。例如，典型的吸電子基團是鹵代基(例如，氯代基，溴代基，碘代基及氟代基)，硝基，三氟甲基，氰基，羧基，甲氧羰基和甲基羰基。術語“藥學上可接受的酯類”指在適宜條件下由含一個羥基基團的式Ⅰ化合物與一種醇，例如甲醇，乙醇或丙醇作用而生成的那些化合物。術語“藥學上可接受的醚類”指在適宜條件下由含一個羥基基團的式Ⅰ化合物與一適宜試劑(如烷基鹵)作用而生成的那些化合物。術語“N-氧化物”是指在環(huán)中氮原子已被氧化的含氮雜環(huán)，例如，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物。術語“酯化劑”是指一種試劑(例如，重氮甲烷，甲醇，甲基碘，乙基碘或乙烷)，在適宜環(huán)境下它與一羧基基團作用而生成相應的烷氧羰基基團。術語“化合物”即在說明書及權利要求書(尤其是從屬權利要求)中所提及的式Ⅰ化合物，是指該化合物藥學上可接受的鹽類，酯類或N-氧化物，除非有明確的表述，如“式Ⅰ的化合物為-游離堿”。術語“藥學上可接受的鹽”指從無機或有機酸或堿衍生而來的任何鹽。術語“藥學上可接受的陰離子”指這些酸加成鹽的陰離子。術語“藥學上可接受的陽離子”指這些堿加成鹽的陽離子。該鹽，陰離子和/或陽離子應選擇是生物學上無害的。陰離子得自無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸(提供硫酸鹽或硫酸氫鹽)，硝酸，磷酸及類似物，以及有機酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，水楊酸，對-甲苯磺酸及其類似物。陽離子得自堿，如堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鈣，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰及其類似物。術語“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指在所述反應條件下所用的溶劑是惰性的[包括，例如，苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，氯仿，二氯甲烷，乙醚，吡啶及其類似物]。除非有具體的相反的說明。本發(fā)明的反應中所用的溶劑是惰性有機溶劑。如在此所用的，術語“同種移植排斥”指在哺乳動物接受了組織不相容的另一同類哺乳動物的移植組織后其免疫系統(tǒng)建立了體液或細胞的免疫應答，從而造成該哺乳動物的組織傷害。如在此所用的，術語“移植物抗宿主疾病”指源于組織移植的免疫應答，特別是移植的骨髓組織。這直接影宿主組織，從而造成宿主組織傷害。如在此所用的，術語“自體免疫疾病”指紊亂失調(diào)，其時，哺乳動物的免疫系統(tǒng)建立了一個對哺乳動物自身組織或對本身并不固有地傷害哺乳動物的抗原劑的體液或細胞的免疫應答，從而造成該哺乳動物的組織傷害。這種紊亂的例子包括全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎和Ⅰ型糖尿病，但并不限于此。如在此所用的，術語對哺乳動物的狀況和/或疾病的“治療”或“進行治療”，包括(ⅰ)預防出現(xiàn)狀況或疾病，即，避免疾病的任何臨床癥狀;(ⅱ)抑制出現(xiàn)的狀況或疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展和進行;和/或(ⅲ)緩解出現(xiàn)的狀況或疾病，即，引起臨床癥狀的消退。本發(fā)明中所需治療的狀況和疾病包括，炎癥、疼痛，發(fā)熱，自身免疫疾病，同種移植排斥，移植物抗宿主疾病，過敏和眼色素層炎。如在此所用的，術語“治療有效量”指式Ⅰ化合物的量，當對需要的哺乳動物給藥時，足以有效地治療(如上定義)，作為一種消炎劑、免疫抑制劑、抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主疾病劑、抗敏劑、抗自體免疫疾病劑或止痛劑。構成“治療有效量”的量依化合物、病況及其嚴重程度、和所要治療的哺乳動物而不同，但是這對該領域內(nèi)的普通技術人員結合他自己的知識與本發(fā)明所揭示的內(nèi)容，是可以按常規(guī)方法決定的。如在此所用的，術語“q.s.”指數(shù)量增加到足以達到一個固定的值，例如，使一溶液達到預期的體積(如100ml)。如在此所用的，術語“mp”指熔點。給出的所有溫度為攝氏溫度(即℃)。除非特別注明例外的情況，在此所述的反應是在大氣壓力下在約-20℃到150℃溫度范圍內(nèi)，更好是約10℃到50℃，最好是在約室溫(或稱“環(huán)境溫度”)，如約20℃下進行。除非特別注明例外的情況，在此所述的時間和溫度范圍是近似的，例如，“8-24小時，溫度10-100℃”意味著約8-24小時，溫度約10-100℃。在此所述的化合物或中間體的分離和純化是能實現(xiàn)的，如果需要的話，可通過任何合適的分離或純化步驟，例如，過濾、萃取、結晶、柱色譜層析、制備型高壓液相色譜(制備型HPLC)、薄層層析色譜或厚層層析色譜、或者這些方法的結合。合適的分離方法的具體說明可參考后文的實施例。但是，當然也能采用其它相當?shù)姆蛛x方法。下列的編號和命名系統(tǒng)將被用于命名本發(fā)明化合物。具代表性的化合物在下述實施例中得到命名。式Ⅰ中Y為-C(O)-，n為1，R7為4-吡啶基，R3為硝基且R2，R4，R5和R6為氫的化合物能命名為1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。式Ⅰ中Y為-CH2-，n為1，R7為2-喹啉基，R3為硝基且R2，R4，R5和R6為氫的化合物能命名為1-(3-硝基苯基)-3-(2-喹啉基甲基)吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2(1H，3H)-酮。式Ⅰ化合物的合成如在反應流程圖中所用的，Y，n，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7與本發(fā)明概要中所述的相同。反應流程A說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類即式Ⅰ中Y為-C(O)-化合物的制備方法。反應流程B說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類即式Ⅰ中Y為-CH2-化合物的制備方法。反應流程C說明了新穎的任意取代的3-[3-(6-甲基)吡啶基-(低級烷基)]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和3-[3-(6-甲基)吡啶基-(低級烷基)]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ中R1為3-(6-低級烷基)吡啶基-低級烷基的化合物的制備方法。反應流程D說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5和R6為氨基甲?；幕衔锏闹苽浞椒?。反應流程E說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5，或R6為-C(O)NR8R9其中R8及R9分別選自氫和甲基，的化合物的制備方法。反應流程F說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5和R6為-S(O)-CH3的化合物的制備方法。反應流程G說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ中R2，R3，R4，R5或R6是-S(O2)-CH3的化合物的制備方法。反應流程H說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ的R2，R3，R4，R5，或R6為-CH2-OH的化合物的制備。反應流程Ⅰ說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類和吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式Ⅰ的R2，R3，R4，R5，或R6為-NH2的化合物的制備。反應流程J說明了新穎的任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類的N-氧化物衍生物的制備方法。反應流程A起始原料關于反應流程A，式1(2-氯代煙酸)，式3的大部分化合物[苯胺任意用低級烷基(如，甲基，乙基，丙基或丁基)取代，鹵代基(如，氯代基，溴代基，碘代基或氟代基)，羧基，低級烷氧羰基(如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基)，低級烷基羰基(如，甲基羰基，乙基羰基或丙基羰基)，羥甲基，氰基，硝基，甲硫基和/或三氟甲基]和式7(被任意取代的雜環(huán)芳烷基鹵化物和芳烷基鹵化物)，都是可從AldrichChemicalsCo.，Inc.，F(xiàn)lukaChemicalCorporation，Lancaster，SynthesisLtd.，MaybridgeChemicalCo.，Ltd.orTokyoKasaiInternational售得的。那些不是市場有售的化合物，技術普通熟練者可按照所列出參考文獻的方法制備，例如“FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis”，卷1-15，JohnWiley及Sons，1991;“Rodd′sChemistryofCarbonCompounds”，卷1-5及Supplementals，ElservierSciencePublishers，1989，和“OrganicReactions”，卷1-40，JohnWiley及Sons，1991。R2-R6任意用氨基甲?；谆投谆被柞；?，甲亞磺?；?，甲磺酰基，羥甲基，和氨基取代的化合物，如反應流程A和B所述，從式Ⅰ的其它化合物制得。式2的制備將2-氯代煙酸(式1)懸浮于一種溶劑(如甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇)中，并室溫攪拌(即約20-30℃)，同時逐漸加入1摩爾當量的強堿(如，氫氧化鉀(固體)，氫氧化鈉或類似物)。將此懸浮液攪拌約4小時，其間形成一種溶液，隨后形成沉淀。大約除去四分之三溶劑后，將沉淀從殘余溶劑中濾出。該沉淀用溶劑(如，乙醚)洗滌并干燥，得到2-氯代煙酸鉀，即式2。式4的制備將2-氯化煙酸鉀(式2)懸浮于一種非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺或二甲亞砜，優(yōu)選二甲基甲酰胺)中。向此懸浮液中加入約1.0摩爾當量的任意被取代的苯胺(式3)，接著加入約0.06摩爾當量的銅(Ⅱ)鹽(如乙酸銅)和約1摩爾當量的N-乙基嗎啉。在惰性氣氛下邊攪拌邊回流產(chǎn)生的混懸液，進行約10-26小時，優(yōu)選約18小時。將反應混合物冷卻至約室溫，并滴加6MHCl直至pH在4-5間。所需的產(chǎn)物可能形成沉淀，這時將其濾出并用水洗，然后空氣干燥。若無沉淀生成，則真空除去大部分溶劑，將產(chǎn)生的殘余物倒入水并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，并濃縮。所需的產(chǎn)物可能會從殘余物中沉淀出來，此時將產(chǎn)物與Et2O共研，然后過濾并空氣干燥。將剩余的殘留物在硅膠柱上進行色譜層析[使用適當?shù)娜軇┫疵?如，9∶1CH2Cl2∶MeOH)]，然后將所得到的產(chǎn)物與前述收集的沉淀合并，得到任意取代的2-苯胺基-3-羧基吡啶(式4)。式5的制備將任意取代的2-苯胺基-3-羧基吡啶(式4)懸浮于一種惰性溶劑(如甲苯或苯，優(yōu)選苯)中。向此懸浮液逐步加入約2摩爾當量的亞硫酰氯。將產(chǎn)生的混合物回流4小時，生成一種溶液。真空除去溶劑，得到一種酰基氯，它可用于下一步而無需進一步純化。將該酰氯化物溶于一種溶劑(如四氫呋喃，乙醚或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃)，邊攪拌邊逐步加入約2.5摩爾當量的濃NH4OH。有一種沉淀物形成，室溫攪拌反應混合物約3小時。真空除去溶劑。向產(chǎn)生的殘余物中加入水，接著用乙酸乙酯提取。合并產(chǎn)生的有機層，并用干燥劑干燥(如MgSO4)。過濾該溶液，并除去溶劑將其濃縮，接著與Et2O共研，過濾分離并干燥，得到所需的任意取代2-苯胺基-3-氨基甲酰吡啶(式5)。式6的制備將一任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲酰吡啶(式5)溶于極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺，或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃)。向此溶液中加入約3摩爾當量的NaH。在惰性氣氛下室溫攪拌該溶液3分鐘。逐步加入約1.5摩爾當量的1，1′-羰基二咪唑。加熱回流產(chǎn)生的懸浮液約18小時。冷卻該混合物至室溫，真空除去溶劑。向產(chǎn)生的固體物質(zhì)中加入水以使NaH分解。將懸浮液用-合適溶劑(如乙酸乙酯)萃取，并用干燥劑(如MgSO4)處理。濾出固體物質(zhì)并除去溶劑，得到1-(任意取代的苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類(式6)。式Ⅰ的制備，其中Y為-C(O)-將1-(任意取代的苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(式6)混懸于-非質(zhì)子傳遞溶劑(如，四氫呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺)，并加入約2摩爾當量的強堿(如，K2CO3或NaH，優(yōu)選K2CO3)，接著逐步加入雜環(huán)芳基烷基鹵化物(式7)。在惰性氣氛下將產(chǎn)生的反應混合物攪拌回流約18小時。將該溶液冷卻至約室溫并除去溶劑。向產(chǎn)生的殘余物加入水，并將產(chǎn)生的溶液萃取至一合適的溶劑(如乙酸乙酯)中，得到1-(任意取代的苯基)-3-(任意取代的雜環(huán)芳基)烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮[式Ⅰ，其中Y是-C(O)-]。通過色譜層析或重結晶純化所需的產(chǎn)物。或者，將1-(任意取代的)-3-[(任意取代的芳基/雜環(huán)芳基)烷基]吡啶(式5，其中Z為R1)溶于-非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃)中，并加入約1.3摩爾當量的一種金屬氫化物(如氫化鈉)，接著加入羰基二咪唑(CDI)。