專利名稱：新的取代四環(huán)咪唑衍生物,其制備方法,包含它們的藥物組合物及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高和/或繼發(fā)性局部缺血(特別是由腦損傷引起的，更特別的是由創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和非創(chuàng)傷性腦損傷所引起的這類疾病)的新的取代四環(huán)咪唑衍生物，其制備方法，包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。
TBI是發(fā)達(dá)國家值得關(guān)注的問題。在美國，每年大約有500,000人頭部受到嚴(yán)重?fù)p傷，需要住院治療。死亡率非常高，這些TBI患者中約有80,000人面臨終身性機(jī)能衰竭，5,000人發(fā)展成癲癇癥，2,000人生存在持久性生長障礙狀態(tài)下。TBI是當(dāng)今青年人死亡和病殘的主要原因，1989年估計(jì)每年損失費(fèi)用超過二千五百萬美元。
腦創(chuàng)傷后的主要不可逆性損害包括出血、挫傷、神經(jīng)元壞死和彌漫性軸索損傷。這種損害連同可能的心血管和呼吸阻抑可能會(huì)誘發(fā)急性繼發(fā)性病癥，包括水腫(血管原性和/或細(xì)胞性水腫)、繼發(fā)性出血、腦血容量(CBV)改變、腦血流量(CBF)的自體調(diào)節(jié)混亂和局部缺血。水腫、出血和CBV增加會(huì)增大總腦容量，從而增高顱內(nèi)壓(ICP)。這種顱內(nèi)壓增高進(jìn)而會(huì)引發(fā)進(jìn)一步的局部缺血，梗塞，以及在某些嚴(yán)重情況下伴有急性呼吸阻抑的腦干突出和死亡等病變。因此，TBI的治療應(yīng)以阻斷病理性級(jí)聯(lián)和降低腦容量和ICP為目標(biāo)。對(duì)例如創(chuàng)傷后或心臟復(fù)蘇術(shù)之后的急性后期常見的威脅生命的繼發(fā)性ICP增高的預(yù)防，同樣也是藥理學(xué)治療的目標(biāo)。
目前，用于降低ICP的臨床方法是有限的。標(biāo)準(zhǔn)處理方案包括腦室外科引流法，血壓支配，甘露醇輸注、過度換氣和大劑量巴比妥類藥物療法。非手術(shù)治療的副作用包括腦局部缺血、ICP的回彈作用以及細(xì)菌感染和膿毒癥的危險(xiǎn)性增高。還有，具有不同作用機(jī)制(例如緩激肽拮抗作用，鈣拮抗作用，氧化應(yīng)激抑制作用，谷氨酸受體阻斷和抗癲癇作用)的多種化合物已經(jīng)經(jīng)歷了II期和III期臨床試驗(yàn)的測試，或者仍處于研究之中(著眼于結(jié)果而非ICP)。但直到現(xiàn)在仍沒有化合物被批準(zhǔn)用于急性治療顱內(nèi)壓(K.K.Jain，第4章急性創(chuàng)傷中的神經(jīng)保護(hù)(Neuroprotection in Acute Trauma)，‘Neuroprotection inCNS DisordersCommercial Opportunities’，A JainPharmaBiotech Report65-73，2000).顯然，人們需要用于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高和/或繼發(fā)性局部缺血(特別是由腦損傷引起的，更特別的是由創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)所致的這類疾病)的藥物和/或治療物。
本發(fā)明的目的是提供新的取代四環(huán)咪唑衍生物，它們具有急劇降低臨界性增高的顱內(nèi)壓(ICP)之性質(zhì)，從而能預(yù)防例如腦損傷所致的繼發(fā)性局部缺血。
WO 88/05 306(The General Hospital Corporation)公開了使用可與心鈉素受體相互作用的化合物，或其它含氮鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，或磷酸二酯酶抑制劑化合物治療患者個(gè)體顱內(nèi)液體容量機(jī)能障礙如水腫、腦積水或青光眼的方法。
WO 92/06981(Schering Corporation)公開了具有抗變態(tài)反應(yīng)和/或抗炎活性的取代三環(huán)咪唑并苯并氮雜和咪唑并吡啶并氮雜衍生物；這些化合物具有PAF拮抗性質(zhì)，可用于治療其中PAF為病原因子的疾病，例如水腫。
WO 92/22551(Jassen Pharmaceutica)公開了具有良好的抗變應(yīng)性/抗組胺活性的取代三環(huán)咪唑并-[2，1-b]苯并氮雜衍生物。
WO 92/22553(Janssen Pharmaceutica)公開了具有良好的抗變應(yīng)性/抗組胺活性的取代三環(huán)咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并或呋喃并)[3，2-d]氮雜衍生物。
WO 94/13671(Janssen Pharmaceutica)公開了具有抗變應(yīng)性/抗組胺活性的取代三環(huán)三唑并苯并氮雜衍生物。
WO 94/13680(Janssen Pharmaceutica)公開了具有良好的抗變應(yīng)性/抗組胺活性的取代三環(huán)咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并或呋喃并)[3，2-d]氮雜衍生物。
WO 94/13681(Janssen Pharmaceutica)公開了具有抗變應(yīng)性/抗組胺活性的取代三環(huán)三唑并(吡咯并，噻吩并或呋喃并)氮雜衍生物。
WO 95/02600(Janssen Pharmaceutica)公開了具有良好的抗變應(yīng)特性的取代三環(huán)咪唑并氮雜化合物。
WO 97/24356(Janssen Pharmaceutica)公開了用作P物質(zhì)拮抗劑的1-(1，2-二取代哌啶基)-4(稠合咪唑)-哌啶衍生物。
WO 97/34897(Janssen Pharmaceutica)公開了作為多抗藥性調(diào)節(jié)劑的取代三環(huán)稠合咪唑衍生物。
WO 99/13871(Janssen Pharmaceutica)公開了用于改善藥劑口服生物利用度的稠合咪唑衍生物。
但上述文獻(xiàn)沒有一篇公開了本發(fā)明化合物及其用于急劇降低臨界性顱內(nèi)壓(ICP)增高的用途。
本發(fā)明涉及新的通式(I)取代四環(huán)咪唑并衍生物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體及其N-氧化物 其中m為1或2；n為0，1或2；a，b，c獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；X為共價(jià)鍵或二價(jià)C1-6烷二基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被下列基團(tuán)置換-O-，-S-，-C(＝O)-或NR7-；其中R7為氫，烷基，Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，氨基烷基，單-或二烷基氨基烷基，甲?；榛驶被榛?，烷基羰氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基或烷基羰氧基烷氧基烷基；Y為二價(jià)C1-4烷二基或C2-4烯二基；Z為N，此時(shí)a為雙鍵且b為單鍵；或者為N-R7，此時(shí)a為單鍵，且R7如上定義；R1，R2獨(dú)立地為氫，羥基，烷基，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；-A-B- 獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-E-CR8＝CR8- (a-1)；-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8-(a-3)；其中R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，烷基或烷氧基；E為式-O-，-S-或-NR7-的二價(jià)基團(tuán)，其中R7如上定義；-C-D- 獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；-N＝CR8-CR8＝CR8-(b-2)；-CR8＝N-CR8＝CR8-(b-3)；-CR8＝CR8-N＝CR8-(b-4)；或-CR8＝CR8-CR8＝N-(b-5)；其中R8如上定義；R3為氫，鹵素，羥基，烷基，氧代，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；R4為氫，烷基，氨基，烷基氨基，Ar-氨基，Het-氨基，Het-烷基氨基，烷基羰基氨基，Ar-羰基氨基，Het-羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，Ar-氨基羰基氨基，Het-氨基羰基氨基，烷氧基烷基氨基，Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R5為氫或烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基團(tuán)-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-CR8R8-CR8R8-M- (c-4)；-CR8＝N-NR7- (c-5)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR9＝CR10-CR9＝CR10-(c-7)；-CR8R8-CR8R8-CR8R8-M- (c-8)；
-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；或-CR9＝CR10-N＝ (c-13)；其中R7和R8如上定義；R9，R10獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二價(jià)基，其中R8如上定義；和M為式-CH2-，-O-，-S-或-NR7-二價(jià)基，其中R7如上定義；在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，Ar為選自萘基和苯基的碳環(huán)，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二烷基氨基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基和單-或二烷基氨基羰基。優(yōu)選Ar為各自任選被1或2個(gè)取代基取代的萘基或苯基，其中各取代基獨(dú)立地選自鹵素或烷基。
在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，Het為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或?yàn)檫x自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、異吲哚基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)各自可任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氧代，羥基，烷基或烷氧基基團(tuán)取代。優(yōu)選的是，Het為吡啶基、吡嗪基、吲哚基或異吲哚基，各基團(tuán)任選地在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氧代或烷基取代。
