專利名稱：制備哌啶衍生物非索非那定的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分。本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明的方法的新的合成中間體。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可藥用鹽的方法

其中n是0或1；R1是氫或羥基；R2是氫；R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵；R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羥基、保護(hù)的羥基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它們中的任何一個(gè)所含有的烷基均含有1-6個(gè)碳原子；A、B和D可以是各個(gè)環(huán)在間、對(duì)或鄰位的取代基，它們可以不同或相同并且可以是氫、鹵素、烷基、羥基或烷氧基；條件是當(dāng)R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵或者當(dāng)R1是羥基時(shí)，n是0。
本發(fā)明還涉及用于制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的式III、IIIa和VI的新的合成中間體
其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定義且X+是路易斯酸。
盡管多種哌啶衍生物均可通過本發(fā)明的方法制備，但是該方法特別適用于制備非索非那定(F)，該化合物是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分 因此，用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的新的合成中間體(它們可用于制備非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物
其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
對(duì)于式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的制備，本發(fā)明的方法包括a)將式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)混合物的條件下進(jìn)行酰化
b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成式VI的哌啶衍生物 d)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式I化合物
e)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任選地氧化步驟d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物 其中所有取代基均如前所定義。
包括在該方法中的是制備非索非那定(F)的方法，該化合物是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分，該方法包括a)將式21的原料化合物 用式20的化合物
在可以有效生成式25的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行?；?b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收式VIII化合物 c)用式23的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成式IX的哌啶衍生物 d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物；
以及，e)將式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分轉(zhuǎn)化成CO2H部分以生成非索非那定(F) 其中烷基含1-6個(gè)碳原子。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可藥用鹽的方法
其中n是0或1；R1是氫或羥基；R2是氫；R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵；
R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羥基、保護(hù)的羥基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它們中的任何一個(gè)所含有的烷基均含有1-6個(gè)碳原子；A、B和D可以是各個(gè)環(huán)在間、對(duì)或鄰位的取代基，它們可以不同或相同并且可以是氫、鹵素、烷基、羥基或烷氧基；條件是當(dāng)R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵或者當(dāng)R1是羥基時(shí)，n是0。
本發(fā)明還涉及式III、IIIa和VI的新中間體 其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定義且X+是路易斯酸。
盡管多種哌啶衍生物均可通過本發(fā)明的方法制備，但是該方法特別適用于制備非索非那定(F)，該化合物是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分 因此，用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的新的合成中間體(它們可用于制備非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
對(duì)于式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的制備，本發(fā)明的方法包括a)將式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行?；?b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成式VI的哌啶衍生物
d)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式I化合物 e)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任選地氧化步驟d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物
