專利名稱：含3-苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷的藥物的制作方法
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本發(fā)明涉及3，7，9，9-四取代的3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷-在其3-位帶有在苯環(huán)上取代的苯磺酰基-化合物及其鹽的應用，用作抗心律失常的藥理有效成分，涉及含這些化合物的藥物制劑，還涉及具有抗心律失常作用的新的3，7，9，9-四取代的3-苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物以及制備這些化合物的方法和中間體。
在DE-OS 3722134中，已知有3-磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷衍生物，它在胃腸道中具有調節(jié)胃蠕動作用。
本發(fā)明的任務是，開發(fā)新的抗心律失常的有效物質和具有改良的作用方式的藥物制劑。此外，還要開發(fā)新的具有有價值藥理性質的3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物。
現在發(fā)現，一組3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物在其3-位被取代的苯磺?；〈?，具有有價值的藥理作用，可用來治療心律失常，呈現有抗心律失常的作用，這適于治療心律失常，特別是心博過速的心律失常。
按照本發(fā)明，通式Ⅰ的3-苯磺酰基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物及其藥用酸加合鹽可作為抗心律失常有效物質，用來制備有抗心律失常作用的藥劑，治療大哺乳動物及人的心律失常。
式中R1為具有1-6個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個具有3-6個碳原子的亞烷基，R4為鹵素、硝基、三氟甲基或氰基，R6-OCO-基，其中R6為低碳烷基，為R7-SO2-NH-基，其R7為低碳烷基，或為R8-CO-NH-基，其R8為低碳烷基或苯基，其苯環(huán)上可任選地被鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基取代，其R9為低碳烷基，或為一個在苯環(huán)的4一位排列的咪唑基，R5為氫或鹵素。
若式Ⅰ化合物中R1為一個烷基，則它可以是直鏈或支鏈的，且含有1-6個、優(yōu)選為3-5個、尤其是4個碳原子。環(huán)烷基烷基R1含有4-9個、優(yōu)選為4-7個碳原子。尤其適宜的R1是含3-5個碳原子的烷基。
若取代基R2和R3為低碳烷基，則它們可為直鏈或支鏈烷基，并含有1-4個、優(yōu)選為1-3個碳原子，尤其是甲基。若R2和R3共同形成一個亞烷基，則可含3-6個、優(yōu)選為4-5個碳原子。R2和R3各為低碳烷基，特別是甲基的這樣的化合物尤其適宜。
取代基R4為低碳烷基時，它可為直鏈或支鏈的，并含1-4個、優(yōu)選為1-3個碳原子，尤其是甲基。優(yōu)選的R4取代基為氰基或為一個在苯環(huán)4一位上排列的咪唑基。
式Ⅰ化合物作為藥理學上可采用的酸加合鹽使用時，適宜的例如有無機酸鹽，如氫鹵酸特別是鹽酸，硫酸或磷酸的鹽，或有機酸如低碳脂族一元或二元羧酸如丙二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、乙酸或檸檬酸的鹽，或有機磺酸例如低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任選于環(huán)上被鹵素或低碳烷基取代的苯磺酸如對甲苯磺酸的鹽。
本發(fā)明的目的是，用式Ⅰ化合物作為抗心律失常的藥理有效物質來制備藥物，以及用這些有效物質制備的抗心律失常的有效藥物。
式Ⅰa的3-苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物及其藥用酸加合鹽迄今未見文獻報導，它們是具有有價值的藥理作用的有效物質，后者也是本

發(fā)明內容
式中R1為含1-6個碳原子的烷基，或為含4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個含3-6個碳原子的亞烷基，R4′為氰基，R6-O-CO-基，其R6為低碳烷基，為R7-SO2-NH-基，其R7為低碳烷基，或為R8-CONH-基，R8為低碳烷基或苯基，其苯環(huán)上可任選被如下基團取代鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9為低碳烷基，或為一個在苯環(huán)4一位連接的咪唑基，R5為氫或鹵素。