在惰性氣氛下將產(chǎn)生的反應混合物攪拌回流3-18小時。冷卻該溶液至約室溫并除去溶劑。反應混合物的進一步處理及所需產(chǎn)物的分離按上述步驟進行。反應流程B式8的制備通過溶解相應的任意取代的2-芳基-3-氨基甲?；拎?即式5的一種化合物，例如參考反應流程A所述的制得)于一種非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃)之中，濃度約1g/50ml，制備任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基-吡啶(即式8的一種化合物)。將溶液冷卻至約0℃。將該溶液逐步加入至約4.6摩爾當量的硼還原劑(優(yōu)選1.0MBH3-THF溶液)。在惰性氣氛下將反應混合物冷卻至約0℃，在約0℃攪拌約1小時并回流約18小時。將6MHCl加入至反應混合物直至pH小于7。除去溶劑并加入一種強堿[如，氫氧化鈉(固體)或氫氧化鉀(固體)]，使之飽和。將堿性的飽和殘余物萃取至合適的溶劑中，如乙酸乙酯。收集有機相并除去溶劑，得到任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶(式8)。該產(chǎn)物用于制備式9相應的化合物，無需進一步純化?；蛘撸瑢τ谠诒交鶊F上對還原較不敏感的取代基，使用較強的還原劑(如，氫化鋰鋁)進行制備?？赏ㄟ^溶解相應取代的2-苯胺基-3-氨基甲酰基吡啶(即式5的一種化合物，例如參考反應流程A所述的制備)于一種非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃)之中，濃度約1g/50ml，以制備任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶(即式8的一種化合物)，先將上述溶液冷卻至約0℃。另將約3.0摩爾當量的還原劑，如氫化鋰鋁，加入至非質(zhì)子傳遞溶劑(如四氫呋喃或乙酸乙酯，優(yōu)選四氫呋喃)中，以形成懸浮液，將其加熱回流。將式5的溶液逐步加入至回流著的懸浮液，并攪拌回流約18小時。將反應混合物冷卻至約室溫然后淬滅反應。濾出殘余的固體物質(zhì)，除去溶劑使混合物濃縮。產(chǎn)物通過萃取入一合適的溶劑(如乙酸乙酯)之中而得到分離。任意取代的2-苯胺基-3-氨基甲基吡啶(式8)可用于制備式9的相應化合物，無需進一步純化。式9的制備按照反應流程A所給出的制備式6化合物的方法，從式8化合物制備1-(任意取代的苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式9)。式Ⅰ的制備，其中Y是-(CH2)-分別按照前述反應流程A制備Y是-C(O)-的式Ⅰ化合物的方法，用式9化合物與相應取代的雜環(huán)芳基烷基鹵化物或芳基烷基鹵化物(式10)反應，可制備任意取代的3-雜環(huán)芳基烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮或3-芳基烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中Y是-CH2-)。反應流程C，D，E，F(xiàn)，G，H，I及J的起始原料反應流程C，D，E，F(xiàn)，G，H，I及J等起始原料的制備是按照反應流程A(式Ⅰ，其中Y是-C(O)-)及反應流程B(式Ⅰ，其中Y是-CH2-)進行。5-甲氧羰基-2-甲基-嘧啶(式11)是從Aldrich化學試劑公司得到的。反應程C化合物12的制備將任意取代的甲氧羰基雜環(huán)芳基或任意取代的甲氧羰基芳基化合物(式11，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n為1或2)溶解于一種惰性溶劑(如甲苯)中，并將其冷卻至-50--100℃的溫度范圍，優(yōu)選約-78℃。將約2摩爾當量的還原劑，如二異丁基氫化鋁逐步加入至溶液中。攪拌反應混合物1小時后，使其升溫至約室溫。然后攪拌反應混合物約10-26小時，優(yōu)選約18小時。反應混合物的淬滅是通過逐步加入一種溶劑，如甲醇，再加入酸(如1MHCl)。用一合適的有機溶劑萃取分離所需的產(chǎn)物，得到相應的任意取代的羥甲基雜環(huán)或任意取代的羥甲基芳基化合物(式12)，產(chǎn)物可用于下一步驟而無需進一步純化。式Ⅰ的制備1-(任意取代的苯基)-3-(任意取代的雜環(huán)芳基或芳基)烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮及1-(任意取代的苯基)-3-(任意取代的雜環(huán)芳基或芳基)烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的制備，可以例如，使用Mitsunobu，O.，等人，Synthesis，Jan.1981，1-28所述的方法，或者按照下述方法。將任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式6或式9的一種化合物，例如分別如反應流程A和反應流程8中所述]溶解于-溶劑，如四氫呋喃或乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。在惰性氣氛約室溫下，邊攪拌邊向此溶液中加入約1摩爾當量的任意取代的羥甲基雜環(huán)或任意取代的羥甲基芳基化合物(即式12)和約2摩爾當量的三苯膦。將約2摩爾當量的二異丙基偶氮二羧酸酯(溶于合適溶劑如四氫呋喃中)逐步加入反應混合物，邊攪拌。在惰性氣氛約室溫下攪拌反應混合物約1.5-4.5小時，優(yōu)選約3小時。除去溶劑，用色譜層析分離和純化產(chǎn)物，得到相應的1-(任意取代的苯基)-3-(任意取代的雜環(huán)芳基或芳基)烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和1-(任意取代的苯基)-3-(任意取代的雜環(huán)芳基或芳基)烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮。反應流程D式Ⅰ的制備，其中R3是-C(O)NH2將1-(任意取代的氰基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[按反應流程A(其中Y為-C(O)-)，或反應流程B(其中Y為-CH2-)來制備，其中式3的反應劑是2-，3-，4-，5-或6-氰基苯胺]混懸于水中，濃度約1.5mmol/ml。向此懸浮液中加入約50摩爾當量的濃H2SO4。將此懸浮液加熱至60-120℃，優(yōu)選約90℃保持1.5-4.5小時，優(yōu)選約3.0小時。反應混合物的淬滅是通過加入10%Na2CO3溶液，或類似物，直至pH為中性。除去溶劑，通過色譜層析分離和純化產(chǎn)物，得到任意取代的1-(氨基甲酰基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)NH2)。反應流程E氨化鋁，甲基氨化鋁和二甲基氨化鋁試劑的制備，能夠例如，采用由Weinreb.M.等，SyntheticCommunications，12(13)，989-003(1992)所述的方法，或按照下述方法。氨化鋁試劑的制備將氯化銨細粉并溶于一種合適的溶劑(如甲苯，濃度為約1mmol/ml)，在惰性氣氛約室溫下將其攪拌約30分鐘，然后將其冷卻至0-5℃，加入約1mol當量的2M三甲基鋁(于甲苯中)的溶液，得到氨化鋁試劑。甲基氨化鋁和二甲基氨化鋁試劑的制備分別用甲基氯化銨，或二甲基氯化銨替代氯化銨，按照上述方法，制備甲基氨化鋁試劑和二甲基氨化鋁試劑。式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)NR8R9，其中R8和R9為氫將1-(任意取代的甲氧羰基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即，式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)-OCH3，例如參考反應流程A(其中Y為-C(O)-)或反應流程B(其中Y為-CH2-)所述的方法制備]混懸于一合適的溶劑中(如，甲苯，濃度約為1mmol/10ml)。向該懸浮液中加入約3摩爾當量的氨化鋁試劑(如上制備)。將懸浮液中加熱至60-100℃，優(yōu)選約80℃，攪拌約3-7小時，優(yōu)選約5小時。將反應混合物冷卻至約室溫并用酸溶液(如，5%HCl)淬滅，然后用堿中和。除去溶劑，通過色譜層析分離和純化產(chǎn)物，得到任意取代的1-(氨基甲?；交?-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)-NR8R9，其中R8和R9是氫)。式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)NR8R9，其中R8是氫且R9是甲基按照上述的方法，用甲基氨化鋁試劑替代氨化鋁試劑，得到任意取代的1-(甲基氨基甲?；交?-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)-NR8R9，R8是氫且R9是甲基)。式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5或R6是-C(O)NR8R9，其中R8和R9是甲基按上述的方法，并用二甲基氨化鋁試劑替代氨化鋁試劑，得到任意取代的1-(二甲基氨基甲?；交?-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)-NR8R9，其中R8和R9為甲基)。反應流程F式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S(O)CH3將1-(任意取代的甲基苯硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式Ⅰ，其中，R2，R3，R4，R5和/或R6是SCH3，按反應流程A(其中Y是-C(O)-)或反應流程B(其中Y是-CH2-)制備]溶解于一合適的溶劑(如，二氯甲烷)中，并冷卻至約0℃。向溶液中加入約1摩爾當量的氧化劑，如，間-氯化過氧苯甲酸。在約0℃攪拌反應混合物約2小時。反應混合物經(jīng)洗滌(如，先用10%Na2SO3溶液后用飽和NaHCO3)和分離，純化(萃取至一合適的溶劑)并干燥，得到1-(甲亞磺酰苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S(O)-CH3)。反應流程G式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S(O2)CH3將1-(任意取代的甲基苯硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-SCH3，按反應流程A(其中Y是-C(O)或反應流程B(其中Y是-CH2-)制備]溶解于一合適的溶劑(如甲醇)中，并冷卻至約0℃。向該溶液中加入約3摩爾當量的氧化劑，例如，過氧單硫酸鉀，即2KHSO5·KHSO4·K2SO4，(該試劑從AldrichChemicalCompany買得，商標“OXONE”)，優(yōu)選50%的2KHSO5·KHSO4·K2SO4水溶液。在約室溫攪拌反應混合物約4小時。通過萃取將所需產(chǎn)物分離并純化，得到所需的任意取代的1-(甲磺酰苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-S(O2)-CH3]。反應流程H式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-CH2OH將1-(任意取代的甲氧羰基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-C(O)-OCH3，按反應流程A(其中Y是-C(O)-)或反應流程B(其中Y為-CH2-)制備]溶解于一合適的溶劑(如甲苯，濃度約為1mmol/10ml)中并冷卻至-50--100℃，優(yōu)選-78℃在惰性氣氛下，向該溶液中加入約2摩爾當量的還原劑，例如，二異丁基氫化鋁(即DIBAL)的苯液，硼氫化鈉絡合物，優(yōu)選在-78℃逐步加入DIBAL的苯溶液。30分鐘后，使反應混合物升溫至約0℃并加入約15摩爾當量的氟化鈉和水(約1ml/0.3g氟化鈉)。攪拌該溶液約5分鐘，使其升溫至室溫并劇烈攪拌約30分鐘。然后萃取該反應混合物。從有機相中分取所需的產(chǎn)物，得到任意取代的1-(羥甲基苯基)-取代的-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-CH2OH)。反應流程Ⅰ式Ⅰ的制備，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NH2將1-(任意取代的硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NO2，按反應流程A(其中Y是C(O)-)或反應流程B(其中Y是-CH2-)制備]溶解于-溶劑(如甲醇)中，濃度約為0.02mmol/mol溶劑。一種還原劑溶液，如水合肼和阮內(nèi)鎳試劑的制備是通過將約1.5摩爾當量的水合肼，約1.5摩爾當量的阮內(nèi)鎳和一種溶劑(如甲醇)合并，濃度約為0.02mmol/ml溶劑，將混合物回流5分鐘。將起始原料溶液滴加至還原劑中，將反應混合物回流1小時。過濾反應混合物(通過例如硅藻土或類似物)并用一溶劑(如甲醇)洗滌。除去溶劑，通過制備性薄層色譜法進一步純化產(chǎn)物，得到任意取代的1-氨基苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮(式Ⅰ，其中R2，R3，R4，R5和/或R6是-NH2)。反應流程J式Ⅰ的N-氧化物化合物的制備將1-(任意取代的苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮[即式Ⅰ，其中R7是N-雜環(huán)芳基，按反應流程A(其中Y是-C(O)-)或反應流程B(其中Y是-CH2-)制備]溶于一合適的溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中，并冷卻至約0℃。向該溶液中加入約0.5摩爾當量的氧化劑，如間-氯代過氧苯甲酸。在約0℃攪拌反應混合物約1小時后，使其升溫至室溫并攪拌12-24小時，優(yōu)選18小時。用10摩爾當量(摩爾量過量)的合適淬滅劑(如Na2WTSO3，Na2WTCO3)處理反應混合物，攪拌1-2小時，優(yōu)選約1.5小時。