在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是指連接在具1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個(gè)碳原子可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基或氧代基團(tuán)取代。優(yōu)選烷基為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或環(huán)己基甲基。
在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，鹵(代)是指選自氟、氯、溴和碘的取代基，并且鹵代烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。優(yōu)選的鹵素為氟或氯，優(yōu)選的鹵代烷基為三氟甲基。
一組優(yōu)選的化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中m和n都為1。
另一組優(yōu)選化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中-A-B-為式(a-2)或(a-3)的二價(jià)基，其中E為式-S-或-NR7-二價(jià)基，其中R7為烷基和R8為氫，且-C-D-為式(b-1)或(b-2)的二價(jià)基，其中R8為氫，且Y為式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-的二價(jià)基。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫，烷基，Ar，Ar-烷基，Het或Het-烷基。
再一組優(yōu)選的式(I)化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中X為式-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-的二價(jià)基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被-CO-或-NR7-置換，其中R7為烷基羰基。
再一組優(yōu)選的式(I)化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中R3為烷基或氧代，Z為NR7，此時(shí)a為單鍵且R7為烷基、吡啶基烷基、苯基烷基或吡嗪基烷基；并且R4和R5一起形成式(c-1)，(c-2)，(c-3)，(c-6)，(c-7)，(c-9)，(c-11)或(c-12)的二價(jià)基，其中的R7為烷基，芐基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，單-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羥基烷基，異吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；和R8為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基。
再一組優(yōu)選的式(I)化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基團(tuán)，其中R8為氫。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物為這些式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物，其中
m為1；n為1；a，b，c獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；X為二價(jià)C1-5烷二基，其中的一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被-CO-或-NR7-置換；其中R7為烷基羰基；Y為-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z為N，此時(shí)a為雙鍵且b為單鍵；或者為N-R7，此時(shí)a為單鍵，且R7選自烷基，吡啶基烷基，苯基烷基和吡嗪基烷基；R1，R2獨(dú)立地為氫，烷基，芐基，萘甲基，異吲哚基和苯基；-A-B- 獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；其中R8為氫；E為式-S-或-NR7-的二價(jià)基，其中R7為烷基；-C-D- 獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；或-N＝CR8-CR8＝CR8-(b-2)；其中R8為氫；R3為烷基或氧代；R4為氨基，烷基氨基，吡啶基烷基氨基，苯基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基或烷氧基烷基氨基；R5為烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基團(tuán)-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (c-7)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；
＝N-CR9＝CR10-(c-12)；其中R7為烷基，芐基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，單-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羥基烷基，異吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；R8為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；R9，R10獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基團(tuán)，其中R8為氫；和M為式-O-，-S-或-NR7-的二價(jià)基，其中R7為烷基。
更特別地，化合物3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體體和其N-氧化物，是最優(yōu)選的。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽定義為包括式(I)化合物能夠生成的具有治療活性的無毒酸加成鹽。所述酸加成鹽可通過用適當(dāng)酸處理堿形式的式(I)化合物而獲得，這類酸例如為無機(jī)酸類，如氫鹵素，特別是鹽酸、氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有機(jī)酸類，如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸和撲酸(pamoic acid)。
通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，也可以將含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的具有治療活性的無毒堿加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿及堿土金屬鹽類，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿所成的鹽類，例如芐星(benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺(hybramine)鹽類，以及與氨基酸例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽類。
反之，所述酸或堿加成鹽形式可通過用適當(dāng)堿或酸處理而轉(zhuǎn)化為游離形式。
本申請(qǐng)范圍內(nèi)使用的加成鹽一詞也包括式(I)化合物及其鹽所能形成的溶劑化物。這種溶劑化物例如為水合物和醇化物。
在這些酸加成鹽中，化合物3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b[3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)[包括其所有立體異構(gòu)體]是最優(yōu)選的化合物。
特別優(yōu)選的化合物為化合物3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮和3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)的(A)[(2α，4β)(A)]對(duì)映體，(B)[(2α，4β)](A)]對(duì)映體及其混合物。
式(I)化合物的N-氧化物系指包括其中一個(gè)或多個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物，特別是式(I)中的一個(gè)或多個(gè)哌啶基的氮氧化形成的那些N-氧化物。
本文所用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有說明或指示，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能的立體化學(xué)并構(gòu)體的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映體和對(duì)映體。特別是，立體生成中心可以具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可能具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙鍵上可具有E或Z-立體化學(xué)。顯然，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按照CAS命名原則，當(dāng)分子中存在兩個(gè)具已知絕對(duì)構(gòu)型的立體生成中心時(shí)，(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog次序規(guī)則)規(guī)定使用R或S描述符表示最低編號(hào)手性中心，參考中心。第二個(gè)立體生成中心的構(gòu)型用相對(duì)描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始終指定作為參考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]則表示不同手性的中心。例如，如果分子中的最低編號(hào)手性中心具有S構(gòu)型，第二個(gè)中心為R構(gòu)型，則立體符號(hào)將指定為S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”具有最小環(huán)編號(hào)的環(huán)系中不對(duì)稱碳原子上最高優(yōu)先次序取代基的位置，則人為地始終規(guī)定為環(huán)系所限定的中平面的“α”位置。相對(duì)于參考原子上的最高優(yōu)先次序取代基的位置，環(huán)系中其它不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先次序取代基的位置如果與環(huán)系所限定的中平面在同一側(cè)，則命名為“α”，如果位于環(huán)系所限定的中平面的另一側(cè)，則名稱為“β”。