本發(fā)明作為抗心律失常有效物質應用的式Ⅰ化合物落入前述DO-OS 3722134所述化合物的范圍，并從中已知。
按本發(fā)明，可如下制得式Ⅰ的3-苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物及其酸加合鹽，其中按已知的方式加以制備，并任選地將式Ⅰ的游離化合物轉變成酸加合鹽，或將酸加合鹽轉變成式Ⅰ的游離化合物a)為制備通式Ⅰe化合物， 式中R1、R2、R3和R5含義同前，R4′″為鹵素、硝基、三氟甲基或氰基，為R6-O-CO-基，其R6含義同前，為R7-SO2NH-基，R7含義同前，或為R8′-CONH-基，其R8′為低碳烷基，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應 其中R1、R2、R3、R4′″和R5的意義同上，Y為一個反應活性基團;或b)為制備式Ⅰc化合物，將通式Ⅳ的化合物與式Ⅴ咪唑反應，
式中R1、R2、R3和R5的含義同前，或c)為制備式Ⅰd化合物， 式中R1、R2、R3、R5含義同前，R8″為一個苯基，它任選被鹵素、氰基、硝基或一個R9-SO2-基取代，R9為低碳烷基，將通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ的酸或有反應活性的酸衍生物進行?；磻?br> 其中，R1、R2、R3、R5和R8″的意義同上，X為羥基或有反應活性的基團。
式Ⅲ的磺酸衍生物與式Ⅱ的3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷化合物按方法a)的反應，可按常規(guī)方法經?；饔蒙苫酋０?。作為有反應活性的衍生物，尤其可考慮用磺酰鹵特別是磺酰氯，和(或)式Ⅲ磺酸的酸酐 式中R4′′′和R5的含義同前。在式Ⅲ化合物中的活性基團Y例如是鹵素尤其是氯，或者為一個在苯環(huán)上被R4′′′和R5取代的苯磺酰氧基。該?；饔每梢栽诜磻獥l件下為惰性的溶劑中和0℃到溶劑的沸點之間的溫度下進行。適宜的溶劑有鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿，芳烴如苯、甲苯或氯苯，環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。?；饔每扇芜x地在酸結合劑存在下進行，適宜用的酸結合劑可以是無機堿，尤其是堿金屬碳酸鹽，或有機堿，尤其是低碳叔烷胺和吡啶，例如三乙胺或4-二甲胺基吡啶。
式Ⅳ化合物與咪唑按b)方法的反應，可按已知方式在一種在反應條件下呈惰性的有機溶劑中和升溫下進行，尤其是在70℃-150℃進行。適宜的溶劑尤其是二甲亞砜、二甲基甲酰胺和乙腈。式Ⅳ化合物宜于與大約3-6個當量的咪唑反應，通常最好加入1-3個當量的無機堿，例如堿金屬碳酸鹽。
式Ⅵ的氨基化合物與式Ⅶ的酸或酸衍生物的反應，可按方法c)按照常規(guī)苯胺化合物的酰化方法進行。式Ⅲ的有反應活性的酸衍生物尤其可考慮酰鹵(優(yōu)選為酰氯)和酸酐。這樣的酸衍生物與式Ⅵ化合物的反應可以在常規(guī)生成酰胺的反應條件下進行，例如按方法a)所述的反應條件進行。若用式Ⅶ的羧酸，反應宜在肽化學上形成酰胺的已知偶聯(lián)劑的存在下進行。與游離酸形成酰胺的偶聯(lián)劑-與酸就地形成有反應活性的酸衍生物-的例子尤其是烷基碳二亞胺、羰基二咪唑和N-低碳烷基-2-鹵代吡啶鎓鹽如N-甲基-2-氯吡啶鎓碘鹽。在偶聯(lián)劑存在下進行的該反應宜于在惰性溶劑如鹵代烴和(或)芳烴中，任選地在縛酸的胺存在下進行。
式Ⅰ化合物可按已知方式自反應混合物中分離并純化。可按常規(guī)方法將酸加合鹽轉變成游離堿，并且可任選地按已知方法轉變成藥用酸加合鹽。
式Ⅰ化合物中若取代基R1和R2不相同，則化合物會有手性中心，可有兩種光學活性形成或以消旋物形式存在。本發(fā)明既包括了式Ⅰ這些化合物的消旋混合物，也包括了光學異構體。自消旋混合物中按已知常規(guī)方法加以拆分，或與光學活性酸形成適當的鹽，進行分步結晶。純對映體化合物也可由式Ⅱ的相應的純對映體原料經合成得到。
式Ⅱ原料已知在DEOS 3722134中敘述，和(或)可按類似的已知方法制備。
式Ⅲ的原料化合物是已知的，或按已知方法制備。例如式Ⅸ的芳香化合物可按已知方法與氯磺酸和(或)磺酰氯反應，生成相應的式Ⅲ取代的苯磺酰氯。