通過過濾從反應混合物中分離所需固態(tài)產(chǎn)物，將其洗滌并干燥，得到相應的所需的起始原料吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的N-氧化物。式Ⅰ的鹽的制備式Ⅰ的藥學上可接受的鹽的制備是通過將式Ⅰ的化合物溶解在一合適的溶劑(如甲醇)中，邊攪拌邊加入1-3摩爾當量(優(yōu)選約2摩爾當量)的合適的酸(如鹽酸)或堿(如堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈣，氫氧化鉀，氫氧化鈉或其類似物;優(yōu)選氫氧化鈉)。通過凍干或沉淀分離該鹽，使用對本領域技術熟練者顯而易見的方法。優(yōu)選化合物本發(fā)明優(yōu)選的是式Ⅰ化合物，其中Y是C(O)，尤其其中R7是吡啶基(特別是4-吡啶基或3-吡啶基)，R2，R4，R5和R6是氫，n是1且R3是吸電子取代基，如鹵代基(尤其是氯代基)，硝基或甲氧羰基。特別優(yōu)選的是下列式Ⅰ的化合物1-(3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-氯代苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及1-(3-氯代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。優(yōu)選的方法及最后步驟一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-芳基-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-芳基-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括在強堿的存在下，將一種適當取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一適當取代的雜環(huán)芳基烷基鹵化物相反應。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-芳基-3-(2，5-二甲基吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-芳基-3-(2，5-二甲基吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括在一種分子內(nèi)脫水試劑(如DIAD/三苯膦的組合物)存在下，將一種適當取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一適當取代的雜環(huán)芳基烷基醇反應。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(氨基甲?；交?-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(氨基甲?；交?-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括將一適當取代的1-(氰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(氰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一強酸相作用。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(N-烷基氨基甲?；交?-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(N-烷基氨基甲?；交?-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括將一適當取代的1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一適當取代的氨化鋁試劑相作用。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(甲亞磺酰苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(甲亞磺酰苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括將一適當取代的1-(甲基苯硫基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(甲基苯硫基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一種氧化劑相作用。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(甲磺酰苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(甲磺酰苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括將一適當取代的1-(甲基苯硫基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(甲基苯硫基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一種氧化劑相作用。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(羥甲基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(羥甲基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮的方法，包括將一適當取代的1-(甲氧羰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(甲氧羰基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一種還原劑相作用。一種優(yōu)選的用于制備任意取代的1-(氨基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(氨基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮，包括將一適當取代的1-(硝基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或1-(硝基苯基)-3-(雜環(huán)芳基烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮與一種還原劑相作用。使用、測試和給藥一般使用本發(fā)明的化合物，包括其藥學上可接受的鹽、酯和醚，以及包含它們的組合物，特別用作消炎劑、免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑，抗移植物抗宿主疾病劑、抗敏劑(如，哮喘、鼻炎和特異反應性皮炎)、抗自身免疫疾病劑或止痛劑。本發(fā)明的化合物是PDEⅣ選擇性抑制劑，因而能調(diào)節(jié)cAMP水平。這樣，這些化合物可用作治療與cAMP相關的特別是那些由白細胞cAMP調(diào)節(jié)的狀況或疾病。例如，炎癥、自身免疫疾病、移植物抗宿主疾病和同種移植排斥是由淋巴細胞增生表現(xiàn)出的狀況。增生是由特定水平的cAMP的存在而觸發(fā)的。淋巴細胞增長的抑制系伴隨著由于淋巴細胞磷酸二酯酶的抑制而引起的cAMP水平的增加。測試作為PDEⅣ抑制劑的化合物的效力和選擇性由以下測定，例如，實施例23所述的方法或其改進。本發(fā)明化合物的免疫調(diào)節(jié)和消炎活性可用多種體外和體內(nèi)測試方法測定。對促有絲分裂刺激引起的淋巴細胞增生的抑制可由Greaves，etal.[“ActivationofhumanTandBLymphocytesbypolyclondmitogens，”(用多克隆促有絲分裂劑活化人類T及B淋巴細胞)，Nature，248，698-701(1974)]所述的方法或其改進來測定(參見，實施例24)。淋巴細胞的活化隨之而來的抗原性激發(fā)的免疫應答的抑制，可按Wunderlich，etal.，Nature(1970)，Vol，228，P.62描述的對溶細胞的T-細胞的抑制作用的測試方法或其改進來進行體外測定。免疫調(diào)節(jié)可按JerneHemolyticPlaqueAssay[Jerne，etal.，“Theagarplaquetechniqueforrecognizingantiobody，producingcells，”Cell-boundAntibodies，Amos，B.andKaprowski，H.editors(WistarInstitutePress，Philadelphia)1963，p.109]，或其改進來測定(參見實施例25)?？寡谆钚钥捎葾rachidonicAcid-InducedMouse，EarEdemaAssay[Young，etal.，J.Invest.Derm.，82367-371(1984)]測定(參見實施例26)?？寡谆钚砸部捎葾djuvantArthritisAssay[Pearson，C.M.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，9195-101(1956)]或其改進來測定(參見實施例27)。治療自身免疫疾病時的抗自身免疫活性可采用Theofilopoulos等人在AdvancesinImmunology，Vol37，269-390頁中的274-276上(1985)所述的或其改進的方法通過MRL/1pr鼠的存活率來測定(參見實施例28)。止痛活性可按Phenylquinone-inducedMouseWrithingAssay[Hendershot，etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，125237-240(1959)]測定(參見實施例29)。給藥本發(fā)明的化合物以治療有效劑量給藥，即，當對需要的哺乳動物給藥，該量足以有效地治療，如前所述癥狀(例如，減輕或其它治療哺乳動物的炎癥、疼痛和／或發(fā)熱)。在此所述的活性化合物或鹽可以以任何可接受的習用的劑型給藥。配方中的藥物含量可在技術熟練者的采用的全部范圍內(nèi)變動，如，對配方物總量的從約0.01重量百分比(％W)到約99.99%W的藥物和約0.01%W到99.99%W的賦形劑。較好的是藥物存在量為約10％W到約70％W。通常，可接受的日劑量為每天每千克受藥者體重約0.001到50mg，較好是每天每千克體重約0.05到25mg,而最好是每天每千克體重約0.01到10mg。這樣，對70kg的人給藥，依據(jù)各人和所治療的病況，劑量將每天約0.07mg到3.5g,較好是每天約3.5mg到1.75g，而最好是每天約0.7mg到0.7g。這種優(yōu)選的給藥是在本領域普通技術人員所知范圍內(nèi)的。給藥可通過可接受的全身性或局部途徑，例如，經(jīng)非腸道、口服(特別對嬰兒配方)、靜脈、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或表面途徑，以固體、半固體或液體劑型的形式，例如，片劑、栓劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、氣霧劑、乳劑或類似的，較好是便于給藥的精確的單位劑量形式。組合物可包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和式Ⅰ的活性化合物，另外，也可包括其它的藥劑(medicinalagents)、制藥用藥劑(phar-maceuticalagents)、載體、輔劑等等。載體可選自多種油，包括那些來自石油、動物油、植物油或合成的，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油、以及類似物。水、鹽水、葡萄糖水溶液、和乙二醇類是優(yōu)選的液體載體，尤其是作為注射液。合適的藥物載體包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇、和類似的。其它合適的藥物載體及其配方物記述在E.W.Martin的“Remington′sPharmaceuticalSciences”中。如果需要，給藥的藥物組合物也可包括少量無毒輔劑，如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑和類似的，例如，乙酸鈉、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯，等等。本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥，它包括用藥物賦形劑與式Ⅰ化合物相互配合。配方中的藥物含量可在技術熟練者所采用的全部范圍內(nèi)變動，如,對配方物總量的約0.01重量百分比(％W)到99.99%w的藥物和約0.01%W到99.99%w的賦形劑。較好地，配方物的約3.5到60％W為藥物活性化合物，其余為合適的藥物賦形劑。靜脈給藥業(yè)已證實，靜脈注射是治療劑的重要給藥途徑。本發(fā)明的化合物可由此途徑給藥，例如，通過將化合物、其鹽、酯或醚溶解到適當?shù)娜軇┲?如水或鹽水)或混入脂質(zhì)體配方中接著用可接受的輸注液處理。本發(fā)明的化合物的典型的每日劑量可一次輸注給藥，或者一系列周期性的間歇輸注。口服給藥口服給藥可用于傳輸式Ⅰ化合物，采用合適的每日劑量制，劑量可根據(jù)病情程度或對腎的損害程度而決定或為了補嘗同時服用的其它藥物的毒性而進行調(diào)節(jié)。對于這種口服給藥，一種藥物上可接受的、無毒的組合物可由與任何通常使用的賦形劑混合而形成，例如，藥物級甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。這種組合物的形式是溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋配方相等。這種組合物可含0.01wt/wt%到99.99wt/wt%的Ⅰ化合物，但較好的是含25wt/wt%到約80wt/wt%。較好地，組合物是膠囊、丸劑或片劑的形式，這樣，組合物則包括與活性組分一起的稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如淀粉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；以及粘合劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、明膠、纖維素及其衍生物等。對嬰兒口服給藥較好采用液體配方(如糖漿或懸浮液)。氣霧劑給藥將治療藥物直接傳送至呼吸道，氣霧劑給藥是一種有效的途徑。