當(dāng)c處的鍵為單鍵時(shí)，式(I)化合物和某些中間體化合物在其結(jié)構(gòu)中具有至少兩個(gè)立體生成中心。當(dāng)R1不為氫時(shí)，式(I)中的單環(huán)N-環(huán)具有另一個(gè)立體生成中心。這樣可能會(huì)產(chǎn)生8種立體化學(xué)不同的結(jié)構(gòu)。
按照下述方法制備的式(I)化合物可以對(duì)映體的外消旋混合物形式合成得到，其可依照本領(lǐng)域已知的拆分方法進(jìn)行彼此分離。式(I)外消旋化合物通過與合適的手性酸反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映鹽形式。所述非對(duì)映鹽形式隨后通過例如選擇性或分級(jí)結(jié)晶加以分離，并用堿從其中釋出對(duì)映體。另一種分離式(I)化合物對(duì)映體形式的方法包括使用手性固定相的液相層析法。這種純立體化學(xué)異構(gòu)體也可以由適當(dāng)起始原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體衍生形成，其條件是反應(yīng)應(yīng)立體專一性發(fā)生。若需要特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選通過用立體有擇制備方法合成該化合物。這些方法使用對(duì)映體純的起始原料有利。
某些式(I)化合物還可以其互變異構(gòu)體形式存在。此類形式雖未在上式中明確指出，但被認(rèn)為包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，其中R5為H的式(I)化合物可以其相應(yīng)的互變異構(gòu)形式存在。
本發(fā)明還包括本發(fā)明藥物活性化合物的衍生物(通常稱為“前藥”)，它們?cè)隗w內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。前藥在靶受體上的效力通常(但非總是)低于它們降解產(chǎn)生的化合物。當(dāng)所需化合物的化學(xué)或物理性質(zhì)使得其難以或不能有效給藥時(shí)，這些前藥是特別有用的。例如，所需化合物可能只是溶解性差，從而可能不能充分地跨越粘膜上皮進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，或者可能具有不良的短暫血漿半衰期。有關(guān)前藥的進(jìn)一步論述可見Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
本發(fā)明的藥物活性化合物的前藥形式通常是指具有被酯化或酰胺化之酸基的式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物。此類酯化酸基包括式-COORx的基團(tuán)，其中Rx為C1-6烷基，苯基，芐基或下列基團(tuán)之一
酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRz的基團(tuán)，其中Ry為H，C1-6烷基，苯基或芐基，而Rz為-OH，H，C1-6烷基，苯基或芐基。
含有氨基的本發(fā)明化合物可以用酮或醛如甲醛衍生化而生成曼尼希堿。這種堿在水溶液中以一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式水解。
令人驚奇的是，本發(fā)明化合物顯示適于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高(特別是ICP的臨界性增高)和/或繼發(fā)性局部缺血，特別是由腦損傷引起的、更特別的是由創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)或非創(chuàng)傷性腦損傷如中風(fēng)或冷凍損傷(cold lesion)引起的這類疾病。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的上述式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物。
可以采用體內(nèi)試驗(yàn)來評(píng)估本發(fā)明化合物的活性。為此，開發(fā)了與臨床相關(guān)性大鼠腦創(chuàng)傷模型(閉合性頭損傷模型)，并用來測試本發(fā)明的化合物(K.Engelborghs等，改進(jìn)的閉合性頭損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗B內(nèi)壓的暫時(shí)改變，J.Neurosurg.89796-806，1998；K.van Rossem等，實(shí)驗(yàn)性閉合性頭損傷后的腦氧合作用，Adv.Exp.Med.Biol.471209-215，1999；K.Engelborghs等，創(chuàng)傷性腦損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍X血流量的自身調(diào)節(jié)減弱，J.Neurotrauma，17(8)667-677，2000)。在一個(gè)試驗(yàn)中，兔皮質(zhì)冷凍損傷造成顱內(nèi)壓力過高。
本發(fā)明還涉及一種組合物，其包含可藥用載體和(作為活性成分的)治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以配制成適合給藥目的用的各種藥物形式。作為適宜的組合物，可提及常用于全身性給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(任選為加成鹽形式)與藥學(xué)上可接受的載體(根據(jù)給藥需要的制劑形式，可使用多種不同形式的載體)緊密混合在一起。這些藥物組合物宜為適合特別是口服或非腸道注射需要的單元?jiǎng)┬?。例如在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如對(duì)于口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑可以使用水、二醇類、油、醇等；或當(dāng)制備粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑時(shí)可以使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊劑是最有利的口服劑量單元形式，這種情況下顯然要使用固態(tài)藥用載體。對(duì)于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少為大部分)，但為了例如增加溶解性，還可能包括其它成分。注射溶液例如可用包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液的載體制備。也可以制備注射混懸液，其中可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。同樣還包括在臨用前可以轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。
將前述藥物組合物配制成易于給藥和均勻劑量的單元?jiǎng)┝啃问教貏e有利。本文所用的單元?jiǎng)┝啃问绞侵高m合作為單元?jiǎng)┝康奈锢愍?dú)立單元，各單元含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分以及需要的藥物載體。此類單元?jiǎng)┝啃问降膶?shí)例有片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑(wafers)、栓劑、可注射的溶液或混懸液等，以及其獨(dú)立的多劑量形式。為方便迅速給藥，最優(yōu)選將前述藥物組合物配制成可注射或可灌注的溶液或混懸液。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體和其N-氧化物、以及它們的任何上述藥物組合物在制備用于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高和繼發(fā)性局部缺血的藥物方面的用途。
本發(fā)明化合物通常通過連續(xù)步驟制備，這些步驟中的每一步都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
特別是，式(I)化合物可按照下面的反應(yīng)方案(1)由式(II)中間體與式(III)中間體反應(yīng)制備
方案(1) 其中所有變量如式(I)中所定義，且L代表任何適當(dāng)?shù)幕钚噪x去基團(tuán)，特別是鹵素，如氯、溴或碘或代表磺酰氧基，如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反應(yīng)可以在適當(dāng)堿，特別是碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，在反應(yīng)惰性溶劑，特別是氯代烴(例如二氯甲烷)、醇(例如乙醇)、或酮(例如MIBK)中進(jìn)行。攪拌能提高反應(yīng)速率。反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
起始原料與式(II)和(III)的中間體為市售化合物，或者可按照本領(lǐng)域公知的常規(guī)反應(yīng)方法制備。例如，式(II-a)中間體可按照下面的反應(yīng)方案(2)制備方案(2)
其中所有變量如式(I)中所定義，且L’代表任何適當(dāng)?shù)幕钚噪x去基團(tuán)，特別是鹵素，如氯、溴或碘或是磺酰氧基，如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反應(yīng)方案(2)包括步驟(a)，其中在催化劑如4-甲基苯磺酸存在下，使適當(dāng)R9-和R10-取代的2-氨基-咪唑與α-?；鶅?nèi)酯(alpha-acyllactone)在反應(yīng)惰性溶劑如1，2-二甲氧基乙烷或二甲苯中縮合。該反應(yīng)方便在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
在下一步驟(b)中，步驟(a)獲得的咪唑并-嘧啶酮衍生物在適當(dāng)堿如氫化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉等存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如DMF、DMA或THF中與烷基化劑反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
