專(zhuān)利名稱(chēng)：麝香草酚酯類(lèi)衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)麝香草酚酯類(lèi)化合物，可用于治療治療或預(yù)防細(xì)菌引起的疾病或真菌引起疾病，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法還有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
青霉素的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了抗生素的神奇時(shí)代，人類(lèi)多種因細(xì)菌感染的疾病在一段時(shí)間內(nèi)都可有通過(guò)抗生素完全治療。20世紀(jì)以來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，磺胺類(lèi)、青霉素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、氯霉素、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗菌藥物的研究得到飛速的發(fā)展，特別是半合成青霉素、頭孢菌素、新型內(nèi)酰胺、喹諾酮類(lèi)等抗菌藥問(wèn)世，使有效地治療各種細(xì)菌感染成為可能，為保障人類(lèi)健康，延長(zhǎng)壽命作出了卓越貢獻(xiàn)，并對(duì)生物學(xué)、化學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)進(jìn)展亦有重要的反饋影響。然而，由于人類(lèi)對(duì)于抗生素的濫用耐藥性細(xì)菌越來(lái)越多，臨床現(xiàn)象表明抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng)，不僅會(huì)造成巨大浪費(fèi)，而且會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和增多，以及許多藥物性疾患的發(fā)生。氫醌類(lèi)化合物(Quinonoid)是目前在中藥活性成分研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的有別于目前臨床常用抗菌藥物作用機(jī)制的一類(lèi)新型化合物。它表現(xiàn)出多方面的生理活性，如抗氧化、清除自由基、抑制或殺滅細(xì)菌生長(zhǎng)及抗病毒等作用，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品原料和食品添加劑等方面有著廣泛的用途[7’8’9]。因此，醌類(lèi)成分也已逐漸被重視。磨香草酹(Thymol)最初是從唇形科中草藥植物百里香(Thymus serpyllum L.)中提取分離到的抗菌有效成分，是一種有代表性的氫醌類(lèi)化合物?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明[，麝香草酚抗菌效果較強(qiáng)，抗菌譜廣，毒性低，對(duì)金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等都有抑制或殺滅作用，其殺菌作用比苯酚強(qiáng)，且毒性低，對(duì)口腔咽喉粘膜有殺菌、殺真菌作用，對(duì)齲齒腔有防腐、局麻作用，用于口腔、咽喉的消毒殺菌、皮膚癬菌病、放射菌病及耳炎也均有療效。體外藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果也表明，麝香草酚對(duì)腸炎常見(jiàn)菌均有不同程度的殺菌和抑菌作用，其中對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌作用最強(qiáng)，其次是傷寒桿菌、各型副傷寒桿菌及致病性大腸桿菌、產(chǎn)毒性大腸桿菌和侵襲性大腸桿菌、綠膿桿菌均有一定的抑菌作用。在畜牧業(yè)，麝香草酚作為動(dòng)物飼料添加劑中的抗菌活性成分目前已經(jīng)推廣使用；在醫(yī)療食品衛(wèi)生中，麝香草酚也可用于殺菌、調(diào)味、控制蜂螨、殺死霉菌孢子。但是中藥活性成分麝香草酚在藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面或多或少的存在一定的缺陷，主要有藥效不高、毒性太大或在體內(nèi)代謝速度過(guò)快及過(guò)慢等。利用藥物設(shè)計(jì)前藥原理等，設(shè)想將麝香草酚基本化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚羥基進(jìn)行?；Ｗo(hù)，合成系列麝香草酚?；衔?、醚類(lèi)衍生物，使其進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)血清酯酶和其他酶系的降解，緩慢釋放出母體藥物麝香草酚和其他化學(xué)基團(tuán)或活性成分而發(fā)揮抗菌作用，在預(yù)期達(dá)到理想的體內(nèi)抗菌藥效的同時(shí)，還可降解釋放一些其他的藥效基團(tuán)，發(fā)揮其他基團(tuán)的藥物療效作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明麝香草酚酯類(lèi)衍生物具有良好的抗菌、殺菌活性，顯示出良好的開(kāi)發(fā)前景。
發(fā)明內(nèi)容
麝香草酚分子中的活性基團(tuán)酚羥基是其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造的首先考慮的靶點(diǎn)，酚羥基可以與羧酸生成酯。利用藥物設(shè)計(jì)前藥原理等，將麝香草酚基本化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚羥基進(jìn)行?；Ｗo(hù)，合成系列麝香草酚?；衔铮蛊溥M(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)血清酯酶和其他酶系的降解，緩慢釋放出母體藥物麝香草酚和其他化學(xué)基團(tuán)或活性成分而發(fā)揮抗菌作用，在預(yù)期達(dá)到理想的體內(nèi)抗菌藥效的同時(shí)，還可降解釋放一些其他的藥效基團(tuán)，發(fā)揮其他基團(tuán)的藥物療效作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明麝香草酚酯類(lèi)衍生物具有良好的抗菌、殺菌活性，顯示出良好的開(kāi)發(fā)前景。本發(fā)明結(jié)構(gòu)式的化合物(I )或其藥學(xué)上可以接受的鹽
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是權(quán)利要求I的化合物與金屬、氨基酸、含氨基的堿性化合物、含羧基的酸性化合物、無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是權(quán)利要求I的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或酒石酸鹽。
4.ー種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防細(xì)菌引起的疾病或真菌引起疾病藥物的用途。
6.權(quán)利要求I的化合物治療細(xì)菌、真菌感染的疾病，其中細(xì)菌、真菌包括金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、皮膚癬菌、放射菌、霉菌孢子。
7.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、減輕或預(yù)防因痢疾桿菌、梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌引起壞死性腸炎的動(dòng)物飼料添加劑或飲用水補(bǔ)齊 。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)麝香草酚酯類(lèi)化合物(Ⅰ)、制備方法和用途，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的麝香草酚酯類(lèi)化合物(Ⅰ)可用于制備治療或預(yù)防細(xì)菌引起的疾病或真菌引起疾病的藥物和用于制備治療、減輕或預(yù)防因痢疾桿菌、梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌引起壞死性腸炎的動(dòng)物飼料添加劑或飲用水補(bǔ)劑，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法還有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102731301SQ20121022459
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月2日
發(fā)明者栗進(jìn)才, 牛倩, 黃鵬 申請(qǐng)人:栗進(jìn)才