其中所有取代基均如前所定義。
包括在該方法中的是制備非索非那定(F)的方法，該化合物是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分，該方法包括a)將式21的原料化合物 用式20的化合物 在可以有效生成式25的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行酰化 b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收式VIII化合物
c)用式23的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成式IX的哌啶衍生物 d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物； 以及，e)將式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分轉(zhuǎn)化成CO2H部分以生成非索非那定(F)
其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
在流程圖A中概括了制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新方法以及用于制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中間體III、IIIa和VI。在流程圖A中，所有取代基如前所定義，除非另有說明。
流程圖A
流程圖A提供了制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的常規(guī)合成方法以及用于制備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中間體III、IIIa和VI。
在步驟a中，將式(19)的原料化合物在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)Friedel-Crafts條件下用式(18)的二元酸酐酰化，生成式XI的區(qū)域異構(gòu)體的第一種混合物，通常是約60％對(duì)位、40％間位異構(gòu)體的形式。步驟a的酰化反應(yīng)條件是通常用于Friedel-Crafts?；磻?yīng)的那些條件。式(18)化合物的例子是取代的琥珀酸酐、戊二酸酐、取代的戊二酸酐、高級(jí)二元酸的聚合酸酐、馬來酸酐或取代的馬來酸酐。
例如，將步驟a的?；磻?yīng)用路易斯酸諸如AlCl3在無水非質(zhì)子溶劑諸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或無水非質(zhì)子溶劑的混合物中催化。反應(yīng)通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優(yōu)選約0℃至約25℃下進(jìn)行約1至約18小時(shí)、優(yōu)選約12至約18小時(shí)。
在步驟b1、步驟b2和步驟b3中，將式III化合物從式XI的區(qū)域異構(gòu)體的第一種混合物中回收。該回收按照如下描述進(jìn)行首先，在步驟b1中，形成式XIa的區(qū)域異構(gòu)體的鹽的第二種混合物 其中X+是路易斯酸且R3和A如前所定義；其次，在步驟b2中，從式XIa的區(qū)域異構(gòu)體的鹽的第二種混合物中結(jié)晶出式IIIa的鹽 其中X+是路易斯酸且A和R3如前所定義。該結(jié)晶通過本領(lǐng)域已知的分級(jí)結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行。用于分級(jí)結(jié)晶的適宜溶劑包括醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇；酮溶劑諸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶劑諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚溶劑諸如四氫呋喃；和乙腈。優(yōu)選的溶劑是異丙醇。用于分級(jí)結(jié)晶的適宜鹽類包括堿金屬鹽類或優(yōu)選的式NR10R11R12的銨鹽，其中R10、R11和R12是氫或含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以在任何位置被苯環(huán)或取代的苯環(huán)所取代。在該形式的鹽類中，優(yōu)選苯乙胺。通過過濾分離出純的區(qū)域異構(gòu)體，然后在步驟b3中通過本領(lǐng)域已知的方法將其轉(zhuǎn)化成游離酸得到式III化合物。該轉(zhuǎn)化通常利用酸進(jìn)行處理來完成。
在步驟c中，將式III化合物在可以有效形成式VI的哌啶衍生物的條件下偶聯(lián)到式17的哌啶衍生物上。這樣的偶聯(lián)在本領(lǐng)域是已知的。該方法通常包括將游離羧基用諸如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、對(duì)硝基酚之類的試劑活化，或者形成酰氯或混合酸酐，然后加入伯胺或仲胺。這些反應(yīng)在無水非質(zhì)子溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。該反應(yīng)通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優(yōu)選約0℃至約25℃下進(jìn)行約0.5至約12小時(shí)、優(yōu)選約2至約12小時(shí)。
在任選的步驟d中，將式VI的哌啶衍生物的酰氨基和酮部分還原得到式I的哌啶衍生物。還原可以用硼烷復(fù)合物諸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氫呋喃在適宜的溶劑中進(jìn)行?；蛘撸绻枰鈱W(xué)活性的衍生物，可通過加入適當(dāng)?shù)拇呋瘎┲T如基于硼雜噁唑烷(oxaborolidine)的催化劑來進(jìn)行不對(duì)稱還原。還原在無水非質(zhì)子溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。還原通常在約25℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。常用的反應(yīng)時(shí)間是約0.5小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約12至約48小時(shí)。在還原過程中由硼烷復(fù)合物形成的氨基-硼烷復(fù)合物在本領(lǐng)域是已知的，并且通常通過復(fù)合物與酸的反應(yīng)或通過將TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到復(fù)合物的醚溶液中或通過在質(zhì)子性介質(zhì)中加熱來進(jìn)行裂解。該反應(yīng)在醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)在25℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約24小時(shí)，優(yōu)選約12至約24小時(shí)。