這種方法的一些優(yōu)點是1)減小或避免了胃腸道的酶降解和不易吸收效應，以及肝臟首過效應造成的治療藥物的損失；2)它為那些因為分子大小，電荷或對肺外靶位的親合性而不能到達呼吸道靶位的治療藥物提供了一種給藥方法；3)它提供了通過肺泡(aveoli)快速吸收入體內(nèi)的方法；以及4)它避免其它器官系統(tǒng)暴露于治療藥物，當這種暴露可能引起不需要的副作用時，這種方法是重要的。由于這些原因，氣霧劑給藥對治療哮喘，肺部的局部感染，和肺部及呼吸道的其它疾病或病況尤其顯示其優(yōu)越所在。有三種吸入劑裝置，噴霧吸入器，定量吸入器況(MDI)及干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生一股高速空氣流，它使治療藥物(已被配制成液態(tài))霧狀噴入病人的呼吸道。MDIs典型地有壓縮氣體配方包裝。啟用時，該裝置由壓縮氣體釋放出一定量的治療藥物，因而提供了給一固定量藥物的可靠方法。MDIs已使用氯氟烴(CFC)作為壓縮氣體來拋射治療藥物，近年來，CFCs已被與地求臭氧層的破壞聯(lián)系起來。因而，現(xiàn)正在尋找可供選擇的對臭氧無威脅的拋射劑，作為CFCs強有力的替代品。DPIs給藥形式是一自由流動粉末，它能在使用本裝置呼吸時，分散在病人吸入的空氣流中。為了得到自由流動粉末，治療藥物與一種賦形劑配制，例如乳糖。一定量的治病藥物被貯備在一容器中并在每一次啟用時給出。DPIs實施例中所使用的是Spinhaler(用于色甘酸二鈉鹽給藥)，Rotahaler(用于舒喘靈給藥)和Turbuhaler(用于特普他林硫酸鹽給藥)。所有上述方法都能用于本發(fā)明化合物的用藥，尤其用于治療哮喘和其它相似或相關的呼吸道紊亂。脂質(zhì)體配方用脂質(zhì)體為基礎的藥物配方近來已達到人類臨床試驗階段。它們的優(yōu)點據(jù)認為是與在體內(nèi)組織的分布中有良好的變化和由藥物的脂質(zhì)體包裹而產(chǎn)生的良好藥物動力學參數(shù)有關，并且技術熟練者可以將它使用于本發(fā)明的化合物。處方設計可以將藥物靶向疾病部位[見Lopez-Beresteinetal.，J.Infect.Dis.，151704-710(1985);Gotfredsenetal.，BiochemicalPharmacology，323389-3396(1983)];或者對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)[見Eppsteinetal.，Int.J.Immunotherapy，2115-126(1986)]，對提高藥物作用時間[見Gabizonetal.，CancerRes.，424734(1982);Eppsteinetal.，肽類藥物的傳遞系統(tǒng)(DeliverySystemsforPeptideDrugs，)Eds.S.S.Davis，L.IllumandE.Tomlinson，PlenumPub.Corp.，NewYork，PP.277-283;C.A.Hunt，BiochemicaetBiophysicaActa.，719450-463(1982);andSenioretal.，BiochemicaetBiophysicaActa.，8391-8(1985)]，或將藥物從對它的毒性影響特別敏感的器官轉移[見Weinsteinetal.，Pharmac，Ther.，24207-233(1983);Olsonetal.，Eur.J.CancerClin.Oncol.，18167-176(1982)andGabzionetal.，supra.]。用于注射或口服藥物的控釋脂質(zhì)體液體藥劑處方被記述在美國專利4，016，100中。也已有人建議將凍干的脂質(zhì)體/肽藥物混合物填于腸衣膠囊而用于口服藥物釋放的脂質(zhì)體使用方式，參見美國專利4，348，384。栓劑通過栓劑用于全身性給藥，傳統(tǒng)的粘合劑和載體包括，例如，聚烷基二醇(polyalkalineglycol)或甘油三酯(如，PEG1000(96%)和PEG4000(4%)]。這些栓劑可以用含有活性組分約0.5wt/wt%至約10wt/wt%的混合物制成，優(yōu)選為約1wt/wt%至約2wt/wt%。液劑液體藥劑給藥組合物的制備可以例如通過溶解，分散等一種活性化合物(約0.5%至約20%)，如上所述，以及在載體中的任意藥用輔料，如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇和類似物，由此形成一種溶液或懸浮液。對那些技術熟練者，制備這些劑量形式的確切方法是已知的或明顯的;例如，見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPubilshingCompany，Easton，Pennsylvania，16thEd.，1980。在任何情況下，給藥的組合物，應含有藥學有效量的活性化合物，以用于緩解或治療按照本發(fā)明所述病癥。實施例下列制備方法和實施例可使那些技術熟練者能更清晰地理解并實施本發(fā)明。并非將它們認作為本發(fā)明范圍的限定。而是僅作為用作說明的和具有代表性的本
發(fā)明內(nèi)容。實施例12-氯代煙酸鉀的制備1.式2將2-氯代煙酸(50g，317.5mmol)懸浮于乙醇(1400ml)中。于室溫向該溶液中逐步加入氫氧化鉀片(20g，349.5mmol)并攪拌持續(xù)30分鐘。攪拌該懸浮液18小時，其間先形成透明溶液，接著沉淀出白色固體，即2-氯代煙酸的鉀鹽。除去四分之三的溶劑。分離沉淀，用乙醚洗滌，并空氣干燥，得到58g(296.5mmol，93%得率)2-氯代煙酸鉀，mp＞270℃。實施例22-(3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶的制備2A.式4，其中R3是硝基將2-氯代煙酸鉀(89g，455mmol)懸浮于630ml二甲基甲酰胺中。向此懸浮液中加入3-硝基苯胺(75.3mg，546mmol)，乙酸銅(5.1g，25.5mmol)和N-乙基嗎啉(52.3g，455mmol)。在N2下邊攪拌邊回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入6MHCl將pH調(diào)節(jié)至4-5。從反應混合物中分離出黃色沉淀，用水洗并空氣干燥，得到66.3g(256mmol，56%得率)2-(3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶，262-264℃。2B.式4其它化合物的制備，具不同的R2-R6。通過按照實施例2A的方法，并用下列化合物替代3-硝基苯胺，例如4-甲基-3-硝基苯胺，3-氰基苯胺，苯胺，3-氯代苯胺，3-甲氧羰基苯胺，以及3-甲硫基苯胺，3-氨基苯乙酮得到下列化合物2-(4-甲基-3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶，2-(3-氰基苯胺基)-3-羧基吡啶，mp246-247℃。2-苯胺基-3-羧基吡啶，2-(3-氯代苯胺基)-3-羧基吡啶，2-(3-甲氧羰基苯胺基)-3-羧基吡啶，2-(3-甲硫基苯胺基)-3-羧基吡啶，mp170-172℃，以及2-(3-甲基羰基苯胺基)-3-羧基吡啶。實施例32-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶的制備3A.式5，其中R3是硝基將2-(3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶(66.3g，256mmol)懸浮于苯(1100ml)中。邊攪拌邊向此懸浮液中滴加亞硫酰氯(66.3ml)。將此反應混合物回流4小時。趁溶液仍熱時，濾除溶液中過量的固體物質(zhì)。除去溶劑，69.7g(251mmol，98%得率)的粗2-(3-硝基苯胺基)-3-氯代甲?；拎?即酰氯化物)，為固體，可將其用于下一步而無需進一步純化。將2-(3-硝基苯胺基)-3-氯代甲酰基吡啶溶于四氫呋喃(2000ml)中，邊攪拌邊向反應混合物中滴加70ml的30%NH4OH溶液。室溫攪拌反應混合物18小時。向混合物中加入水以溶解形成的固體氯化銨。除去四氫呋喃，過濾產(chǎn)生的含水漿液并洗滌，得到64.8g(250mmol，99%得率)2-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，mp240-241℃。3B.式5其它化合物的制備通過按實施例3A的方法，并用下列化合物替代2-(3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶，例如2-(4-甲基-3-硝基苯胺基)-3-羧基吡啶，2-(3-氰基苯胺基)-3-羧基吡啶，2-苯胺基-3-羧基吡啶，2-(3-氯代苯胺基)-3-羧基吡啶，2-(3-甲硫基苯胺基)-3-羧基吡啶，以及2-(3-甲氧羰基苯胺基)-3-羧基吡啶，得到下列化合物2-(4-甲基-3-硝基苯胺基)-3-氨基甲?；拎ぃ?-(3-氰基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，mp218-219℃，2-苯胺基-3-氨基甲?；拎?，2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶，2-(3-甲氧羰基苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶，以及2-(3-甲硫基苯胺基)-3-氨基甲?；拎ぁ?C.式5化合物的制備，其中Z是R1將2-(3-甲基羰基苯胺基)-3-羧基吡啶(2.56，10mmol)溶于DMF。在氮氣氛下加入芐胺(1.18g，11mmol)，接著加入1-羥基苯并三唑(2.7g，20mmol)和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(3.83g，20mmol)。室溫攪拌反應混合物18小時。邊攪拌邊加入水/乙酸乙酯(150mL/50mL)的混合物。二相分離，用水洗滌有機相3次，然后用Na2SO4。濾除Na2SO4，真空除去溶劑。將棕色固體與醚共研，過濾并空氣干燥，得到2.9g1-(3-甲基羰基-苯胺基)-3-(芐氨基羰基)吡啶。實施例41-N-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備4A.式6，其中Y是-C(O)-，R3是硝基將2-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?20g，77.5mmol)溶于四氫呋喃(2000ml)中。氫化鈉(60%分散于油中)(12.4g，310.0mmol)經(jīng)用己烷中洗滌后加入溶液。在惰性氣氛室溫下攪拌該溶液5分鐘。向溶液中逐步加入CDI(1，1′-羰基二咪唑)(18.8g，116.2mmol)，持續(xù)15分鐘，室溫攪拌產(chǎn)生的混合物1小時，接著回流24小時。除去溶劑得到一種棕色殘余物。向殘余物中加入水，得到的溶液用乙酸乙酯(5×300ml)萃取。二相分離，蒸發(fā)有機相，將產(chǎn)物用EtOAc/Et2O重結晶，得到12g(42.4mmol，54.5%得率)1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp262-263℃。4B.式6其它化合物的制備通過按實施例的方法，并用下列化合物替代2-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶，例如1-(4-甲基-3-硝基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，1-(3-氰基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，1-苯胺基-3-氨基甲?；拎?，1-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，1-(3-甲氧羰基苯胺基)-3-氨基甲?；拎ぃ约?-(3-甲硫基苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，得到下列化合物1-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-氰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的，mp88-89℃，1-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-甲氧羰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及1-(3-甲硫苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp＞280℃實施例51-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備5A.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-，R1是4-吡啶甲基且R3是硝基將1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(12.0g，42.2mmol)加入到2升丙酮中，邊攪拌邊保溫直至形成溶液。向該溶液中加入碳酸鉀(23.4g，169.3mmol)粉末和4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽(10.4g，63.4mmol)。在回流溫度攪拌該溶液18小時。趁熱過濾溶液。除去四分之三的溶劑，產(chǎn)生沉淀。將溶液冷卻至0℃，過濾沉淀。沉淀物用醚洗滌并空氣干燥，得到10.0g(26.6mmol，63%得率)1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp207-209℃。5B.