式中R4′′′和R5的含義同前。
式Ⅳ原料化合物可由式Ⅱ化合物與式Ⅷ的磺酸衍生物反應而得到。
式中Y和R5含義同前，該反應可按照式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應所述的條件下進行。
式Ⅵ化合物是新化合物，是制備有藥理作用化合物例如式Ⅰd化合物的有價值的中間體。
式Ⅵ化合物可由相應的式Ⅰ化合物(式中R4為酰胺基R8′-CO-NH基，R8′含義同前)水解裂解?；鵕8-CO-水解可按已知方法在酸性或堿性條件下進行。
如今意外地發(fā)現，本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其藥用酸加合鹽具有抗心律失常作用，尤其是Ⅲ型抗心律失常作用，并延長了心臟的有效不應期，并導致心電圖的QT-波間隔的延長。這些化合物具有優(yōu)良的作用方式，良好的耐受性，較長的作用時間，并且對心動過速和降血壓有如此高的選擇性，以致在抗心律失常的劑量范圍內，對心率和血壓沒有不良影響。本化合物的特點是，在心動過速條件下具有特別好的抗心律失常作用。
本化合物的抗心律失常作用可按標準藥理方法加以確證。
藥理研究方法的說明1.最低中毒劑量的測定體重20-25g雄性小鼠口服灌胃受試物質的最大劑量300mg/kg。在3小時內觀察動物的毒性癥候。給藥72小時后，記錄全部的癥候，再以較小的劑量給另外的小鼠。表A中列出了引起動物死亡或強毒性作用的最低劑量，即最小中毒劑量，表A中的實施例編號是后面的制備實施例號。
表A
2.在麻醉豚鼠的心動過速條件下，研究受試物質在體的抗心律失常的作用受試物質對有效不應期(ERP)和應用靜脈注射于提高心律時對血壓的影響，是在麻醉豚鼠上進行研究的。將兩極插入導管經頸靜脈插入到全麻下動物的右心室中。在整個研究過程中，通過電刺激使動物的心律控制在正常心律的大約150%。受試物質用針頭經靜脈注射到另一側頸靜脈中。測定頸動脈(血壓計用Stathem壓力傳感器)的收縮壓和舒張壓(＝SAP和DAP)。所用的受試物質靜脈注入增高的(累積)劑量。在注入第一個劑量之前和每給一個劑量的8分鐘后，用雙脈沖記錄儀測定ERP。延長ERP到初始值的115%的劑量為有效劑量(＝ERP-ED115)。作為降血壓作用的有效劑量是，使SAP降低到初始值的85%的劑量(＝SAP-ED85)，以及使DAP降低到初始值的85%的劑量(＝DAP-ED85)。
用上述方法所得的結果列于下表B中。受試物質的實施例編號就是后面的制備實施例號。
表B
受試物質延長不應期作用也可用離體試驗，測定豚鼠右心房離體乳頭狀肌的功能性不應期來表示。
上面的試驗結果表明，式Ⅰ化合物具有抗心律失常作用，顯著地延長了心肌的有效不應期，并且在給受試物質這樣的劑量才有有效的降血壓作用該劑量明顯地比延長不應期的有效劑量為高。
基于上述的作用方式，該化合物適于抑制心動過速的心律紊亂(期外收縮、房顫)，可用于預防和治療大哺乳類和人的心律紊亂。這些物質尤其適用于在出現心動過速心律失常，即心律失常并伴發(fā)心律增高時，有抑制作用。
所用的劑量可因人而異，并根據受治療對象的情況、所用的物質和劑型而改變。一般對大哺乳類，尤其是人所適宜的藥劑中，含有有效物質是每個劑型單位為0.5-100mg，尤其是1-25mg。
式Ⅰ有效化合物可與作為助劑的常規(guī)藥用助劑制成格林制劑，如片劑、膠囊，栓劑或溶液。這些格林制劑可按已知方法制備，用常規(guī)的固體或液體載體如乳糖、淀粉或滑石粉，或液體石蠟和(或)常規(guī)的藥用助劑，如片劑崩解劑、溶劑或防腐劑。
下面的實施例對本發(fā)明作進一步說明，但并不限制本發(fā)明內容。
實施例17-(正丁基)-3-〔(4-氰苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷在冰冷條件下，將2.5g 4-氰基苯磺酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液滴加到2.37g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷于30ml二氯甲烷的溶液中。然后除去冰浴，室溫攪拌反應混合物1小時。本標題化合物的鹽酸鹽以白色沉淀生成，吸濾結晶，60℃真空干燥，得到2.5g 7-(正丁基)-3-〔(4-氰苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷鹽酸鹽，mp98-99℃。