在任選的步驟e中，將式VI的哌啶衍生物的酮部分選擇性地還原而沒有影響酰胺部分，從而生成式VII的哌啶衍生物。選擇性還原通常用硼氫化鈉在低級(jí)醇溶劑諸如甲醇、乙醇或異丙醇中來完成。反應(yīng)在約25℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常是約0.5小時(shí)至約12小時(shí)。
在任選的步驟f中，將式I的哌啶衍生物的羥基部分氧化生成式II的哌啶衍生物。
在流程圖B中概括了用于制備非索非那定(F)的新方法和新的中間體VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分。在流程圖B中，所有取代基均如前所定義，除非另有說明。
流程圖B
流程圖B提供了制備非索非那定(F)的常規(guī)合成方法和新的中間體VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分。
在步驟a中，將式(21)的原料化合物在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)Friedel-Crafts條件下用式(18)的琥珀酸酐?；?，生成式25的區(qū)域異構(gòu)體的第一種混合物，通常是約60％對(duì)位、40％間位異構(gòu)體的形式。步驟a的?；磻?yīng)條件是通常用于Friedel-Crafts酰化反應(yīng)的那些條件。
例如，將步驟a的?；磻?yīng)用路易斯酸諸如AlCl3在無水非質(zhì)子溶劑諸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或無水非質(zhì)子溶劑的混合物中催化。反應(yīng)通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優(yōu)選約0℃至約25℃下進(jìn)行約1至約18小時(shí)、優(yōu)選約2至約18小時(shí)。
在步驟b1、步驟b2和步驟b3中，將式VIII化合物從式25的區(qū)域異構(gòu)體的第一種混合物中回收。該回收按照如下描述進(jìn)行首先，在步驟b1中，形成式25的區(qū)域異構(gòu)體的鹽的第二種混合物 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定義；其次，在步驟b2中，從式25a的區(qū)域異構(gòu)體的鹽的第二種混合物中結(jié)晶出式VIIIa的鹽 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定義。該結(jié)晶通過本領(lǐng)域已知的分級(jí)結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行。用于分級(jí)結(jié)晶的適宜溶劑包括醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇；酮溶劑諸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶劑諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚溶劑諸如四氫呋喃；和乙腈。優(yōu)選的溶劑是異丙醇。用于分級(jí)結(jié)晶的適宜鹽類包括堿金屬鹽類或優(yōu)選的式NR10R11R12的銨鹽，其中R10、R11和R12是氫或含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以在任何位置被苯環(huán)或取代的苯環(huán)所取代。在該形式的鹽類中，優(yōu)選苯乙胺， 在步驟b1之后提供式25a′的化合物并且在步驟b2之后提供式VIIIa′的化合物 通過過濾分離出純的區(qū)域異構(gòu)體，然后在步驟b3中通過本領(lǐng)域已知的方法將其轉(zhuǎn)化成游離酸得到式VIII化合物。該轉(zhuǎn)化通常利用酸進(jìn)行處理來完成。
在步驟c中，將式VIII化合物在可以有效形成式IX的哌啶衍生物的條件下偶聯(lián)到式23的哌啶衍生物上。這樣的偶聯(lián)在本領(lǐng)域是已知的。該方法通常包括將游離羧基用諸如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、對(duì)硝基酚之類的試劑活化，或者形成酰氯或混合酸酐，然后加入伯胺或仲胺。這些反應(yīng)在無水非質(zhì)子溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。該反應(yīng)通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優(yōu)選約0℃至約25℃下進(jìn)行約0.5至約12小時(shí)、優(yōu)選約2至約12小時(shí)。
在步驟d中，將式IX的哌啶衍生物的酰氨基和酮部分還原得到式24的哌啶衍生物。還原可以用硼烷復(fù)合物諸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氫呋喃在適宜的溶劑中進(jìn)行。或者，如果需要光學(xué)活性的衍生物，可通過加入適當(dāng)?shù)拇呋瘎┲T如基于硼雜噁唑烷的催化劑來進(jìn)行不對(duì)稱還原。還原在無水非質(zhì)子溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。還原通常在約25℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。常用的反應(yīng)時(shí)間是約0.5小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約12至約48小時(shí)。在還原過程中由硼烷復(fù)合物形成的氨基-硼烷復(fù)合物在本領(lǐng)域是已知的，并且通常通過復(fù)合物與酸的反應(yīng)或通過將TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到復(fù)合物的醚溶液中或通過在質(zhì)子性介質(zhì)中加熱來進(jìn)行裂解。該反應(yīng)在醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)在25℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約24小時(shí)，優(yōu)選約12至約24小時(shí)。