式Ⅰ，具不同的R2-R6通過按照實施例5A的方法，并用下列化合物替代1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，例如1-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-氰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-苯基-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-甲氧羰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1-(3-甲硫苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及1-(3-氟代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，制得下列化合物1-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp221-222℃，1-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp174-176℃，1-苯基-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp202-203℃，1-(3-氯代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp196.0-196.6℃，1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp207-208℃，1-(3-甲硫苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp205-206℃，以及1-(3-氟代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp184.5-185℃。5C.式Ⅰ的其它化合物，具不同的R1通過按照實施例5A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽，例如2-(氯代甲基)吡啶，3-(氯代甲基)吡啶，以及2-(氯代甲基)喹啉，制得下列化合物1-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp194-195℃，1-(3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp232-234℃，以及1-(3-硝基苯基)-3-(2-喹啉甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp209-210℃。5D.式Ⅰ的其它化合物，具不同的R1和R2-R6通過按照實施例5A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽和1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，例如1-(4-甲基-3-硝基苯)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及3-氯代甲基吡啶，1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮以及3-(氯代甲基)吡啶，以及1-(3-甲氧羰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮以及3-(氯代甲基)吡啶;制得下列化合物1-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp221-222℃，1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮以及3-(氯代甲基)嘧啶，以及1-(3-甲氧羰基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮以及3-(氯代甲基)吡啶;得到下列化合物1-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp221-222℃，1-(3-氯代苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp181-183℃，以及1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp188℃。5E自式5(Z為R1)的一種化合物制備式(Ⅰ)化合物的另一種方法在氮氣氛下邊攪拌邊將1-(3-甲基羰基苯胺基)-3-(芐氨基羰基)吡啶(1.0g，2.9mmol)(如上3C中所述制得)溶于無水THF(100mL)中。用己烷洗滌NaH(0.14g，3.6mmol)以除去礦物油，然后將其加入至反應混合物。室溫攪拌該混合物30分鐘，一次加入羰基二咪唑(CDI，0.58g，3.6mmol)?；亓骷訜嵩摲磻?小時。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取該混合物。有機相用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到935mg粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠色譜層析的二次純化，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫，得到50mg1-(3-甲基羰基苯基)-3-(芐基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4.6%)，mp218-218.5℃。實施例62-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲基吡啶的制備6A.式8，其中R3為氯代基將氫化鋰鋁(4.6g，121.2mmol)于四氫呋喃(300ml)中的混懸液加熱回流。向此回流著的混懸液中緩慢滴加2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶(10.0g，40.4mmol)于四氫呋喃(200ml)中的溶液(例如，如實施例3B中所述制得)。攪拌反應混合物18小時，冷卻至室溫。將四氫呋喃和水的溶液(20ml，50∶50)，20ml10%NaOH和20ml水加入至反應混合物。生成一種白色沉淀并將其濾除。除去四分之三的溶劑，將殘留物萃取至乙酸乙酯(5×100ml)中并用其洗滌。溶液用MgSO4干燥后，過濾除去MgSO4。蒸發(fā)溶劑得到10.3g2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲基吡啶，為一淺黃色油狀物，直接使用無需進一步純化。6B.式8其它化合物的制備通過按照實施例6A的方法，并用其它2-取代-3-氨基甲酰基吡啶替代2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲?；拎?，可以制備其它2-取代-3-氨基甲基吡啶。實施例71-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮的制備7A.式9，其中Y是-CH2-且R3是氯代基將氫化鈉(預先在己烷中洗滌)加入2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲基吡啶(10.3g，44.1mmol)于四氫呋喃(200ml)中的溶液。室溫攪拌該混合物5分鐘。邊攪拌邊向溶液中逐步加入1，1′-羰基二咪唑(10.7g，66.1mmol)，加畢回流溶液22小時。除去溶劑，將水加入殘余物。將固體物質(zhì)萃取入乙酸乙酯中，用水洗并用MgSO4干燥。濾除MgSO4并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物用乙酸乙酯/乙醚重結晶，得到5.7g(21.9mmol，50%得率)1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，mp188-187℃，為一鞣質(zhì)狀固體。7B.式9其它化合物的制備通過按照實施例7A的方法，并用其它2-取代-3-氨基甲基吡啶替代2-(3-氯代苯胺基)-3-氨基甲基吡啶，可以制備其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例81-(3-氯代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮的制備8A.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，R1是4-吡啶甲基且R3是氯代基將氫化鈉(50%分散于油中)(364mg，7.6mmol)，預先在己烷中洗滌，加入1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮(500mg，1.9mmol)于四氫呋喃(100ml)中的溶液。室溫攪拌該混懸液5分鐘后，加入4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽?；亓髟摶鞈乙?8小時。除去溶劑后，將水加入殘余物。殘余物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取二次。通過制備性薄層色譜層析(乙酸乙酯為洗脫液)純化該殘余物，得到116mg(0.33mol，17%得率)1-(3-氯代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，mp132-134℃，為一白色固體。8B.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，具不同的R2-R6。通過按照實施例8A的方法，并用其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮替代1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2-(1H，3H)-酮，可以制備其它1-取代-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。8C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-，具不同的R1通過按照實施例8A的方法，并用下列化合物替代4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽3-氯代甲基吡啶，制得下列化合物1-(3-氯代苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，mp179-180℃。實施例92-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲基吡啶的制備9.式8，其中R3是硝基將2-(3-硝基苯胺基)-3-氨基甲酰基吡啶(1.8g，6.9mmol)(例如，如實施例3A中所述制得)溶于無水四氫呋喃中，于15分鐘內(nèi)將其滴加入冷的(0℃)1M甲硼烷的四氫呋喃(16.0ml，16.0mmol)溶液中?；亓?小時后使反應混合物冷卻至室溫后，滴加4ml6NHCl使其酸化。生成一橙色沉淀。將酸性溶液置于冰浴中并用NaOH片(10片≈2.0g)將其中和。該反應是放熱的。將漿狀物冷卻至0℃，并用乙酸乙酯萃取(5×25ml)。合并有機相，用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。得到1.5g2-(N-硝基苯胺基)-3-氨基甲基-吡啶，為一橙色油狀物，直接使用無需進一步純化。實施例101-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮的制備10A.式9，其中Y是-CH2-且R3是硝基按照實施例7的步驟，用2-(3-氯苯胺基)-3-氨甲基吡啶代替2-(3-硝基苯胺基)-3-氨甲基吡啶〔1.5g(粗產(chǎn)品)，6.1mmol)〕，制得1.0g(3.7mmol，61%得率)1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，mp236-238℃，為一棕色固體。實施例111-(3-硝基苯基)-3-芐基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮的制備11A.式Ⅰ，其中Y是-CH2-且R3是硝基將1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮(300mg，1.1mmol)混懸于丙酮(100ml)中。向此混懸液中加入K2CO3粉(607mg，4.4mmol)和芐基溴(282mg，1.65mmol)?；亓髟摶鞈乙?8小時。趁熱過濾混懸液，除去未反應的K2CO3。蒸發(fā)溶劑，通過制備性薄層色譜層析(用乙酸乙酯洗脫)純化殘余物，得到104mg(0.289mmol，26%得率)1-(3-硝基苯基)-3-芐基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮(mp144-145℃)，為一黃色固體。11B.式Ⅰ，具不同的R1按照實施例11A的方法，并用4-氯代甲基吡啶鹽酸鹽替代芐基溴，得到1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，mp169-170℃。實施例121-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-甲基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備5-羥甲基-2-甲基吡啶的制備將5-甲氧羰基-2-甲基吡啶(3.0g，19.8mmol)溶于甲苯(60ml)中并冷卻至-78℃。向該溶液中滴加39.7ml1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。在-78℃攪拌該反應混合物1小時，使其升溫至室溫并再攪拌18小時。然后在室溫將甲醇滴加入反應混合物。攪拌該混合物直至生成一稠厚的膠狀物。將1NHCl(10ml)加入以溶解該膠狀物。分離生成的各相，將有機相萃取入乙酸乙酯中并用MgSO4干燥。除去溶劑，得到粗5-羥甲基-2-甲基吡啶(540mg)，為一油狀物，直接使用無需進一步純化。12A.式Ⅰ，其中R1是5-(2-甲基)吡啶甲基將1-(3-氯代苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(983mg，3.59mmol，例如如實施例4B中所述的制備)溶于四氫呋喃(25ml)中。在惰性氣氛室溫下邊攪拌邊將5-羥甲基-2-甲基吡啶(540mg，3.99mmol)和三苯膦(1.4g，5.39mmol)加入此溶液。將偶氮二甲酸二異丙酯即DIAD(1.1g，5.39mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液滴加入該溶液。在惰性氣氛室溫下攪拌反應混合物3小時。除去溶劑，將殘余物色譜層析，得到1.1g(2.9mmol，81%得率)1-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-甲基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp174-175.5℃，為一白色固體。