實施例27-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)-磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷在冰冷條件下，將43.7g 4-乙酰胺基苯磺酰氯于100ml二氯甲烷中的溶液滴加到39.3g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷和29ml三乙胺于700ml二氯甲烷中的溶液中。反應混合物于室溫下再攪拌2小時。然后將反應混合物與水混合，混合物用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷層，硫酸鎂干燥，濃縮。剩余物為42.4g 7-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)-〔3，3，1〕壬烷。
2.9g本標題堿化合物溶于20ml乙酸乙酯中，冰冷下將1.1g酒石酸于20ml丙酮中的溶液加到上面溶液中。沉降出本標題化合物的酒石酸氫鹽結晶。吸濾結晶，50℃真空干燥，得3.6g本標題化合物的酒石酸氫鹽，mp.130℃。
實施例37-(正丁基)-3-〔(4-咪唑-1-基)-苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷A)在冰冷條件下，將7.2g 4-氟代苯磺酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液滴加到7.6g 7-(正丁基)-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)-〔3，3，1〕壬烷于40ml二氯甲烷中的溶液中。然后撤去冰浴，室溫攪拌反應混合物1小時。用碳酸氫鈉溶液處理反應混合物，用二氯甲烷萃取二次。合并二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到12.9g 7-(正丁基)-3-〔(4-氟代苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷。
B)上面得到的產物12.9g、碳酸鉀5.8g和咪唑2.4g于200ml二甲亞砜中120℃加熱10小時。然后冷卻反應混合物，濾除碳酸鉀，濃縮濾液，剩余物與氫氧化鈉水溶液混合，二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，硫酸鎂干燥，濃縮。油狀剩余物為本標題化合物粗品，硅膠層析純化，乙酸乙酯洗脫，得4.2g 7-(正丁基)-3-〔(4-咪唑-1-基)苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷，mp.148-150℃。
實施例47-(正丁基)-3-〔(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯基)磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷A)5.1g 7-(正丁基)-3-〔(4-乙酰胺基苯基)磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷(制法見實施例2)和1.5g氫氧化鉀于100ml乙醇中加熱回流6小時。反應混合物冷卻，加入水，乙醚萃取2次，合并萃取液，硫酸鎂干燥，濃縮。得4.0g 7-(正丁基)-3-〔(4-氨基苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷，不必進一步純化，進入下一步反應。
B)1.4g上制的產物與0.63g 4-氰基苯磺酰氯溶于20ml二氯甲烷。反應混合物于室溫下反應1小時。加入氫氧化鈉水溶液，使反應混合物呈堿性，分開水相，用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷液，硫酸鎂干燥，濃縮，得到的剩余物為本標題化合物粗品，乙醚重結晶，得到的結晶于60℃真空干燥，得1.3g 7-(正丁基)-3-〔(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯基)磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷，mp.145℃。
按照上述方法制備式Ⅰ的化合物，列于下表中。




實施例Ⅰ含7-(正丁基)-3-〔(4-氰基苯基)磺酰基〕-9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷鹽酸鹽的片劑。