在進(jìn)一步的步驟(c)中，在例如環(huán)境溫度下將羥基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)離去基團(tuán)L’，例如利用鹵化劑如磷酰氯(phosphoroxychloride)或亞硫酰氯轉(zhuǎn)化為鹵素，或者轉(zhuǎn)化為磺酰氧基如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(III-a)，(III-b)和(III-c)中間體可以按照下面的反應(yīng)方案3制備，其中所有變量如式(I)中所定義，且Prot定義為N-保護(hù)基，例如叔丁氧羰基或芐基。
反應(yīng)方案(3) 該反應(yīng)方案包括步驟(a)。在該步驟中合適的醇被轉(zhuǎn)化成適當(dāng)離去基團(tuán)L’，例如利用鹵化試劑如磷酰氯或亞硫酰氯轉(zhuǎn)化成鹵素，或轉(zhuǎn)化成磺酰氧基如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反應(yīng)可方便地在低于室溫的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選使用附加的冷卻裝置，如冰水浴。
在下一步驟(b)中，將步驟(a)獲得的甲磺酸酯與適當(dāng)咪唑衍生物反應(yīng)。反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑如乙醇、MIBK或DMF中，在適當(dāng)堿如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進(jìn)行。攪拌能提高反應(yīng)速率。反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
對(duì)于另一部分中間體，在步驟(c)中，脂肪含氮的環(huán)系(例如哌啶或吡咯烷)用適當(dāng)N-保護(hù)基如叔丁氧羰基或芐基基團(tuán)加以保護(hù)。反應(yīng)可以在適當(dāng)堿，特別是碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，在反應(yīng)惰性溶劑，特別是氯化烴(例如二氯甲烷)、醇(例如乙醇)、或酮(例如MIBK)中進(jìn)行。攪拌和加入催化劑如碘化鉀均能提高反應(yīng)速率。反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
在進(jìn)一步的步驟(d)中，利用本領(lǐng)域公知的方法，例如使用稀酸(特別是鹽酸、硫酸等)作為溶劑，可以將步驟(c)中獲得的環(huán)狀縮酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酮。此反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。
在進(jìn)一步的步驟(e)中，步驟(d)所獲酮的同系化反應(yīng)是在適當(dāng)堿如二異丙基氨化鋰、叔丁醇鉀、或正丁基鋰存在下，在反應(yīng)惰性溶劑如THF中采用適宜的維悌希試劑如氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻或溴化(甲氧基甲基)三苯基鏻來進(jìn)行。該反應(yīng)可方便地在低于室溫的溫度下，優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行。
下一步，在步驟(f)中，用類似于步驟(d)的方式將步驟(e)獲得的乙烯基-醚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。
在進(jìn)一步的步驟(g)中，在強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰或正丁基鋰存在下，使步驟(f)獲得的醛與源于步驟(b)的咪唑衍生物在反應(yīng)惰性溶劑如THF中反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在低于室溫的溫度下，優(yōu)選在-78℃下進(jìn)行。
其后，在步驟(h)中，環(huán)化反應(yīng)可方便地通過用適當(dāng)?shù)?路易斯)酸例如三氯化鋁、甲磺酸或三氟甲磺酸處理步驟(g)獲得的醇衍生物來進(jìn)行。此反應(yīng)可方便地在室溫-約150℃的溫度下進(jìn)行，高于上述溫度可能會(huì)發(fā)生分解。應(yīng)當(dāng)指出，只有其中的保護(hù)基在給定反應(yīng)條件下穩(wěn)定的那些中間體化合物才可以用上述反應(yīng)方法制備；例如叔丁氧羰基不能與三氟甲磺酸結(jié)合使用。
最后，在步驟(i)中除去氮環(huán)上的保護(hù)基，例如對(duì)于芐基保護(hù)基可以采用催化氫化反應(yīng)。所述催化氫化反應(yīng)可以用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，例如在適當(dāng)催化劑如鈀-碳和氫存在下，在反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇中攪拌，任選將溫度升高到室溫-反應(yīng)混合物的回流溫度之間，并且如果需要，也可以增加氫氣壓力。
對(duì)于四環(huán)環(huán)系的6位包含雙鍵的式(III-b)中間體，可使用下述方法獲得，即在反應(yīng)惰性溶劑如三氯甲烷或乙酸中，用適當(dāng)試劑如氧化錳(IV)進(jìn)行氧化，將步驟(g)獲得的醇衍生物轉(zhuǎn)化成酮(步驟j)。該反應(yīng)可方便地在室溫-回流溫度下進(jìn)行。分別如上面步驟(i)和步驟(h)所述，進(jìn)行N-保護(hù)基的脫除(步驟(k))和其后的環(huán)化(步驟(1))。
式(III-c)中間體化合物可以用下述方法獲得，即使格利雅試劑R2-X如氯化甲基鎂或有機(jī)金屬化合物如甲基鋰與步驟(j)所獲酮在適當(dāng)溶劑如THF中反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇(步驟(m))。該反應(yīng)可方便地在低于室溫，優(yōu)選在-78℃的溫度下進(jìn)行。后續(xù)環(huán)化反應(yīng)(步驟n)可方便地用如步驟(h)所述的本領(lǐng)域公知方法進(jìn)行。隨后使用類似于步驟(i)的方法從氮環(huán)上除去保護(hù)基(步驟o)。
顯然，在前述及下面的反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，如有必要，可以按照本領(lǐng)域通常公知的方法如萃取、結(jié)晶和層析進(jìn)一步純化。進(jìn)一步顯而易見的是，以多于一種對(duì)映體形式存在的反應(yīng)產(chǎn)物可以用已知方法，特別是制備色譜法(如制備性HPLC)從它們的混合物中分離出來。典型的是，式(III-a)，(III-b)和(III-c)中間體化合物和式(I)最終化合物可以分離成它們的對(duì)映體形式。
本發(fā)明用下列實(shí)施例加以舉例說明，但并不局限于此。
實(shí)驗(yàn)部分在一些化合物中，其中立體生成碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定。在這些情形下，首先分離的立體化學(xué)異構(gòu)體指定為“A”，第二者指定為“B”，而未進(jìn)一步說明實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，所述“A”和“B”異構(gòu)型式可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用本領(lǐng)域公知方法(例如X-射線衍射法)清楚表征。分離方法詳細(xì)描述如下。
例如，對(duì)于化合物3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基-嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮，8位立體化學(xué)異構(gòu)形式定義如下 在上下文中，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”表示二異丙基醚，“THF”表示四氫呋喃，“MIBK”表示甲基異丁基酮，“DIPA”表示二異丙基胺。
A.中間體化合物的制備實(shí)施例A1a)中間體1的制備
使用干燥玻璃儀器。在-50℃、氮?dú)饬飨聰嚢杪然?甲氧基甲基)三苯基鏻(0.35mol)在THF p.a.(分子篩)(2l)中的混合物。逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.35mol)，混合物在-25℃下攪拌30分鐘。于-25℃逐滴加入1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶酮(0.35mol)的THF溶液。溫?zé)峄旌衔锏绞覝兀缓笫覝財(cái)嚢柽^夜，加水分解。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水性濃縮液用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到121g 4-(甲氧基亞甲基)-1，2-雙(苯甲基)哌啶對(duì)映體混合物(中間體1)(100％)。
b)中間體2的制備 攪拌中間體1(0.35mol)在THF(500ml)中的混合物直至完全溶解。先后加入水(900ml)和HCl p.a.38％(100ml)。攪拌回流混合物3小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水性濃縮液用K2CO3堿化，繼用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到81g 1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶甲醛對(duì)映體混合物(中間體2)(79％)。
c)中間體3的制備
氮?dú)饬飨拢?78℃攪拌DIPA(0.33mol)在THF p.a.(預(yù)先經(jīng)分子篩干燥)(21)中的混合物。逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.276mol)。-78℃攪拌混合物15分鐘。滴加1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑(0.276mol)的THF溶液。-78℃攪拌混合物1小時(shí)。逐滴加入中間體2(0.276mol)的THF溶液。混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)岬绞覝兀谑覝叵聰嚢柽^夜，隨后加水分解。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水性濃縮液用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5-90/10)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到113g α-[1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇(中間體3)(79％)。