12B.式Ⅰ，其中Y為-C(O)-，具不同R1和R2-R6通過按照實施例12A的方法，并用下列化合物替代5-羥甲基-2-甲基吡啶和1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮5-羥甲基-2-甲氧吡啶和1-(3-氯苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，5-羥甲基-2-甲氧吡啶和1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，以及2-氯代-4-羥甲基-6-甲基吡啶和1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，制得下列化合物1-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-甲氧基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp190.8-191.8℃，1-(3-硝基苯基)-3-〔5-(2-甲氧基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp214.7-216℃，以及1-(3-硝基苯基)-3-〔4-(2-氯代-6-甲基)吡啶基甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp2199.1-200.7℃。12C.1-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-羥基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備向磁力攪拌的1-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-甲氧基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(120mg，0.30mmol;按12B制備)的氯仿(5ml)溶液中加入碘化鈉(67mg，0.45mmol)，接著滴加氯化三甲硅烷(48.9mg，0.45mmol)?；亓鲾嚢柙摲磻旌衔?8小時，然后冷卻至室溫。加入甲醇(1mL)并在室溫攪拌混合物30分鐘。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜層析，二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到85mg1-(3-氯苯基)-3-〔5-(2-羥基)吡啶甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(74%得率)，為一白色固體，mp281.5-282.0℃。12D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例12A的方法，并用其它1-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-硝基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-取代-3-〔5-(2-甲基)吡啶并甲基〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例131-(3-氨基甲?；交?-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備13A.式Ⅰ，其中R3是-C(O)NR8R9將1-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(例如按實施例5B所述制備，100mg，0.3mmol)混懸于0.2ml水中，向其中加入0.9ml濃硫酸。將混懸液加熱至90℃并攪拌3小時〔由TLC(薄層層析)監(jiān)測反應完全與否〕。反應結束，混合物通過緩慢加入10%Na2CO3溶液(直至石蕊試紙顯示pH達中性)淬滅，得到一固體。將該固體萃取入乙酸乙酯，并用MgSO4干燥。除去溶劑，殘余物用制備性薄層層析(用乙酸乙酯洗脫)進一步純化，得到64mg(0.17mmol，57%得率)1-(3-氨基甲?；交?-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp244-245℃。13B.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-，具不同的R1通過按照實施例13A的方法，并用其它1-(氰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮類替代1-(氰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，制得其它1-(氨基甲?；交?-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。13C，式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例13A的方法，并用其它1-(氰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(氰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制得其它1-氨基甲?；交?3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例141-(3-氨基甲?；交?-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備14A.氨化甲基鋁試劑的制備將固態(tài)氯化鋁(81.8g，1.53mmol)磨碎并用P2O5干燥。將氯化銨溶于無水甲苯(3ml)中并在惰性氣氛室溫下攪拌30分鐘。在攪拌的同時，將溶液冷卻至5℃，并將2M三甲基鋁的甲苯溶液(0.77ml，1.53mmol)緩慢加入溶液中，生成的試劑為氨化甲基鋁。14B.式Ⅰ，其中R3是-C(O)NR8R9將1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，0.51mmol)混懸于甲苯(5ml)中。將該混縣液加入至;甲基鋁試劑中(實施例14A中制得)。在80℃攪拌該混懸液5小時。使反應混合物冷卻，用5%HCl淬滅并用飽和NaH-CO3中和。蒸發(fā)反應混合物，將生成的殘余物溶于乙醇并濾除固體鹽。除去溶劑，得到約200mg粗產(chǎn)物。產(chǎn)物由制備性薄層層析(用CH2Cl2∶CH3OH9∶1)純化，得到80mg(0.21mmol，42%得率)1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮，mp219-220℃。14C.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按照實施例14A的方法，并用其它1-(甲氧羰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制得其它1-(氨基甲?；交?-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。14D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例14A的方法，并用其它1-(甲氧羰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(氨基甲酰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。實施例151-(3-N-甲基氨基甲酰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備15A.甲基-N-甲基鋁氨化物試劑的制備將37%的濃HCl(12.6g)溶液滴加入40%單甲胺(7.3ml)水溶液中，劇烈攪拌將其冷卻至0℃。蒸發(fā)水溶液，得到甲胺鹽酸鹽，為白色固體結晶，用P2O5干燥。在惰性氣氛室溫下將干燥后的結晶粉碎并在甲苯(3ml)中攪拌30分鐘。將該溶液冷卻至5℃，將2M三甲基鋁的甲苯(0.51ml)溶液緩慢加入攪拌著的溶液中，生成試劑甲基-N-甲基鋁。使該溶液升溫至室溫。15B.式Ⅰ，其中R3是-C(O)NR8R9，其中R8是氫，R9是甲基1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的混懸液是通過將物料(200mg，0.51mmol)混懸于甲苯(5ml)中同時攪拌而制得。隨后將混懸液滴加入甲基-N-甲基鋁氨化物試劑(按實施例15A制備)中。在80℃攪拌反應混合物5小時并使其冷卻。然后用5%HCl溶液和水將其淬滅，并用飽和NaHCO3中和(pH7)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于丙酮/乙醇。通過過濾將固體鹽從溶液中除去，真空除去余留的溶劑。得到黃色結晶。結晶通過制備性薄層層析純化，得到56mg(0.145mmol，28%得率)1-(3-N-甲基氨基甲?；交?-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp117℃。15C.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-，具不同的R2-R6和R1通過按照實施例15A的方法，并用其它1-(甲氧羰基苯基)-3-取代的-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮，可以制得其它1-(N-甲基氨基甲?；交?-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。15D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例15A的方法，并用其它1-(甲氧羰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制得其它1-(N-甲基氨基甲?；?-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例161-(3-N，N′-二甲基氨基甲?；交?-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備16A.甲基-N，N′-二甲基鋁氨化物試劑的制備將固體二甲胺鹽酸鹽(83.2mg，1.02mmol)在惰性氣氛下粉碎并用P2O5干燥。在惰性氣氛下將粉碎的結晶在甲苯(3ml)中攪拌30分鐘，并將其冷卻至5℃。將2M三甲基鋁的甲苯(0.51ml，1.02mmol)溶液緩慢加入該溶液，在室溫攪拌30分鐘，生成甲基-N，N′-二甲基鋁氨化物試劑。16B.式Ⅰ，其中R3是-C(O)-NR8R9，其中R8和R9是甲基將1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，0.51mmol)攪拌混懸于甲苯(5ml)。將懸浮液緩慢加入甲基-N，N′-二甲基鋁氨化物試劑中(按實施例16A制備)。將反應混合物攪拌，并加熱80℃5小時，冷卻至0℃，用5%HCl淬滅并用飽和NaHCO3中和(pH7)。從反應混合物中除去溶劑。將生成的殘余物溶于乙醇中，濾除任何殘余固體鹽。除去甲醇，得到490mg粗1-(3-N，N′-二甲基氨基甲?；交?-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，為一淺黃棕色粉末，粗產(chǎn)品通過制備性薄層層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到122mg(0.304mmol，60%得率)純產(chǎn)物，mp87℃。16C.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按照實施例16B的方法，并用不同的1-(甲氧羰基苯基)-3-取代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(N，N′-二甲基氨基甲?；交?-3-(取代)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。16D.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例16B的方法，并用不同的1-(甲氧羰基苯基)-3-取代吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(N，N′-二甲基氨基甲?；交?-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例171-(3-甲亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備17A.式Ⅰ，其中R3是-S(O)-CH3將1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(100mg，0.27mmol)(例如按實施例5B所述制備)溶于二氯甲烷(20ml)中并冷卻至0℃。將間一氯化過氧苯甲酸(45mg，0.27mmol)加入該溶液。在0℃攪拌溶液2小時。然后先用10%NaCO3(2ml)后用飽和NaHCO3(10ml)洗滌該溶液。分離有機相和水相，有機相用MgSO4干燥。除去溶劑，殘余物通過制備性薄層層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到51mg(0.13mmol，48%得率)1-(3-甲亞磺酰苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，為一白色固體，mp218-219℃。17B.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按實施例17A的方法，并用不同的1-(甲硫基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(甲亞磺酰苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。17C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按實施例17A的方法，并用不同的1-(甲硫基苯基)-3-取代一吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-甲亞磺酰苯基-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例181-(3-甲磺酰苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備18A.