以如下的組成制備片劑，每片中含7-(正丁基)-3-〔(4-氰基苯基)-磺?；?9，9-二甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷鹽酸鹽20mg玉米粉60mg乳糖135mg明膠(為10%溶液)6mg將有效成分、玉米淀粉和乳糖與10%明膠溶液制成團、將團糊分散成顆粒，于適宜的容器中、于45℃F干燥。將干燥后的顆粒進入粉碎機，再于混合器中與下面的助劑混合滑石粉5mg硬脂酸鎂5mg玉米淀粉9mg然后打片成240mg片劑。
權利要求
1.通式Ⅰ3-苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷化合物及其藥用酸加合鹽的應用，用來制備有抗心律失常作用的藥劑，治療大哺乳動物及人的心律失常。 式中R1為具有1-6個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個具有3-6個碳原子的亞烷基，R4為鹵素、硝基、三氟甲基或氰基，R6-OCO-基，其中R6為低碳烷基，為R7-SO2-NH-基，其R7為低碳烷基，或為R8-CO-NH-基，其R8為低碳烷基或苯基，其苯環(huán)上可任選地被鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基取代，其R9為低碳烷基，或為一個在苯環(huán)的4-位排列的咪唑基，R5為氫或鹵素。
2.按照權利要求1的應用，其特征是，采用這樣的化合物，其中R1為具有3-5個碳原子的烷基，R2和R3為低碳烷基。
3.按照上面的權利要求的應用，其特征是，采用這樣的化合物，其中R4為氰基，或一個在苯環(huán)的4一位連接的咪唑基。
4.抗心律失常的藥物，其特征是，含有有效量的權利要求1的化合物和常規(guī)藥用助劑和(或)載體。
5.通式Ia的化合物及其藥用酸加合鹽 式中R1為含1-6個碳原子的烷基，或為含4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個含3-6個碳原子的亞烷基，R4′為氰基，R6-O-CO-基，其R6為低碳烷基，為R7-SO2-NH-基，其R7為低碳烷基，或為R8-CONH-基，R8為低碳烷基或苯基，其苯環(huán)上可任選被如下基團取代鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9為低碳烷基，或為一個在苯環(huán)4一位連接的咪唑基，R5為氫或鹵素。
6.制備通式Ⅰa化合物及其藥用酸加合鹽的方法， 式中R1為含1-6個碳原子的烷基，或為含4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，R2為低碳烷基，R3為低碳烷基，或R2和R3共同形成一個含3-6個碳原子的亞烷基，R4′為氰基，R6-O-CO-基，其R6為低碳烷基，為R7-SO2-NH-基，其R7為低碳烷基，或為R8-CONH-基，R8為低碳烷基或苯基，其苯環(huán)上可任選被如下基團取代鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基，R9為低碳烷基，或為一個在苯環(huán)4一位連接的咪唑基，R5為氫或鹵素。其特征是，a)為了制備通式Ⅰb化合物 式中R1、R2、R3和R5含義同前，R4″為氰基、R6-OCO-基，R6含義同前、R7-SO2NH-基，R7含義同前、或R8′-CONH-基，R8′為低碳烷基，將通式Ⅱ化合物與通式Ⅲa化合物反應 式中R1、R2、R3、R4″和R5含義同前，Y為一個活性基團，或b)為制備通式Ⅰc化合物， 式中R1、R2、R3、R5的含義同前，或c)為制備通式Ⅰd化合物， 式中R1、R2、R3和R5含義同前，R8″為苯基，苯基上可任選地被如下基團取代鹵素、氰基、硝基或R9-SO2-基，其中R9為低碳烷基，將通式Ⅵ化合物用通式Ⅶ的酸或有反應活性的酸衍生物?；?， 式中R1、R2、R3、R5和R8″含義同前，X為羥基或反應活性基團，且必要時，將式Ⅰa的游離化合物轉化成其酸加合鹽，或將酸加合鹽轉化成式Ⅰa游離化合物形式。
全文摘要
敘述了用于制備有抗心律失常藥物的3，7，9，9-四取代的3-苯磺酰-3，7-二氮雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷化合物，以及新的有抗心律失常作用的通式Ia的3，7，9，9-四取代化合物及其藥用酸加合鹽，還敘及了制備它們的方法和中間體。
文檔編號A61P9/00GK1111631SQ95101498
公開日1995年11月15日 申請日期1995年1月25日 優(yōu)先權日1994年2月1日
發(fā)明者U·舒昂, A·法扎姆, R·布魯克納, D·茲格勒 申請人:卡利藥物化學股份公司