專利名稱：合成的無機納米微粒作為載體在眼用和耳用的藥物中的應用的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及眼用和耳用藥物輸送，特別是，本發(fā)明涉及合成的無機納米微粒作為惰性載體在眼用和耳用藥物中的應用和這種基于本發(fā)明的藥物組合物在眼睛和耳朵的局部施用。
許多不同類型的物質(zhì)被用來作為載體向眼部施加眼科用藥，例如，美國專利4271143，就報道了使用羧乙烯聚合物來實現(xiàn)這一目的。很多其他的有機聚合物也被用來作為眼科用藥的載體。
由合成的或天然聚合物形成的納米微粒在眼科組合物中的應用已經(jīng)在很多科技出版物中公開，例如Kreuter，J.“納米微粒”膠體藥物傳輸系統(tǒng)，Jork Kreuter編輯，Marcel Dekker，紐約，紐約(美國)，第219頁第5章(1994年)；Gurny，R.“使用納米微粒治療眼睛”聚合的納米微粒和微球體，P.Guiot和P.Couverur編輯，Boca Raton，佛羅里達(美國)CRC Press，第127頁(1986年)；Gurny，R.“延長活性藥物傳輸系統(tǒng)在治療青光眼中的初步探討”PharmActa Helv.，第56卷第130頁(1981年)；Zimmer等，“微球體和納米微粒在眼部傳輸系統(tǒng)中的應用”高級藥物傳輸綜述，第16卷第1期，第61-73頁(1995年)；Galvo等，“一些膠束系統(tǒng)如納米微粒、納米微膠囊和納米微乳作為眼部用藥載體的體外評估比較”，J Pharm Sci，第85卷第5期，第530-536頁(1996年5月)。
被用于本發(fā)明的納米微粒并不是如上所引證的出版物所描述的合成的或天然的聚合物，本發(fā)明涉及無機納米微粒的使用。應用于本發(fā)明的納米微粒包括例如可水溶脹的粘土物質(zhì)，一些相關的粘土的化學和物理性質(zhì)的綜述可在下文中找到。
Giese，R.F.and van Oss C.J.，“粘土和相關礦物的膠體和表面性質(zhì)”，A.T.Hubbard，Marcel Dekker Inc.第105卷。
優(yōu)選的納米微粒是由簡單的硅酸鹽制備的合成的綠土粘土，下面的出版物將指出關于合成的粘土納米微粒在藥物組合物中的應用的背景Plaizier-Vercammen，“Laponite XLG，一種合成的純的鋰蒙脫石的流變性質(zhì)”Phamazie，，第47卷第856頁(1992年)；Grandolini等，“象水滑石樣的陰離子粘土嵌入抗炎劑的化合物布洛芬的嵌入和體外釋放”International Journal of Pharmaceutics，第220卷第1-2期，第23-32頁(2001年6月4日)；美國專利5585108(Ruddy等)，題目為“口服的胃腸道治療劑和藥學可接受的粘土的制劑”；美國專利6177480B1(Tsuzuki等)描述了合成的粘土材料(如LaponiteTM)作為接觸透鏡的濕潤劑以幫助表面活性劑來去除鏡片上的脂類沉淀物；美國專利6015816(Kostyniak等)描述了例如綠土粘土礦物的膠束微粒的改良方法，作為具有抗菌活性的配體作用物來控制細菌在材料上的生長；美國專利6177480(Tsuzuki等)描述了合成的粘土材料(如LaponiteTM)作為接觸透鏡的濕潤劑以幫助表面活性劑來去除鏡片上的脂類沉淀物。
發(fā)明概述本發(fā)明基于無機物料的納米微粒在配制眼用的和耳用的藥物組合物中的用途，特別的，這類組合物適于眼部的和耳部的局部組織應用。納米微粒作為化學惰性載體或眼用或耳用藥物的貯存庫以及作為眼用或耳用組合物的一部分。
本發(fā)明確信比現(xiàn)有的使用有機聚合物作為眼部用藥傳輸?shù)男Ч?。例如，應用于本發(fā)明的無機納米微粒特別適合作為在需要控制釋放藥物的情況下作為藥物傳輸劑。微粒提供了很高的表面積并且微粒在水介質(zhì)中可以很好的分散為透明膠狀或溶液的能力使得該微粒可提供優(yōu)于現(xiàn)有傳輸劑的優(yōu)勢。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在很低濃度的水溶液中，納米微粒可以很好的被分散并保持成透明溶液。由于納米微粒的微小尺寸，本發(fā)明的組合物可以保持透明且不混濁，這對于眼用組合物來說很重要。同時還發(fā)現(xiàn)，微?？梢宰鳛檠塾煤投盟幬锏妮d體，而對于組合物中所含的抗微生物防腐劑的抗微生物活性沒有影響。
除了作為眼用的和耳用藥物的惰性載體以外，無機納米微粒還為本發(fā)明組合物提供了很好的流變性質(zhì)。