在步驟e中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法將式24的哌啶衍生物的酯部分轉(zhuǎn)化成羧酸以得到非索非那定(F)。例如，將酯部分用適宜的非親核性的堿諸如本領(lǐng)域已知的甲醇鈉的甲醇溶液進(jìn)行水解。本領(lǐng)域已知的用于酯分解的其它方法包括碳酸鉀的甲醇溶液、甲醇氨、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉/吡啶的甲醇溶液、氰化鉀的乙醇溶液和氫氧化鈉的含水醇溶液，優(yōu)選氫氧化鉀。反應(yīng)通常在含水低級(jí)醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中在約室溫至約溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為約_小時(shí)至約100小時(shí)。
如下實(shí)施例給出了流程圖A和B所示的典型合成方法。這些實(shí)施例僅應(yīng)理解成是說明性的，并不想以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文中所使用的如下術(shù)語具有所示的含義“g”是指克；“mmol”是指毫摩爾；“mL”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”是指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克且“μM”是指微摩爾。
實(shí)施例1流程圖B，步驟a4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)的制備方法1在攪拌及氮?dú)夥障?，將氯化鋁(144g，1.08摩爾)加入到1L反應(yīng)罐中的200mL二硫化碳中。將混合物冷卻至0℃至5℃，然后一次性加入琥珀酸酐(20)(26.0g，0.260摩爾)之后，。在20分鐘內(nèi)將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(40.0g，0.224摩爾)滴加到反應(yīng)混合物中。加入后，將冰浴除去并將混合物升溫至室溫。2.75小時(shí)后，傾析出二硫化碳并丟棄。將硬的反應(yīng)產(chǎn)物分批置于濃鹽酸(150mL)和碎冰(1000g)中。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取并用水(2×300mL)、鹽水(1×300mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾然后真空除去乙酸乙酯得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(25)，為60∶40(對(duì)位∶間位)混合物。
方法2在氮?dú)夥障聦㈢晁狒?20)(2g，0.050摩爾)加入到攪拌中的無水二氯甲烷(25mL)和硝基苯(5mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃-5℃并在30分鐘內(nèi)以5g的增量加入氯化鋁(20g，0.150摩爾)。在20分鐘內(nèi)將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(5.6g，0.031摩爾)滴加到反應(yīng)混合物中。4小時(shí)后，除去冰浴然后使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行16小時(shí)。通過緩慢倒入濃鹽酸(50mL)和碎冰(300g)中來終止反應(yīng)。在攪拌下加入乙酸乙酯(400mL)。分離出有機(jī)相并用稀鹽水(3×300mL)洗滌。通過用含鹽水(50mL)的飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)萃取將產(chǎn)物從有機(jī)相中除去。將水層通過緩慢倒入濃鹽酸(50ml)和冰(300g)中來進(jìn)行酸化。利用乙酸乙酯(200mL)從酸化后的反應(yīng)液中回收產(chǎn)物。將有機(jī)相用水(400mL)、鹽水(100mL)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(25)(4.5g，0.016摩爾)，80.4％的收率。
方法3在攪拌及氮?dú)夥障聦㈢晁狒?16g，0.0160摩爾)加入到無水二硫化碳(110mL)中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃-5℃然后在30分鐘內(nèi)以18g的增量加入氯化鋁(72g，0.540摩爾)。在30分鐘內(nèi)將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(19.7g，0.111摩爾)滴加到反應(yīng)混合物中。4小時(shí)后，從不溶性反應(yīng)產(chǎn)物中傾析出二硫化碳，取出不溶性反應(yīng)產(chǎn)物并小心地用濃鹽酸(100mL)和碎冰(500g)分解。在攪拌下加入乙酸乙酯(600mL)。分離出有機(jī)相并用稀鹽水(3×400mL)洗滌。通過用含鹽水(50mL)的飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)萃取將產(chǎn)物以其鈉鹽的形式從有機(jī)相中除去。將水層通過緩慢倒入濃鹽酸(100mL)和冰(600g)中來進(jìn)行酸化。利用乙酸乙酯(300mL)從酸化后的反應(yīng)液中回收產(chǎn)物。將有機(jī)相用水(2×300mL)、鹽水(200mL)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑得到澄清油狀的標(biāo)題化合物(25)(22g，0.079摩爾)，71.2％的收率。