式Ⅰ，其中R3為-S(O2)-CH3將1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(250mg，0.664mmol)(例如按實施例5B中所述制備)溶于甲醇(3ml)并冷卻至0℃。向該溶液中，加入50%2KHSO5·KHSO4K2SO4的水溶液(該試劑可以從AldrichChemicalCompany購得，商標“OXONE”)。一混濁的漿狀物生成后室溫攪拌4小時。反應混合物加水(2.4ml)稀釋，并用二氯甲烷(3×5ml)萃取三次。合并有機相并用Na2SO4干燥，然后過濾。除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯/乙醚。將產(chǎn)物重結晶，得到190mg(0.465mmol，79%得率)1-(3-甲磺酰苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp254-256℃，為一白色固體。18B.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按照實施例18A的方法，用不同的1-(甲硫基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(甲磺酰苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。18C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例18A的方法，并用不同的1-(甲硫基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(甲磺酰苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例191-(3-羥甲基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備19A.式Ⅰ，其中R3是-CH2OH在惰性氣氛下將1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg)溶于甲苯(5ml)中，并冷卻至-78℃。將1.0MDIBAL-H的甲苯溶液即二異丁基氫化鋁(1.0ml，1.0mmol)滴加入其中，持續(xù)5分鐘并在-78℃攪拌。30分鐘后，將反應溶液升溫至0℃，加入氟化鈉(0.3g)和水(1m)，并攪拌5分鐘。使該溶液升溫至室溫并劇烈攪拌30分鐘。將水(5ml)加入溶液中，分離有機相并蒸發(fā)，得到45mg黃色固體(粗產(chǎn)物)。水相再用乙酸乙酯，接著用二氯甲烷萃取。收集有機層并蒸發(fā)，得到另65mg粗產(chǎn)物。合并粗產(chǎn)物，在制備性薄層層析裝置上進行色譜分離(10%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到25mg(0.069mmol，14%得率)1-(3-羥甲基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp197-198℃。19B.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按照實施例19A的方法，并用不同的1-(甲氧羰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(羥甲基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。19C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例19A的方法，并用不同的1-(甲氧羰基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類替代1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(羥甲基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例201-(3-氨基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備20A.式Ⅰ，其是R3是-NH2將1-(3-(硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(150mg，0.4mmol)例如在實施例5中制得，溶于甲醇(20ml)。水合肼和阮內(nèi)鎳試劑的制備是通過將水合肼(3ml)加入150mg阮內(nèi)鎳(用甲醇洗滌四次)，和甲醇(20ml)。將該試劑回流5分鐘，然后滴加起始物料的溶液。將溶液回流1小時。溶液在硅藻土上濾過并用甲醇洗滌。除去溶劑，將生成的殘余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，過濾。除去溶劑，將生成的物質(zhì)純化并通過制備性薄層層析(用乙酸乙酯洗脫)分離。除去溶劑，產(chǎn)物與乙醚共研，得到73mg(0.26mmol，66%得率)1-(3-氨基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，mp246℃，為一白色結晶。20B.式Ⅰ，其中Y是-C(O)-通過按照實施例20A的方法，并用不同的1-(硝基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮替代1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(氨基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類。20C.式Ⅰ，其中Y是-CH2-通過按照實施例20A的方法，并用不同的1-(硝基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類替代1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，可以制備其它1-(氨基苯基)-3-取代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2(1H，3H)-酮類。實施例211-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備將1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(250mg，0.67mmol)，例如在實施例5中制得，溶于二氯甲烷(100ml)并冷卻至0℃。向該溶液中加入231mg(0.67mmol)固體間-氯代過氧苯甲酸(m-CPBA)。在0℃攪拌該反應混合物1小時。使反應混合物升溫至室溫，再攪拌18小時。將10%Na2SO3溶液(20ml)加入反應混合物。室溫攪拌混合物1.5小時。一白色固狀乳濁液在反應混合物中形成。固體通過過濾分離，并用飽和NaHCO3(2×10ml)和H2O(2×10ml)洗滌，空氣干燥，得到220mg(0.56mmol，84%得率)1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。特征的分析數(shù)據(jù)是mp＞270℃;H1NMR(Me2SO-d6)δ5.12(s，2H)，7.39(q，1H)，7.45(d，J＝7.0，2H)，7.85(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.16(d，J＝7.0，2H)，8.36(dd，1H)，8.43(t，1H)，8.50(dd，1H)，和8.55(dd，1H)。實施例221-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽的制備將1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(450mg，1.20mmol)，例如在實施例5中制備，懸浮于甲醇(5ml)中。向此懸浮液中，加入5ml5%HCl/甲醇溶液。攪拌該懸浮液45分鐘，其間生成一透明溶液。除去溶劑，將殘余物與乙醚共研。生成一白色沉淀，濾過分離，得到0.439mg(1.06mmol，89%得率)1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽(mp265-270℃)。實施例23對PDEⅣ的抑制效力和選擇性的測定制備人血小板磷酸二酯酶(PDEⅢ)按照在先前描述的記述于Mol.Pharmacol.20∶302-309，Alvarez，R.，Taylor，A.，F(xiàn)azarri，J.J.，andJacobs，J.R.(1981)中的方法可從人血中得到血小板高親合性cAMPPDE(PDEⅢ)。把血液收集到抽真空的盛有EDTA(7.7mM，最終濃度)的試管中。在聚碳酸酯試管中在4℃以200×g離心血液15分鐘可得到PRD。將血小板小球混懸于一定體積的含有1mMMgCl2的緩沖劑A中(0.137MNaCl，12.3mMN-三羥甲基氨基甲烷(Tris)-HCl緩沖劑，pH7.7)。將低滲的溶解的血小板混懸液在48，000×g離心15分鐘，保留上清液。將小球在干冰上冷凍并迅速在22℃熔化。將上清液與小球混合，所得混懸液在48，000×g離心30分鐘。上清液部分以0.5ml等分在-20℃貯存，用作可溶性PDE。通過用10mM冷的Tris-HCl緩沖劑稀釋，pH7.7，將酶活性調(diào)整至在培養(yǎng)10分鐘后有10-20%水解的能力。制備人淋巴細胞磷酸二酯酶(PDEⅣ)在7%CO2下在含L-谷氨酰胺和10%的Nu-血清的RPMI1640液中，37℃培養(yǎng)人B細胞系(43D)。在測試前，約1.5×188的細胞在一只臺式臨床上用的(tabletopclinical)離心機中以1000rpm離心10分鐘。將一球再混懸于2-3ml的45mMTris-HCl緩沖劑中，pH7.4。將混懸液均勻化并在4℃以12，000×g離心10分鐘。用Tris-HCl緩沖液將上清液稀釋至28ml，并直接用于測定或在-20℃貯藏。DMSO在PDE培養(yǎng)基中的最終濃度為1%。在每個測試中都用硝喹宗(Nitraquazone)作為參考標準(10和100μM)。人血小板cAMP磷酸二酯酶的測定磷酸二酯酶培養(yǎng)基在1.0ml總體中含有10mMTris-HCl緩沖劑，pH7.7，10mMMgSO4，0.1-1μM〔3H〕-AMP(0.2μCi)。在加入酶后，將內(nèi)容物混合并在30℃培養(yǎng)10分鐘。將試管浸沒于沸水中90秒以終止反應。將試管在冰水浴中冷卻后，每個試管中加入0.1ml(100μg)取自蛇毒的5′-核苷酸酶(Crotalusatrox，SigmaV-7000)。將內(nèi)容物混合并在30℃培養(yǎng)30分鐘。核苷酸酶反應是由將試管浸于沸水中60秒來終止的。按照Anal.Biochem.，52∶505-516(1973)，F(xiàn)ilburn，C.R.，andKarn，J.中描述的方法用氧化鋁柱分離出帶標記的腺苷。測定重復進行三次。cAMP水解范圍在10-20%。將測試化合物溶于DMSO中。當用達0.1mM的化合物測試時，DMSO在磷酸二酯酶測定中的最終濃度為1%，當以化合物增至1mM測試時，DMSO濃度為10%，并且這個活性是與對照的PDE在10%DMSO存在下的活性作比較。人淋巴細胞cAMP磷酸二酯酶的測定磷酸二酯酶培養(yǎng)介質(zhì)在1ml總體積中含有40mMTris-HCl緩沖劑，pH7.7，0.1mMMgSO4，3.75mM巰基乙醇，和0.1-1.0μM〔3H〕cAMP(0.2μCi)。反應按照前面所用的對人血小板PDE的方法進行。DMSO最終濃度為1%。用人血小板cAMP磷酸二酯酶測定和人淋巴細抱cAMP磷酸二酯酶測定時，本發(fā)明的代表化合物顯示出對PDEⅣ抑制效力和選擇性。對人淋巴細胞PDEⅣ的抑制化合物ⅠIC50:0.00026μM化合物ⅡIC50:0.00028μM化合物ⅢIC50:0.026μM化合物ⅣIC50:0.00094μM化合物Ⅰ是式(Ⅰ)的化合物，其中Y上-C(O)-，R7是3-吡啶甲基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氫;化合物Ⅱ是式(Ⅰ)的化合物，其中Y是-C(O)-，R7是4-吡啶甲基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氫;化合物Ⅲ是式(Ⅰ)的化合物，其中Y是-C(O)-，R7是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是硝基，且R2、R4、R5和R6是氫;化合物Ⅳ是式(Ⅰ)的化合物，其中Y是-C(O)-，R7是4-吡啶甲基，R3是氯，且R2、R4、R5和R6是氫。實施例24用人外周血淋巴細胞對促細胞分裂的反應來測定免疫抑制活性。本方法是最初Greaves等人“用多克隆有絲分裂劑活化人類T及B淋巴細抱”〔“ActivationofhumanTandBlymphocytesbypolyclonalmitogens，)”Nature，248，698-701(1974)〕所述方法的改進。在水溶性聚蔗糖(Ficoll-Paque)(Pharmacia)中通過用密度梯度離心，從抗凝血化(肝素化)的全血中分離出人單核細胞(PBL)。洗滌后，將5×104細胞/管在微量滴定盤中培養(yǎng)，用最少量的基本介質(zhì)，其余用1%人血清、慶大霉素、碳酸氫鈉、2-巰基乙醇、谷酰胺、非必需氨基酸、和丙酮酸鈉補充。促細抱分裂劑伴刀豆球蛋白A(Sigma)的濃度為2μg/ml。試驗材料以10-4到10-10M濃度試驗，在0時加入至培養(yǎng)基中。建立四次重復的培養(yǎng)液并在37℃在含5%CO2的潮濕氣氛中培養(yǎng)48小時。在最后4小時加入1.0μCi/管脈沖的3H-胸苷。細胞收集在帶自動收集器的玻璃纖維過濾器中并用標準閃爍計算器法測定放射性。作圖確定對促細胞分裂刺激的50%抑制濃度(“IC50”)。用這種方法測試，本發(fā)明的代表化合物顯增出免疫活性?；衔铫?、Ⅱ和Ⅳ的免疫抑制活性人PBL增殖ED50化合物Ⅰ0.005μM化合物Ⅱ0.003μM化合物Ⅳ0.01μM實施例25用形成溶血性空斑的細胞測試法測定免疫抑制活性該方法是“用于識別產(chǎn)生抗體的細抱的瓊脂空斑技術”，是首先由Jerne等氏所敘述的〔Cell-boundAntibodies，Amos′amd-Kaprowskieditors(WistarInstitutePress，Philadelphia，1963).p.109〕的改進。