發(fā)明的詳細描述應用于本發(fā)明的納米微粒是無機物質(zhì)。微粒具有膠體的尺寸，大的表面積和很高的離子交換能力。在下文中將微粒一般稱作無機納米微粒。優(yōu)選的是使用合成的無機納米微粒。
應用于本發(fā)明的無機納米微粒優(yōu)選顆粒尺寸小于100納米(“nm”)，但要大于1納米，納米微粒的形狀不限于球形，也可以是盤狀、立方體的、橢球形的或其他微粒形態(tài)。微粒的表面積為30-1000平方米/克(m2/g)，在pH值范圍為6.0-7.8時總體為負的表面電荷。
用于本發(fā)明的無機納米微粒也可是表面改性的，這取決于所涉及組合物的特定形狀和所需的穩(wěn)定性。不同類型的納米微粒可以被聯(lián)合以優(yōu)化制劑的性質(zhì)。
用于本發(fā)明的無機納米微粒優(yōu)選由在水溶液中可溶脹的粘土制成。這類粘土在這里是指水合的。優(yōu)選使用合成的水合粘土納米微粒，因為它們可以商購、質(zhì)純，且這些材料的化學組成和物理性質(zhì)明確。此外合成的粘土納米微粒比自然存在的粘土形成的無機納米微粒容易配制并形成為無色和透明膠狀。
特別有用的合成無機納米微粒包括可商購的商標名為Laponite(Southern Clay Products，Gonzales，Texas，USA)的合成綠土粘土。Laponite是分層的水合硅酸鎂，是由簡單的硅酸鹽制備而得的?？蓮囊韵碌某霭嫖镏械玫疥P于Laponite的物理性質(zhì)和功能的介紹Laponite Technical Bulletin“Laponite-synthetic layeredsilicate-its chemistry，structure and relationship to naturalclays”L204/01g，其他的合成的硅酸鎂鋁是也可商購的商標名為OPTIGELSH(Sud-Chemie，Louisville，Kentucky)。
從天然的水合粘土中形成的無機納米微?？梢詥为毣蚝秃铣烧惩谅?lián)合使用。合適的天然存在的粘土如aliettite，貝得石，膨潤土，鋰蒙脫石，高嶺石，magadite，蒙脫石，綠脫石，皂石，鋅蒙脫石，stevensite和鉻嶺石。
以下出版物可以看到有關各種類型的粘土納米微粒的物理性質(zhì)和這些材料可作為離子交換材料、粘度調(diào)節(jié)劑和成膜劑的進一步詳細描述Gieseking，J.E.，“在蒙脫-蒙脫石-貝得石-綠脫石類的粘土礦物中的陽離子交換機制”，Soil Science，第47卷第1-14頁(1939年)；Theng，B.K.G.，“粘土聚合復合物的形成和性質(zhì)”，Elsevier，Amsterdam，(1979年)；H.van Olphen，“粘土膠體化學”，Krieger PublishingCompany，F(xiàn)lorida，Second Edition(1991年)。
其他可替換或聯(lián)合如上文所描述的粘土納米微粒的無機納米微粒材料的例子包括沸石、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈰、氧化鈦和氧化鋅。納米尺寸的二氧化硅微粒例如由Nalco提供的Nalco115和1140，和EKA化學公司的NaAcol級均可很好的被應用?；谄渌饘俚牡V物氧化物也可商購。例如礦物氧化物(如氧化鋁、二氧化鈰、氧化鈦和氧化鋅)可購自Nanophase Technologies(Romeoville，Illinois，USA)商標為“NanoTek”具有明確的納米直徑。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上面提到的無機鈉米微?？梢院芎玫淖鳛檠塾煤投盟幬锓肿拥妮d體和眼用和耳用組合物的其他組成成分。本發(fā)明應用納米微粒作為各類藥物活性劑的載體，如控制眼內(nèi)壓和治療青光眼的制劑，神經(jīng)保護劑，抗過敏劑，抗感染劑，抗炎劑，粘液促分泌素(mucosecretagogues)，angiostatic甾類化合物，疼痛緩解劑，充血緩和劑或收斂劑等等。
包括入本發(fā)明組合物的和通過本發(fā)明的方法施與的藥物活性劑例如，但并不局限于這些抗青光眼劑，如阿普尼定、布莫尼定、倍他洛爾、噻馬洛爾、毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素和5-羥色胺；多巴胺拮抗劑；抗感染劑，如莫西殺星(moxifloxacin)、加替殺星(gatifloxacin)、左氟星、環(huán)丙殺星和妥布霉素；非類固醇和類固醇類抗炎藥，如利美索龍、地塞米松、潑尼松龍、氟甲縮松、lotoprednol、奈普生、雙氯酚酸鈉、舒洛芬和酮咯酸；蛋白質(zhì)；生長因子，如表皮生長因子；粘液促分泌素，如15-HETE；神經(jīng)保護劑、angiostatic甾類化合物，如阿奈可他(anecortave)乙酸鹽；抗組胺藥，如依美斯汀(emadine)；肥大細胞穩(wěn)定劑，如奧洛他定(olopatadine)和免疫調(diào)節(jié)劑如環(huán)孢菌素。