d)中間體4的制備 于110℃攪拌中間體3(0.22mol)在三氟甲磺酸(750ml)中的混合物7小時(shí)。冷卻混合物，傾倒在冰上，用NaOH 50％堿化，繼用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH3CN結(jié)晶。過濾混合物。沉淀物和濾液分別經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5-95/5)。收集四種純級(jí)分，蒸發(fā)它們的溶劑。殘留物用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并加以干燥。得到16g級(jí)分1[(2a，4β)(A)]-6-[1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b]-[3]苯并氮雜(中間體4)(14.6％)，19.5g級(jí)分2[(2a，4β)(B)]-6-[1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜(17.8％)，8.66g級(jí)分3[(2α，4α)(A)]-6-[1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜(7.9％)和7.74g級(jí)分4[(2a，4α)(B)]-6-[1，2-雙(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜(8.9％)。
e)中間體5的制備 采用Pd/C10％(1g)作為催化劑，于50℃氫化中間體4(0.0305mol)在甲醇(150ml)中的混合物過夜。在H2(1當(dāng)量)吸收后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物以CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀物，干燥。得到11.66g[(2a，4β)(A)]-11，12-二氫-6-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜(中間體5)(94％)。
實(shí)施例A2a)中間體6的制備
采用干燥玻璃儀器，在氮?dú)饬飨?，?70℃攪拌DIPA(0.22mol)在THF p.a.(預(yù)先經(jīng)分子篩干燥)(1400ml)中的混合物。逐滴加入BuLi 2.5M(0.185mol)。-70℃攪拌混合物15分鐘。在-70℃逐滴加入1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(0.185mol)的THF溶液，并于-70℃攪拌混合物1小時(shí)。于-70℃逐滴加入中間體2(0.185mol)的THF溶液?；旌衔镉?70℃攪拌1小時(shí)，然后緩緩升溫到室溫，在室溫下攪拌過夜，隨后加水分解。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水性濃縮液用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到91g中間體6(98％)。
b)中間體7的制備 在氮?dú)饬飨拢?20℃攪拌中間體6(0.18mol)在三氟甲磺酸(700ml)中的混合物18小時(shí)。冷卻混合物，傾倒在冰上，用NaOH 50％堿化，繼用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到40g中間體7(46％)。
c)中間體8的制備 與中間體9的制備 在50℃下，使用Pd/C 10％(2g)作為催化劑氫化中間體7(0.081mol)在甲醇(200ml)中的混合物。在H2(1當(dāng)量)吸收之后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。將該殘留部分通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集兩種純級(jí)分，蒸發(fā)它們的溶劑。得到級(jí)分1和12.5g中間體9(順式異構(gòu)體)(36％)。級(jí)分1用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀物，加以干燥。得到4.44g中間體8(14％)([(2α，4β)(A)]-外消旋物。
實(shí)施例A3a)中間體10的制備 在氮?dú)饬飨聰嚢鐳IPA(0.1mol)在THF(100ml)中的混合物。冷卻混合物至-70℃，分批加入BuLi，2.5M/己烷(40ml)。攪拌10分鐘，溫度回升達(dá)到-30℃。再冷卻混合物到-70℃。在此溫度下逐滴加入1-(苯乙基)-1H-苯并咪唑(0.1mol)的THF(50ml)溶液，并在-70℃攪拌混合物2小時(shí)。滴加4-甲?；?1-哌啶羧酸乙酯(0.1mol)，于-70℃攪拌混合物30分鐘。使混合物回升至室溫，繼續(xù)攪拌30分鐘?；旌衔锛铀纸?，然后蒸發(fā)。殘留物在水中攪拌，并將該混合物用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到38g 4-[羥基[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體10)。
b)中間體11的制備 在室溫下攪拌中間體10(0.011mol)和MnO2(15g)在CH2Cl2(150ml)中的混合物過夜。經(jīng)dicalite濾除MnO2。采用相同的量進(jìn)行第二次反應(yīng)。攪拌混合物過夜，經(jīng)dicalite濾除MnO2。蒸發(fā)濾液。得到4.5g4-[[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體11)。
c)中間體12的制備 在80℃下攪拌中間體11(0.011mol)與HBr，48％aq.(25ml)的混合物計(jì)10小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。殘留物在沸騰的2-丙醇中攪拌，然后冷卻，濾出產(chǎn)生的沉淀物，干燥。取樣品(1g)用乙醇重結(jié)晶。濾出結(jié)晶，干燥。得到0.5g[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴酸鹽(中間體12)(mp.261.9℃)。
d)中間體13的制備 在氮?dú)饬飨聰嚢枞谆撬?150ml)。分批加入中間體12(0.1mol)，在100℃(N2流)下攪拌形成的反應(yīng)混合物20小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，傾入冰(1kg)中，在攪拌和冷卻下用NaOH(50％)中和所得混合物。將此混合物用CH2Cl2萃取。產(chǎn)生沉淀。分離有機(jī)層。濾出沉淀，用CH3CN重結(jié)晶。濾出結(jié)晶，再次用CH3CN重結(jié)晶。然后濾出結(jié)晶，干燥。得到3.0g11，12-二氫-6-(4-亞哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜三氟甲磺酸鹽(2∶3)。合并分離的有機(jī)液體與母液，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘留物(37g)溶于水/乙醇，用50％NaOH堿化，繼用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)分出的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物在2-丙酮/DIPE中攪拌，然后過濾并加以干燥。得到16.2g11，12-二氫-6-(4-亞哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b]苯并氮雜(中間體13)(mp.180.3℃)。
實(shí)施例A4a)中間體14的制備 采用干燥玻璃儀器，在氮?dú)饬飨拢?78℃攪拌DIPA(1.1mol)在THF p.a.(預(yù)先經(jīng)分子篩干燥)(3000ml)中的混合物。逐滴加入BuLi1.5M己烷溶液(1.05mol)并于-70℃攪拌混合物20分鐘。在-78℃逐滴加入1-(苯基乙基)-1H-苯并咪唑(1mol)的THF溶液，并于-78℃攪拌混合物1小時(shí)。然后在-70℃逐滴加入1，4-哌啶二羧酸4-乙基·1-(1，1-二甲基)酯(1.1mol)的THF溶液?；旌衔镉?78℃攪拌1小時(shí)，然后升溫到室溫，在室溫下攪拌過夜，隨后加水分解。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。水性濃縮液用CH2Cl2萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并加以干燥。得到350g中間體14(81％)。
b)中間體15的制備
反應(yīng)在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行。室溫下，向中間體14(0.0150mol)在THF(90ml)中的攪拌溶液內(nèi)逐滴加入氯化甲基鎂(0.0165mol；8.2ml，2.0M/THF)。攪拌形成的反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入水。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水性濃縮液用CH2Cl2萃取。干燥分出的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物(6g)用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并加以干燥。得到4.3g中間體15(64％)。
c)中間體16的制備 室溫?cái)嚢柚虚g體15(0.0076mol)在三氟甲磺酸(29ml)中的混合物計(jì)48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中。用K2CO3堿化該混合物。水層用CH2Cl2萃取。干燥分出的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠短開放柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到2g中間體16(79％)。
實(shí)施例A5a)中間體17的制備
反應(yīng)在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行。室溫下，向中間體14(0.0400mol)在THF(200ml)中的攪拌溶液內(nèi)逐滴加入氯化苯基鎂(0.0440mol)。攪拌形成的反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水性濃縮液用CH2Cl2萃取。干燥分出的有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑。將此殘留物與按類似方法得到的物質(zhì)合并，全部(20g)用CH3CN結(jié)晶。濾出結(jié)晶，干燥。得到20g中間體17(98％)。