用1.25×108羊血紅細胞(SRBC)敏化每組5-6只成年C3H雌性小鼠，并同時用試驗物質(zhì)在水性載體中的口服劑處理。對照組的動物接受同樣體積的載體。SRBC培養(yǎng)四天后，將脾臟在玻璃均漿器中分散。測定成核的細胞數(shù)(WBC)，并將脾細胞混懸液與SRBC、豚鼠補體和0.5%的瓊脂溶液混合。上述混合物的各等分部分(每個0.1ml)滴加到一個培養(yǎng)平皿的四個隔開的四分之一圓上并蓋上蓋玻片。在37℃培養(yǎng)兩小時后，用解剖顯微鏡計算圍繞著在形成空斑的細胞(PFC)的溶血區(qū)域中的細胞數(shù)。對每只鼠脾計算總的WBC/脾、PFC/脾和PFC/106WBC(PPM)。然后與載體處理的對照組比較，計算每處理組的幾何平均值。用這種方法測試時，本發(fā)明代表化合物顯示出免疫抑制活性?；衔铫?、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的免疫抑制活性免疫PFCED50化合物Ⅰ＞30mg/kg化合物Ⅱ2mg/kg化合物Ⅲ2mg/kg化合物Ⅳ10mg/kg實施例26用花生四烯酸誘發(fā)的鼠耳浮腫(AAEE)測定消炎活性本方法是Youngetal.，J.Invest，Derm，82367-371(1984)所描述的方法的改進。對23-27g的雌性CharlesRiverICR鼠用0.2ml試驗物質(zhì)給藥。然后在耳部對鼠局部施加20ml花生四烯酸進行激發(fā)1小時后，測定直徑8mm圓耳片的重量。計算耳塞重量的實際增加。具消炎活性的物質(zhì)能防止耳塞重量增加。當用這種方法測試時，本發(fā)明的代表化合物顯示出消炎活性?；衔铫?、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的抗炎活性AAEEED50化合物Ⅰ0.15mg/kg化合物Ⅱ0.02mg/kg化合物Ⅲ0.02mg/kg化合物Ⅳ0.2mg/kg實施例27用佐劑誘發(fā)小鼠關節(jié)炎測定抗炎活性該方法是最初由C.M.Pearson在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91∶95-101(1956)中描述的方法的改進。在第0天在體重160-180g的白化的雌性CharlesRiver鼠的尾部近1/4處皮下注射0.1ml加熱滅活的乳酪分支桿菌在石蠟油中懸浮液(10mg/ml)。從第一天開始，每天一次將試驗物質(zhì)在水性載體中口服給藥(0.5ml/劑量)，給藥17天。在第18天，采用一種記分體系測定四腳足墊和尾的腫脹程度，四只爪的腫脹每只記0-4分，尾的腫脹記0-3分，總分最大值為19。當采用這種測試方法時，本發(fā)明的代表性化合物顯示出抗炎活性。實施例28用MRL/1pr鼠的存活率測定對自身免疫疾病的活性培養(yǎng)患以腎小球性腎炎、關節(jié)炎、動脈炎和淋巴組織增生為特征的多系統(tǒng)疾病?；歼@種疾病的小鼠的存活度大約是培養(yǎng)的不患病的MRL/n鼠的三分之一。如Theofiolpoulos等人在AdvancesinImmunology，37∶269-390(1985)中所述，這些鼠具有高的自身抗體發(fā)生率，而病程可看作是自身免疫性的。本發(fā)明的代表化合物顯著延長了MRL/1pr鼠的壽命。實施例29用苯基醌誘發(fā)的小鼠扭體法(stretch)測定止痛活性該方法是Hendershoot等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，125∶237-240(1959)中所述的方法的改進。將試驗物質(zhì)在水性載體中對每組8只的雌性CD-1鼠口服給藥。在施用試驗物質(zhì)后的不同時間，由腹腔用藥0.25ml0.02%的苯基醌溶液。在施用苯基醌和十分鐘內(nèi)，記錄每只鼠伸展的次數(shù)。由顯示出的平均扭體次數(shù)確定止痛活性。采用這種方法試驗時，本發(fā)明的代表化合物顯示出止痛活性。實施例30膠囊劑配方本實施例闡述用于口服給藥的含式Ⅰ活性化合物的代表性藥物，如1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的配方的制備。組分用量(mg/膠囊)活性化合物200mg乳糖、噴霧干燥的148mg硬脂酸鎂2mg將上述組份混合并裝入一個硬殼明膠膠囊。其它式Ⅰ的化合物，如按照實施例1-22制備的活性物，也可按本實施例配方作為口服藥劑。實施例31口服劑配方本實施例闡述含式Ⅰ活性化合物的代表性藥物配方的方法，如含1-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的配方，制備含以下組分的口服給藥的混懸液組分數(shù)量活性物質(zhì)1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g甲基Paraben0.1g糖顆粒25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(Vanderbilt1.0gCo.)香味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水加至100mL其它式Ⅰ的化合物，如那些實施例1-22中制備的，也可用作制備本實施例的口服給藥配方物中的活性化合物。實施例32片劑配方本實施例闡述含活性式Ⅰ化合物的代表性藥物配方物的制備，如含1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。制備具有以下組分的口服給藥的片劑組分含量(mg/片)活性物質(zhì)400mg谷物淀粉50mg乳糖145mg硬脂酸鎂5mg將上述組分密切混合并壓制成劃單線的藥片。其它式Ⅰ化合物，如那些按照實施例1-22制備的，也可用作制備本實施例的片劑配方物的活性化合物。實施例33注射劑的配方本實施例闡述含有式Ⅰ活性化合物的代表性藥物配方物的制備，如，含1-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶基甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。制備具有以下組分的注射劑組分數(shù)量活性化合物0.2g水(蒸餾、滅菌)加水至20.0mL其它式Ⅰ化合物，如那些按照實施例1-22制備的也可用以制備本實施例的注射給藥配方的活性化合物。實施例34栓劑配方本實施例闡述含有式Ⅰ活性化合物的代表性藥物配方物的制備，如，含1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。制備具有以下組分的共2.5g的栓劑組分數(shù)量活性物質(zhì)500mgWitepsolH-15＊加至2.5g(＊甘油三飽和植物脂肪酸酯;Riches-Nelson，Inc.出品，NewYork，N.Y.)。其它式Ⅰ的化合物，如那些按實施例1-22制備的，也可用作制備本實施例的栓劑配方物的活性化合物。毒理學品種小鼠化合物化合物Ⅰ劑量3到25mg/kg/天給劑持續(xù)的時間2星期結論試驗劑量水平未出現(xiàn)死亡Ames試驗陰性(體外沙門氏菌誘變性(Salmonellamutagenicity)試驗法)。權利要求1.式(Ⅰ)的一種化合物，其特征在于其中Y是-CH2-或-C(O)-；R1是氫，或-(CH2)n-R7，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n是1或2，條件是當Y是-C(O)-，R7是雜環(huán)芳基；且R2，R3，R4，R5和R6是氫，或其中之一選自低級烷基，鹵代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲?；?，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲酰基，甲基羰基，甲硫基，甲亞磺酰基，甲磺?；?，羥甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基；或R2，R3，R4和R5分別選自氫，低級烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，條件是至少其中之一是氫，且R6是氫；或其藥學上可接受的酯，醚，N-氧化物或鹽。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其中n是1。3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于其中Y是-C(O)-。4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于其中R3是氯代基，氰基，氟代基，氫，甲氧羰基，甲硫基或硝基。5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于其中R7是吡啶基或喹啉基。6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于它們是1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-硝基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽;1-(3-硝基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮;1-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-氯苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-甲氧羰基苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-氟代苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;1-(3-甲硫基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮;以及1-苯基-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。7.如權利要求2所述的化合物，其特征在于其中Y是-CH2-。8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于其中R3是氯代基或硝基，或甲氧羰基。9.如權利要求8所述的化合物，其特征在于R7是吡啶基。10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于它們是1-(3-氯苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮;以及1-(3-氯苯基)-3-(3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮。11.一種藥物組合物，其特征在于包括一種藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的式(Ⅰ)的一種化合物其中Y是-CH2-或-C(O)-;R1是氫，或-(CH2)n-R7，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n是1或2，條件是當Y是-C(O)-，R7是雜環(huán)芳基;且R2，R3，R4和R5和R6是氫，或其中之一選自低級烷基，鹵代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲?；?，甲基羰基，甲硫基，甲亞磺?；谆酋；u甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或R2，R3，R4和R5分別選自氫，低級烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，條件是至少其中之一是氫，且R6是氫;或其藥學上可接受的酯，醚，N-氧化物或鹽。12.式(Ⅰ)的一種化合物的用途，其特征在于其中Y是-CH2-或-C(O)-;R1是氫，或-(CH2)n-R7，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n是1或2，條件是當Y是-C(O)-，R7是雜環(huán)芳基;且R2，R3，R4，R5和R6是氫，或其中之一選自低級烷基，鹵代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；?，甲基羰基，甲硫基，甲亞磺?；谆酋；?，羥甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或R2，R3，R4和R5分別選自氫，低級烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，條件是至少其中之一是氫，且R6是氫;或其藥學上可接受的酯，醚，N-氧化物或鹽，其特征在于生產(chǎn)成為一種藥物，用于治療哺乳動物的哮喘，疼痛，炎癥疾病，同種移植排斥，移植物抗宿主，以及自身免疫疾病。13.制備式(Ⅰ)一種化合物的一種方法其中Y是-CH2-或-C(O)-;R1是氫，或-(CH2)n-R7，其中R7是芳基或雜環(huán)芳基，且n是1或2，條件是當Y是-C(O)-，R7是雜環(huán)芳基;且R2，R3，R4，R5和R6是氫，或其中之一選自低級烷基，鹵代基，羧基，甲氧羰基，氨基甲?；?，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲?；谆驶?，甲硫基，甲亞磺酰基，甲磺酰基，羥甲基，氨基，三氟甲基，氰基或硝基;或R2，R3，R4和R5分別選自氫，低級烷基，硝基，氯代基，氟代基，甲氧羰基或甲基羰基，條件是至少其中之一是氫，且R6是氫;其特征在于所述的方法包括a)將下式的一種化合物其中X是鹵素;與式(Ⅰ)的一種化合物反應其中Y，R2，R3，R4，R5和R6如上述定義;b)將式(Ⅰ)的一種化合物轉化為式(Ⅰ)藥學上可接受的鹽;或c)將式(Ⅰ)一種化合物的鹽轉化為游離堿或式(Ⅰ)的另一種藥學上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮類或任意取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H，3H)-酮類，即式(I)化合物。其中Y，R文檔編號A61P29/00GK1078470SQ9310335公開日1993年11月17日申請日期1993年3月18日優(yōu)先權日1992年3月20日發(fā)明者R·S·威廉,R·L·欽,B·H·德文斯,R·阿爾瓦雷斯申請人:森德克斯(美國)股份有限公司