實(shí)施例2流程圖B，步驟b14-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(25a′)的制備方法1將實(shí)施例1，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸的混合物(25)溶于150mL二乙醚并冷卻至5℃。在10分鐘內(nèi)向該溶液(假設(shè)100％收率，62.5g，0.224摩爾)中滴加苯乙胺(28.5g，29.5mL，0.235摩爾，1.05當(dāng)量)。將懸浮液置于冰箱中過夜。將不溶性的苯乙胺鹽通過真空過濾收集并用75mL新鮮的冷的二乙醚沖洗得到72.0g(經(jīng)過兩步-實(shí)施例1，方法1和實(shí)施例2，方法1得到的收率為80.5％，經(jīng)HPLC檢測(cè)其純度為94.7％)白色固體狀的標(biāo)題化合物(25a′)。
方法2向?qū)嵤├?，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)(22.0g，0.079摩爾，1.0當(dāng)量)的100mL二乙醚溶液中加入苯乙胺(10.5g，10.9mL，0.087摩爾，1.1當(dāng)量)。將不溶性的苯乙胺鹽通過真空過濾收集并用25mL新鮮的二乙醚沖洗得到30.0g(95％的收率)混合的異構(gòu)體苯乙胺鹽(25a′)。
實(shí)施例3
流程圖B，步驟b24-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)的制備方法1將實(shí)施例2，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽的混合物(25a′)(71.0g)用2.1L熱異丙醇結(jié)晶然后通過真空過濾收集得到36.9g(52％收率)91∶9(對(duì)位∶間位)異構(gòu)體混合物。將收集的固體(36.9g)用1100mL熱異丙醇重結(jié)晶然后通過真空過濾收集得到30.0g(81.3％的收率，42.3％的總收率，按照原有混合物計(jì)，70.4％的對(duì)位異構(gòu)體的總回收率)4-[4-(甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)。(注釋考慮到最大收率和結(jié)晶速度，推薦在冷卻至室溫后將該溶液用純物質(zhì)接種，然后置于-10℃下)。
方法2將實(shí)施例2，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽的混合物(25a′)(30.0g)用1升熱異丙醇結(jié)晶然后通過真空過濾收集得到12.8g(43％的收率)85∶15(對(duì)位∶間位)異構(gòu)體混合物。將收集的固體(12.8g)用375mL熱異丙醇重結(jié)晶然后通過真空過濾收集得到10.2g(80％的收率，34％的總收率，按照原有混合物計(jì))標(biāo)題化合物(VIIIa′)。
實(shí)施例4流程圖B，步驟b34-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)的制備方法1將實(shí)施例3，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)(30.0g)溶于800mL溫水并用濃鹽酸酸化至pH2。將水層用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。將有機(jī)相用水(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到20.5g(轉(zhuǎn)化成游離酸的收率為98.1％)白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(VIII)(經(jīng)HPLC檢測(cè)其純度為99.8％)。(注釋不需要如實(shí)施例1中那樣分離出鹽?？蓪?shí)施例1得到的粗品油直接溶于異丙醇，然后加入苯乙胺。在-10℃下進(jìn)行結(jié)晶，總收率稍有降低。)MH+279.2。
方法2將實(shí)施例3，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)(10.2g)溶于200mL溫水并用濃鹽酸酸化至pH2。將水層用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將有機(jī)相用水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到6.8g(96％的收率)澄清油狀的標(biāo)題化合物(VIII)，其在放置時(shí)固化。
實(shí)施例5流程圖B，步驟c2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)的制備方法1將實(shí)施例4，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(20.0g，0.0719摩爾)溶于250mL無水四氫呋喃，向其中一次性加入三乙基胺(7.28g，10.02mL，0.0719摩爾)。將含有溶液的燒瓶放置在室溫水浴中。在1分鐘內(nèi)向該溶液中滴加氯甲酸乙酯(7.02g，6.19mL，0.0647摩爾)的THF(60mL)溶液。加入后，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在2分鐘內(nèi)向該混合物中加入α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇(23)(19.2g，0.0719摩爾)的THF(120mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑并將殘余物加入到600mL乙酸乙酯中。將有機(jī)相用水(1×200mL)、稀酸(1×200mL)、_飽和碳酸鉀(2×200mL)、水(1×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾，濃縮然后在高真空下干燥得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(IX)(29.2g，85.6％的收率，經(jīng)HPLC檢測(cè)其純度為98.2％)。MH+528.4。