b)中間體18的制備 攪拌中間體17(0.0360mol)在三氟甲磺酸(120ml)中的混合物24小時(shí)，溫度從0℃升至室溫。將反應(yīng)混合物傾入水中。用NaOH 50％堿化此混合物，然后以CH2Cl2萃取。干燥分離的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH3CN結(jié)晶，過濾，然后通過硅膠短開柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。得到11g中間體18(78％)(mp.270.7℃)。
實(shí)施例A6a)中間體19的制備
在氮?dú)饬髦袛嚢?-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑(0.04mol)在THF(100ml)中的混合物，冷卻到-70℃。在-70℃下逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.04mol)，并于-70℃繼續(xù)攪拌30分鐘。逐滴加入1，4-哌啶二羧酸4-乙基·1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.04mol)的THF溶液，混合物于-70℃攪拌1小時(shí)。升溫至室溫，加水分解混合物，然后以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)分離的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3CN 97/3提升至94/6)。收集兩個(gè)級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。第二個(gè)級(jí)分殘留物用DIPE/CH3CN結(jié)晶。濾出結(jié)晶并加以干燥。得到7.0g(Z)-4-[[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(41％)(中間體19)(mp.155.8℃)。
b)中間體20的制備 室溫?cái)嚢柚虚g體19(0.043mol)在三氟乙酸(130ml)中的混合物1/2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙醚內(nèi)。濾出沉淀，用乙醚洗滌，干燥。得到18g(Z)-[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮三氟乙酸鹽(1∶1)(中間體20)(94.0％)(mp.202.2℃)。
c)中間體21的制備
中間體20(0.0276mol)、AlCl3(0.187mol)和NaCl(0.187mol)的混合物于150℃(熔融)攪拌1小時(shí)。在冰、水和NaOH 50％混合液中分解反應(yīng)混合物?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物(4.3g)通過硅膠玻璃濾器純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。在乙醇(2∶3)中將殘留物轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。濾出鹽，干燥。得到1.8g6-(4-亞哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)(13.4％)(中間體21)。(mp.229.4℃)。
實(shí)施例A7a)中間體22的制備 攪拌、回流2-氨基-1H-苯并咪唑(0.04mol)、3-乙?；?2(3H)-呋喃酮(0.53mol)和4-甲基苯磺酸(4g)在二甲苯(930ml)中的混合物過夜，然后冷卻。濾出沉淀物，在H2O(200ml)、Na2CO3(5g)和CH2Cl2(500ml)中攪拌。濾出沉淀，在CH3OH沸騰，過濾，干燥。得到47.4g 3-(2-羥基乙基)-2-甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中間體22)。
b)中間體23的制備
于50℃攪拌中間體22(0.025mol)和K2CO3p.a.(0.03mol)在DMF(70ml)中的混合物。滴加碘甲烷(0.03mol)。50℃攪拌混合物4小時(shí)，然后冷卻。蒸發(fā)溶劑。殘留物在CH3OH中沸騰。濾出沉淀，干燥。殘留物通過硅膠HPLC純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集兩個(gè)級(jí)分，除去它們的溶劑。得到2.08g 3-(2-羥基乙基)-2，10-二甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中間體23)。
c)中間體24的制備 攪拌、回流中間體23(0.02mol)和SOCl2(0.06mol)在CHCl3(50ml)中的混合物4小時(shí)，然后冷卻。加入水?；旌衔镉肒2CO3堿化，分層。水層用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀，干燥。得到3.44g中間體24。
B.最終化合物的制備實(shí)施例B1化合物1的制備
和化合物2的制備 回流攪拌中間體24(0.021mol)、中間體5(0.015mol)、Na2CO3(0.021mol)和KI(1g)在MIBK(500ml)中的混合物計(jì)72小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配到水和CH2Cl2之間。分層。水層用CH2Cl2再萃取。干燥(MgSO4)分離的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-94/6)。收集所需級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘留物以CH3CN結(jié)晶，過濾，干燥。利用ChiralcelOD(洗脫劑己烷/(C2H5OH+0.04％ Et3N)58/42)將此級(jí)分(6.95g)分離成其對(duì)映體。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。將級(jí)分1溶于2-丙醇/乙醇(95/5)，轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。濾出沉淀，干燥。干燥這一級(jí)分。得到2.2g(A)[(2α，4β)(A)]3-[2-(4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(化合物2)(45％)。將級(jí)分2溶于2-丙醇/乙醇(95/5)，并轉(zhuǎn)化成為(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。濾出該沉淀物并干燥。干燥該級(jí)分。得到2.1g(B)[(2α，4β)(A)]3-[2-(4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮。(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)(化合物1)(43％)。
實(shí)施例B2化合物3的制備 和化合物4的制備 反應(yīng)在氮?dú)饬髦羞M(jìn)行。攪拌回流由 (0.0185mol)、中間體8(0.0092mol)、NaHCO3(0.0185mol)和KI(1g)在MIK(200ml)中組成的混合物數(shù)小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于H2O與CH2Cl2中，混合物發(fā)生分層。水層用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘留物再次經(jīng)RP18的HPLC純化(洗脫劑[NH4OAc(0.5％水溶液)/CH3CN 90/10]/CH3CN60/40)。收集兩個(gè)純級(jí)分，蒸發(fā)它們的有機(jī)溶劑。水性濃縮液用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。得到級(jí)分1和0.98g化合物4(反式-異構(gòu)體)(級(jí)分2，18％)。級(jí)分1用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀、干燥。得到0.8g化合物3([2α，4β)(B)]-對(duì)映體)(15％)。
實(shí)施例B3化合物5的制備 120℃攪拌由 (0.01mol)、中間體13(0.01mol)、Na2CO3(0.025mol)和KI(催化量)在MIBK(200ml)中的混合物共計(jì)24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，通過dicalite過濾。蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)玻璃濾器用硅膠純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘留物(3.9g)用CH3CN重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物、干燥。得到2.3g6-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-亞基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物5)(45.3％)(mp.224.9℃)。
實(shí)施例B4化合物6的制備
在MIBK中攪拌中間體16(0.0023mol)、 (0.0046mol)、Na2CO3(0.0046mol)和KI(0.0046mol)的混合物共計(jì)24小時(shí)。反應(yīng)混合物用水水解，繼用CH2Cl2萃取。殘留物先后經(jīng)硅膠短開放柱色譜(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，硅膠高壓液相色譜(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)純化。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。獲得0.250g化合物6(23％)。(mp.133.9℃)。
實(shí)施例B5化合物7的制備 攪拌回流中間體18(0.0063mol)、 (0.0127mol)、Na2CO3(0.0127mol)和KI(0.0127mol)在MIBK中的混合物過夜。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。殘留物經(jīng)硅膠高效液相色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘留物用CH3CN洗滌，繼而干燥。得到1g化合物7(28％)(mp.213.2℃)。