方法2將實(shí)施例4，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(6.8g，0.024摩爾)和對(duì)硝基苯酚(6.7g，0.048摩爾)溶于乙酸乙酯(300mL)并在冰浴中冷卻至0℃。將1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(9.9g，0.048摩爾)一次性加入到冰冷的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫并將混合物攪拌7小時(shí)。然后將氮雜環(huán)醇(23)(7.1g，0.026摩爾)一次性加入到混合物中。將混合物過夜攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Whatman 541濾紙過濾除去沉淀的1，3-二環(huán)己基脲。將濾液用_飽和的K2CO3(3×100mL)、水(2×100mL)、稀酸(1×100mL)、水(1×75mL)、鹽水(1×100mL)洗滌并用MgSO4處理，過濾然后濃縮得到黃色油(10.9g，86％的收率)。產(chǎn)物的純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)，或者，如果需要，通過用乙腈結(jié)晶可得到更純的樣品(6ml/g，～80％的回收率)。
實(shí)施例6流程圖B，步驟d4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)的制備方法1將實(shí)施例5，方法1得到的2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(28.0g，0.0531摩爾)溶于300mL干燥的THF。在5分鐘內(nèi)向攪拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫復(fù)合物(0.136摩爾，12.92mL)。將混合物加熱回流60分鐘，然后在15分鐘內(nèi)冷卻至室溫。加入甲醇(200mL)(開始的50mL滴加)并將混合物攪拌30分鐘。將混合物真空濃縮得到白色固體。將殘余物溶于300mL變性乙醇并加熱回流26小時(shí)。真空蒸除乙醇并將反應(yīng)產(chǎn)物加入到乙酸乙酯(1×500mL)中。將有機(jī)相用水(3×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾并真空濃縮得到26.4g(96.6％，經(jīng)HPLC檢測(cè)其純度為91.0％)白色固體狀的標(biāo)題化合物(24)。MH+516.6。
方法2將實(shí)施例5，方法2得到的2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(5.28g，0.01摩爾)溶于75mL干燥的THF。在5分鐘內(nèi)向攪拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫復(fù)合物(0.027摩爾，2.65mL)。將混合物加熱回流45分鐘，然后冷卻至室溫。加入甲醇(40mL)(開始時(shí)要緩慢加入)并將混合物攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑得到固體，將該固體溶于乙酸乙酯(500mL)并用水(1×200mL)、_飽和的K2CO3(1×200mL)、水(1×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾并真空濃縮得到白色固體。將該白色固體溶于60mL甲醇，向其中加入30mL 37％的甲醛。將混合物回流18小時(shí)。真空蒸除甲醇(或者，將反應(yīng)液用水稀釋5倍來代替除去甲醇)并將反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將有機(jī)相用水(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾并真空濃縮得到4.7g(91％)白色固體狀的標(biāo)題化合物(24)，其純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例7流程圖B，步驟e4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(F)的制備方法1將實(shí)施例6，方法1的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)(20.0g，0.0388摩爾)溶于200mL甲醇。向該溶液中加入氫氧化鈉溶液(8.5g在85mL水中的溶液)。將反應(yīng)混合物(開始是渾濁的，然后變位澄清)加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將溶液用乙酸(13.8mL)酸化至pH 4-5。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將沉淀物通過真空過濾收集并真空干燥得到3.30g(85％收率)白色固體狀的標(biāo)題化合物非索非那定(F)。通過HPLC評(píng)估其純度為99.9％。經(jīng)HPLC確定，其保留時(shí)間和光譜與非索非那定標(biāo)準(zhǔn)品相符。MH+502.4。
方法2將實(shí)施例6，方法2的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(4.0g，0.0078摩爾)溶于80mL甲醇。向該溶液中加入氫氧化鈉溶液(2.8g在24mL水中的溶液)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將溶液用乙酸酸化至pH 4-5，然后加入40mL甲醇。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將沉淀物通過真空過濾收集。將沉淀物真空干燥得到3.3g(85％)白色固體狀的標(biāo)題化合物非索非那定(F)。通過HPLC評(píng)估其純度為99.9％。經(jīng)HPLC確定，其保留時(shí)間和光譜與非索非那定標(biāo)準(zhǔn)品相符。MH+502.4。
實(shí)施例8流程圖A，任選的步驟f4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制備將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2.05g，0.00398mol)溶于100mL丙酮并在冰浴中冷卻。向該溶液中滴加Jones試劑(通過Feiser和Feiser的方法制得)，直至出現(xiàn)持久的紅色。將反應(yīng)升溫至室溫，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物真空濃縮得到綠色固體。將殘余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)層，用水(3×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾并真空濃縮得到淺綠色固體。通過柱色譜純化得到1.25g(61％收率)白色固體狀的標(biāo)題化合物。MH+514.6。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中烷基是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中烷基是乙基。
4.下式化合物 其中X+是路易斯酸且烷基是1-6個(gè)碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X+是
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中烷基是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中烷基是乙基。
8.下式化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中烷基是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中烷基是乙基。
11.制備下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，該方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，然后用下式的哌啶化合物將該化合物轉(zhuǎn)化成哌啶衍生物
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行?；?其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；然后b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中烷基是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中烷基是乙基。
17.制備下式化合物的方法 其中R是COOH或COO烷基且烷基含有1-6個(gè)碳原子，該方法包括將下式化合物還原
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的還原利用硼烷-二甲硫進(jìn)行。
19.制備下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，該方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，然后用下式的哌啶化合物將該化合物轉(zhuǎn)化成哌啶衍生物
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行酰化 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；然后b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中烷基是甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中烷基是乙基。
25.制備下式化合物的方法 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，該方法包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行?；?其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；然后b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；c)用下式的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；然后，d)還原步驟c)中所制備的哌啶衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟d)中所述的還原利用硼烷-二甲硫進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中烷基是甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中烷基是乙基。
32.制備下式化合物的方法 該方法包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區(qū)域異構(gòu)體混合物的條件下進(jìn)行?；?其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；b)從區(qū)域異構(gòu)體混合物中回收下式的化合物 c)用下式的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉(zhuǎn)化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子，然后，d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子；然后e)將CO2烷基部分轉(zhuǎn)化成CO2H部分。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中步驟d)中所述的還原利用硼烷-二甲硫進(jìn)行。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子且X+是路易斯酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結(jié)晶化下式的區(qū)域異構(gòu)體的鹽 其中烷基含有1-6個(gè)碳原子。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中烷基是甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中烷基是乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法(參見流程圖)，非索非那定是以商品名“Allegra”在美國(guó)銷售的非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥的活性成分。本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明方法的新的合成中間體。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1516689SQ02811931
公開日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者C·施羅德, R·赫德爾斯頓, R·查爾斯, C 施羅德, 露 茍 申請(qǐng)人:安萬特醫(yī)藥德國(guó)有限公司