實(shí)施例B6化合物8的制備 攪拌、回流由6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.012mol)、中間體13(0.01mol)、Na2CO3(0.01mol)和KI(0.01g)在MIBK(200ml)中的混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中。分層，水層用4-甲基-2-戊酮再萃取。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘留物在玻璃濾器上經(jīng)硅膠純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/10/1)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥。得到2.2g 6-[2-[4-(6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-亞基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物8)(43.5％)(mp.178.8℃)。
下表中例舉的化合物以類似前面實(shí)施例B1-B6之一所述方式制備。
表1




表2

表3
表4 表5
表6
表7
C.藥理學(xué)實(shí)施例C.1.體內(nèi)藥理學(xué)閉合性頭損傷(CHI)模型采用臨床相關(guān)性大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型測試本發(fā)明的化合物。該模型模擬創(chuàng)傷性腦損傷的嚴(yán)重臨床特征(如ICP升高，腦灌注壓降低、包括彌散性軸索損傷在內(nèi)的形態(tài)學(xué)變化，神經(jīng)元壞死和挫傷，腦血流量自調(diào)節(jié)減弱和腦氧合作用降低)，并用于篩選具有降低ICP作用的藥物。將插管、異氟烷麻醉(1.5％異氟烷，在30％ O2和70％N2O的混合物中)的Sprague-Dawley大鼠(380-400g)立體定位固定在安裝有四條彈簧的臺(tái)架上，誘發(fā)創(chuàng)傷。將用9mm直徑硅片保護(hù)的400g鋼筒從70cm或50cm高度跌落在未加保護(hù)的頭顱上(分別引起“重度”和“中度”頭損傷)。沖擊區(qū)集中在前囟和人字縫尖之間。ICP采用插入頂骨皮質(zhì)內(nèi)的Codman微傳感器探針記錄。在重度和中度這兩類頭損傷中，創(chuàng)傷后ICP立刻升高，并且保持升高數(shù)天。使用重度頭損傷模型評(píng)價(jià)創(chuàng)傷后立即產(chǎn)生的藥理學(xué)作用(篩選程序)。當(dāng)重視存活率和麻醉態(tài)恢復(fù)率時(shí)，使用中度頭損傷模型。在藥理學(xué)研究中，包括具有12.5-35mmHg病理性ICP的動(dòng)物。ICP、平均動(dòng)脈血壓(MABP)和腦灌注壓CPP(＝MABP-CPP)的變化用治療開始初始值的百分?jǐn)?shù)表示。篩選程序以每周為基礎(chǔ)，比較4組處理組(每組3只大鼠)與3組生理鹽水處理組。由于常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法需要大量動(dòng)物，故使用序貫法。序貫法在不同階段操作。在每一階段中，盡可能均勻地選擇動(dòng)物組。動(dòng)物隨機(jī)分為藥物組或生理鹽水組。該方法允許作出拒絕藥物、接受作為活性物的藥物，或在下一階段用一組新動(dòng)物繼續(xù)進(jìn)行的判定。給定必須檢測的生物相關(guān)活性水平，就能知道并解決假陽性和陰性結(jié)果的預(yù)期百分?jǐn)?shù)。使用序貫雙樣分組等級(jí)試驗(yàn)。在每一階段使用相對(duì)少量動(dòng)物的三級(jí)序貫設(shè)計(jì)證明是最好的。盡管個(gè)別數(shù)據(jù)存在可變性，但該方法始終接受參照治療物如作為活性物的甘露醇，而對(duì)照組則被拒絕。甘露醇的臨床相關(guān)性i.v.劑量(3g，45分鐘)能夠始終如一地降低ICP(平均降低約20％)。
表1篩選程序結(jié)果
(1)在1分鐘內(nèi)給藥1mg/kg藥團(tuán)(bolus)形式試驗(yàn)化合物，繼之以0.5mg/kg/min輸注44分鐘；在1分鐘內(nèi)給予0.4ml藥團(tuán)形式的溶劑，接著以0.2ml/min輸注44分鐘；甘露醇以67mg/kg/min輸注45分鐘。
(2)Δ％治療期間遠(yuǎn)離基線的相對(duì)ICP的平均改變率；(3)判定基于序貫統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。
CD＝羥丙基-β-環(huán)糊精溶劑H2T＝酒石酸溶劑。
甘露醇1-5在獨(dú)立試驗(yàn)(陽性對(duì)照組)中評(píng)價(jià)甘露醇5次。記錄每次試驗(yàn)的結(jié)果。進(jìn)一步的研究表2給出大鼠重度CHI后治療期間記錄的一些相關(guān)生理變量的變化。在重度頭損傷后20分鐘開始治療，包括在10分鐘期間以0.5mg/kg/min的劑量給藥，接著在50分鐘期間以0.1mg/kg/min的劑量給藥表2大鼠重度CHI后治療期間相關(guān)生理變量的變化
整個(gè)治療期間內(nèi)的平均變化，以初始值的％變化率表示。
數(shù)值為中位值(95％C.I.)。
*＝不同于溶劑組，顯著性差異(p＜0.05，Dunnett檢驗(yàn))溶劑在無熱原水中的10％羥丙基-β-環(huán)糊精、酒石酸、NaOH和甘露醇；pH＝4；重量克分子滲透濃度(osmolarity)312-314mOsm/kg；化合物濃度2mg/ml化合物嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)化合物2(A)[(2α，4β)(A)]化合物1(B)[(2α，4β)(A)]外消旋物(化合物1和化合物2)(2α，4β)(A)，即化合物I與II的外消旋混合物ICP顱內(nèi)壓
MABP平均動(dòng)脈血壓CPP腦灌注壓ETCO2結(jié)束潮(End tidal)CO2當(dāng)化合物2以0.1mg/kg.min的量連續(xù)輸注給予時(shí)，其對(duì)MABP的顯著性作用十分不明顯。在這種情況下，血壓峰不存在，并且觀察到MABP的增加未大于20％(輸注結(jié)束時(shí)平均MABP增加9％，n＝6)。在此劑量下ICP的最大降低值與用10分鐘以5mg/kg的“負(fù)荷劑量(loading dose)”進(jìn)行輸注時(shí)觀察的降低值相仿(中位數(shù)30分鐘)。
化合物1的劑量反應(yīng)在大鼠CHI模型中，盲目、完全隨機(jī)化研究輸注10分鐘不同劑量(0.125，0.25，0.5，1和2mg/kg/min)化合物1的作用結(jié)果表明，治療期間化合物1產(chǎn)生持續(xù)的劑量依賴性ICP降低(

圖1)。以1mg/kg/min的化合物1開始，產(chǎn)生ICP的降低在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著大于溶劑處理組。在輸注后的10分鐘時(shí)期內(nèi)，仍然存在對(duì)ICP高顯著性的劑量依賴作用(圖2)。
化合物2、化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)對(duì)腦血紅蛋白濃度和氧合作用的影響大鼠腦‘體內(nèi)’近紅外光譜學(xué)(NIRS)能用于測量非侵入性腦血紅蛋白氧飽和作用(HbSat)程度和腦血紅蛋白總濃度([HbTot])。后者是腦血容量(CBV)的量度。也可以監(jiān)測線粒體酶細(xì)胞色素氧化酶(CytOx)氧化還原態(tài)的改變(組織氧合作用的指標(biāo))。
中度頭損傷后24小時(shí)在10分鐘期間i.v.給予0.5mg/kg.min劑量，接著45分鐘給予0.1mg/kg.min劑量的化合物2、1和外消旋物(化合物1和化合物2)，它們對(duì)[HbTot]都不具有明顯作用。只有化合物2誘導(dǎo)低微而非統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的HbSat降低。HbSat不受化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)影響。在施用劑量下，所有化合物對(duì)CytOx的氧化還原態(tài)都不產(chǎn)生影響。這些結(jié)果說明在所用試驗(yàn)條件下，對(duì)腦血管的血管收縮作用(如果存在的話)是有限的，并且不危及組織氧合作用。
麻醉對(duì)化合物2作用的影響采用不同的麻醉劑(異氟烷、水合氯醛、戊巴比妥)研究中度創(chuàng)傷后24小時(shí)用化合物2處理(i.v.輸注，劑量0.1mg/kg.min，30分鐘)的作用。當(dāng)使用水合氯醛(400mg/kg i.p)作為麻醉劑時(shí)，IPC降低至初始值的75％，而MABP則逐漸增至初始值的110％(中位數(shù)，n＝6)。這些作用與異氟烷麻醉法下觀察到的作用相仿。當(dāng)使用戊巴比妥(60mg/kg，i.p.)時(shí)，化合物2在輸注結(jié)束時(shí)能夠誘導(dǎo)MABP逐漸明顯增加，高達(dá)初始值的141％，而ICP降低到初始值的64％(中位數(shù)，n＝6)。這些結(jié)果顯示在不同類型的麻醉法下觀察到相同的對(duì)ICP和MABP的作用模式。在戊巴比妥麻醉下化合物能顯著降低ICP的事實(shí)是重要的，因?yàn)榘捅韧最愃幬锍Ｓ糜趧?chuàng)傷性腦損傷患者。巴比妥類藥物也能降低ICP，用本發(fā)明化合物能夠獲得重要的附加作用。
重復(fù)施用化合物1和甘露醇對(duì)創(chuàng)傷大鼠ICP升高的影響以1mg/kg/min的劑量i.v.給藥化合物1計(jì)10分鐘，共給藥2次，間歇期20分鐘。第一次在產(chǎn)生重度頭損傷后20分鐘開始。
以和化合物1相同的時(shí)間限度i.v.給予0.125g/kg/min劑量的甘露醇。對(duì)照組動(dòng)物只接受溶劑(含10％HP-β-CD，pH4)。
輸注化合物1導(dǎo)致ICP迅速降低(圖3)。這種作用在每次輸注期結(jié)束后增強(qiáng)。在化合物1處理過程中血壓降低，但在這種發(fā)作后再次回復(fù)。這種情形和甘露醇大不相同，后者在每次輸注過程中能夠降低ICP和增加血壓，隨后在每次治療結(jié)束后血壓降低。
只有在化合物1處理組動(dòng)物中，可以觀察到血壓和ICP的變化之間無明顯的關(guān)系。相反，甘露醇處理組動(dòng)物顯示血壓和顱內(nèi)壓的變化存在或多或少的并行關(guān)系。這說明化合物1的藥理學(xué)作用不同于甘露醇。
化合物1對(duì)冷損傷誘導(dǎo)的兔ICP升高的作用對(duì)成年兔造成冷凍損傷，獲得組織水腫引起的病理性ICP。將8mm不銹鋼棒固定在深度麻醉兔暴露顱骨上方的預(yù)定坐標(biāo)位置，用液氮冷凍10分鐘。一天以后，再次麻醉動(dòng)物并如大鼠所述連續(xù)記錄ICP和血壓。15分鐘穩(wěn)定期后，以2mg/kg/min的劑量連續(xù)輸注化合物1計(jì)10分鐘。以2ml/min速率給予溶劑(臨床前制劑，含10％HP-β-CD，pH4)10分鐘。
在輸注化合物1期間，血壓降低，而且雖然ICP沒有立即降低，但在溶劑處理組動(dòng)物中觀察到的ICP升高情況往往會(huì)被抵銷(圖4)。當(dāng)終止輸注藥物時(shí)，血壓恢復(fù)到初始值，并且在整個(gè)記錄期間能夠持續(xù)地觀察到ICP明顯降低。
這些結(jié)果說明，本發(fā)明化合物也能降低非嚙齒動(dòng)物的和不同于閉合型頭損傷的病理?xiàng)l件下的ICP.
化合物1對(duì)非創(chuàng)傷性動(dòng)物I CP的作用大鼠在麻醉非創(chuàng)傷大鼠中測試化合物2、化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)對(duì)ICP、MABP和CPP的作用。i.v.給予這些化合物，和創(chuàng)傷性大鼠的給藥劑量相同(以0.5mg/kg/min的劑量給予10分鐘，接著以0.1mg/kg/min劑量給予50分鐘)。結(jié)果與創(chuàng)傷性動(dòng)物所得結(jié)果相當(dāng)。
靈長目采用有限數(shù)量的麻醉非創(chuàng)傷性Rhesus猴，分別用2.5和5分鐘時(shí)間i.v.輸注2.5和5mg/kg的劑量(n＝2/狀態(tài))測試化合物1對(duì)ICP的影響。化合物輸注期間或之后的ICP和血壓變化模式與冷凍損傷兔子中觀察到的變化模式相似。
使用創(chuàng)傷性動(dòng)物、具有冷損傷動(dòng)物以及非創(chuàng)傷性動(dòng)物所獲得的這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在各種不同狀態(tài)，甚至在正常狀態(tài)中都具活性。它們的應(yīng)用領(lǐng)域可能包括存在顱內(nèi)高壓的各種不同病理狀態(tài)。
本發(fā)明化合物因此還可用于降低(正常)ICP，甚至可用于預(yù)防性防止例如獲得性腦損傷后的ICP增高。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物 其中m為1或2；n為0，1或2；a，b，c獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；X為共價(jià)鍵或二價(jià)C1-6烷二基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被下列基團(tuán)置換-O-，-S-，-C(＝O)-或NR7-；其中R7為氫，烷基，Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，氨基烷基，單-或二烷基氨基烷基，甲?；?，烷基羰基氨基烷基，烷基羰氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基或烷基羰氧基烷氧基烷基；Y為二價(jià)C1-4烷二基或C2-4烯二基；Z為N，此時(shí)a為雙鍵且b為單鍵；或者為N-R7，此時(shí)a為單鍵，且R7如上定義；R1，R2獨(dú)立地為氫，羥基，烷基，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；-A-B-獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-E-CR8＝CR8- (a-1)；-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8-(a-3)；其中R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，羥基，烷基或烷氧基；E為式-O-，-S-或-NR7-的二價(jià)基團(tuán)，其中R7如上定義；-C-D-獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；-CR8＝N-CR8＝CR8- (b-3)；-CR8＝CR8-N＝CR8- (b-4)；或-CR8＝CR8-CR8＝N- (b-5)；其中R8如上定義；R3為氫，鹵素，羥基，烷基，氧代，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；R4為氫，烷基，氨基，烷基氨基，Ar-氨基，Het-氨基，Het-烷基氨基，烷基羰基氨基，Ar-羰基氨基，Het-羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，Ar-氨基羰基氨基，Het-氨基羰基氨基，烷氧基烷基氨基，Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R5為氫或烷基；或者R4和R5-起可以形成下式基團(tuán)-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-CR8R8-CR8R8-M- (c-4)；-CR8＝N-NR7- (c-5)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR9＝CR10-CR9＝CR10-(c-7)；-CR8R8-CR8R8-CR8R8-M- (c-8)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；或-CR9＝CR10-N＝ (c-13)；其中R7和R8如上定義；R9，R10獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二價(jià)基，其中R8如上定義；和M為式-CH2-，-O-，-S-或-NR7-二價(jià)基，其中R7如上定義；Ar為選自萘基和苯基的碳環(huán)，各碳環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自羥基，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二烷基氨基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基和單-或二烷基氨基羰基；Het為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或?yàn)檫x自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、異吲哚基和苯并噻吩基的雙環(huán)雜環(huán)；單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)各自可任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)鹵素，氧代，羥基，烷基或烷氧基基團(tuán)取代；烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或者是指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或者是指連接在含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基上且具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中每個(gè)碳原子可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基或氧代基團(tuán)取代；鹵素是指選自氟、氯、溴和碘的取代基；和鹵代烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Ar為萘基或苯基，每個(gè)基團(tuán)任選被1或2個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素或烷基；Het為吡啶基、吡嗪基、吲哚基或異吲哚基，各基團(tuán)任選地在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)氧代或烷基取代；烷基為甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或環(huán)己基甲基；鹵素為氟或氯，且鹵代烷基為三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于m和n都為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于其中-A-B-為式(a-2)或(a-3)的二價(jià)基，其中E為式-S-或-NR7-二價(jià)基，其中R7為烷基以及其中的R8為氫，和-C-D-為式(b-1)或(b-2)的二價(jià)基，其中R8為氫，且Y為式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-的二價(jià)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1和R2各自獨(dú)立地為氫，烷基，Ar，Ar-烷基，Het或Het-烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于X為式-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-的二價(jià)基，其中一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被-CO-或-NR7-置換，其中R7為烷基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R3為烷基或氧代，Z為NR7，在這種情況下a為單鍵且R7為烷基、吡啶基烷基、苯基烷基或吡嗪基烷基；以及R4和R5一起形成式(c-1)，(c-2)，(c-3)，(c-6)，(c-7)，(c-9)，(c-11)或(c-12)的二價(jià)基，其中的R7為烷基，芐基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，單-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羥基烷基，異吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；和R8為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基團(tuán)，其中R8為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為1；n為1；a，b，c獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；X為二價(jià)C1-5烷二基，其中的一個(gè)或多個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被-CO-或-NR7-置換；其中R7為烷基羰基；Y為-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z為N，此時(shí)a為雙鍵且b為單鍵；或者為NR7，此時(shí)a為單鍵，且R7選自烷基，吡啶基烷基，苯基烷基和吡嗪基烷基；R1，R2獨(dú)立地為氫，烷基，芐基，萘甲基，異吲哚基和苯基；-A-B-獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；其中R8為氫；E為式-S-或-NR7的二價(jià)基，其中R7為烷基；-C-D-獨(dú)立地為下式二價(jià)基團(tuán)-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；或-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；其中R8為氫；R3為烷基或氧代；R4為氨基，烷基氨基，吡啶基烷基氨基，苯基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基或烷氧基烷基氨基；R5為烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基團(tuán)-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8-(c-3)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (c-7)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8-(c-9)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；其中R7為烷基，芐基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，單-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羥基烷基，異吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羥基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；R8為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；R9，R10獨(dú)立地為氫，烷基，鹵素或鹵代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基團(tuán)，其中R8為氫；和M為式-O-，-S-或-NR7-的二價(jià)基，其中R7為烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物為3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式和其N-氧化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的酸加成鹽，其特征在于所述化合物為3-[2-[4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮雜-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)水合物(1∶1)和其立體異構(gòu)形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求10和11中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物為(A)[(2α，4β)(A)]對(duì)映體，(B)[(2α，4β)](A)]對(duì)映體或其混合物。
13.能夠體內(nèi)降解產(chǎn)生權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)化合物的化合物。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
15.一種組合物，其包括可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其配制成可注射的或可灌注的溶液或混懸液。
17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求15-16中任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高和/或繼發(fā)性局部缺血的藥物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求15-16中任一項(xiàng)的組合物在制備用于降低顱內(nèi)壓(ICP)和/或預(yù)防ICP增高的藥物中的應(yīng)用。
19.制備權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物與式(III)化合物按照下述反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng) 其中所有變量如式(I)中定義，且L代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性離去基團(tuán)，特別是鹵素和磺酰氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療顱內(nèi)壓(ICP)增高和/或繼發(fā)性局部缺血(特別是由腦損傷引起的，更特別的是由創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和非創(chuàng)傷性腦損傷所引起的這類疾病)的新的取代四環(huán)咪唑衍生物，其制備方法，包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。這些新化合物包括通式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體以及它們的N－氧化物。特別是，優(yōu)選的化合物是3－[2－(4－(11，12－二氫－6H－苯并咪唑并[2，1－b][3]苯并氮雜－6－基)－2－(苯甲基)－1－哌啶基]乙基]－2，10－二甲基嘧啶并[1，2－α]苯并咪唑－4(10H)－酮，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體以及它們的N－氧化物。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1522256SQ02811701
公開日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日
發(fā)明者F·E·揚(yáng)森斯, F E 揚(yáng)森斯, J·E·利奈爾茨, 利奈爾茨, K·A·范羅塞姆, 范羅塞姆, M·J·阿卡扎-瓦卡, 阿卡扎-瓦卡, ∧謁 斯門尼斯, P·馬丁內(nèi)斯-斯門尼斯, J·M·巴托洛梅－濕夫雷達(dá), 巴托洛梅-濕夫雷達(dá), A·戈麥斯-桑切斯, 笏 桑切斯, F·J·費(fèi)爾南德斯-格德亞, 費(fèi)爾南德斯-格德亞, J·范雷姆普茨, 啄菲沾 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司