用于本發(fā)明的特殊眼用或耳用組合物的無機納米微粒的濃度依賴于組合物的物理形態(tài)(如溶液、分散體、懸浮液或凝膠)和其他本領域已知的因素。特定制劑的納米微粒最理想的濃度可通過常規(guī)實驗來確定，根據(jù)說明書和這里討論的事項來進行。作為選定的實驗結(jié)果，理想的濃度在不同制劑之間明顯不同，一般是在0.1-10w/v％這個范圍內(nèi)。分散的綠土粘土納米微粒(如Laponite)在本發(fā)明的組合物中的濃度從一種制劑到另一種制劑可以顯著的變化，但是一般在0.1-1w/v％這個范圍內(nèi)，優(yōu)選是0.3-0.5w/v％。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如上所描述的無機納米微粒在生理學pH條件下可以很好的分散在低濃度的緩沖水溶液中，保持透明溶液、分散體或凝膠狀。在濃度至多10w/v％時，無機納米微粒會形成透明無色的低粘度分散體。可是，如果和適當?shù)柠}和其它賦形劑聯(lián)合，納米微粒會形成透明的具有高剪切稀薄和觸變性的凝膠。特別在濃度超過0.5w/v％時，微粒在適當?shù)碾娊赓|(zhì)條件下會成為透明凝膠，顯示出具有潤滑、成膜和粘彈性。
要形成這種凝膠的電解質(zhì)條件多少依賴于所選的無機納米微粒的微粒類型、所使用的濃度、緩沖劑或賦形劑的類型和其他本領域已知的因素等。但是最好的電解液條件是使用非常低水平的1∶1的電解質(zhì)(如氯化鈉)。本發(fā)明的凝膠組合物的理想濃度可以很容易地通過每一制劑的常規(guī)試驗得到。但是一般的所需電解質(zhì)的量在0.01-0.1w/v％范圍。
在這里所描述的加入無機納米微粒的水性眼用和耳用組合物具有重要的流變學變化，本發(fā)明的組合物典型的具有比不含有合成無機納米微粒的相同組合物高數(shù)個數(shù)量級的粘性。本發(fā)明的組合物優(yōu)選在高剪切率下具有小于5.0mPa*sec的粘度。更特別的，本發(fā)明的組合物在剪切率超過25sec-1下具有小于5.0mPa*sec的牛頓平臺粘度，最優(yōu)選粘度范圍是0.1-1mPa*sec。
如上所討論的由無機納米微粒提供的改變的流變學性質(zhì)被用于使本發(fā)明組合物在眼睛或耳朵的儲留時間延長，或提高組合物的流動特性。
如本發(fā)明所述的眼用和耳用組合物除了上述合成無機納米微粒和藥物活性劑外可以包含各種輔助物質(zhì)，如緩沖液和張力調(diào)節(jié)劑。如本發(fā)明所述的眼用和耳用組合物一般配制成無菌水溶液、懸浮液、分散體或凝膠。組合物必須配制成與眼部和耳部的組織相容。本發(fā)明所述的眼用的溶液、懸浮液和分散體的滲透壓一般是200到400毫滲透壓摩爾/公斤水。所有這些組合物具有生理學可接受的pH值。
如本發(fā)明所述被包裝為多劑量產(chǎn)品的眼用和耳用組合物可包含一種或多種有效量的眼部可接受的殺蟲劑以避免被諸如細菌和真菌類微生物所污染。用于此目的的殺蟲劑被稱為抗微生物防腐劑。
本發(fā)明對作為抗微生物防腐劑的殺蟲劑沒有限制。優(yōu)選的殺蟲劑包括洗必泰、聚亞己基縮二胍聚合物(pHMB)、polyquaternium-1和氨基縮二胍，描述于美國專利申請序列號09/581952和相應的國際公開號(PCT)，WO99/32158，全部內(nèi)容均被引入本申請作為參考，優(yōu)選使用表面活性殺蟲劑。
優(yōu)選的抗微生物劑是polyquaternium-1和氨基縮二胍類，描述于美國專利申請序列號09/581952和相應的國際公開號(PCT)，WO99/32158，最優(yōu)選的氨基縮二胍描述于美國專利申請序列號09/581952中，對應于PCT公開中“化合物I”，結(jié)構(gòu)如下結(jié)構(gòu)式 該化合物在后面用AL8496來表示。
防止眼用或耳用藥物被微生物污染所需的抗微生物活性水平是本領域已知的，基于個人經(jīng)驗和官方公布標準，如美國藥典制定的和其他國家相似的規(guī)定。用于此目的的抗微生物防腐劑的量在這里被稱為“有效量”。
組合物還可含有一種或多種成分來增強組合物的抗微生物活性，如，硼酸鹽/多元醇化合物的復合物(例如硼酸/丙二醇)，如美國專利6143799(Chowhan等)所述；小分子量的氨基醇(例如AMP)，如美國專利6319464B2(Asgharian)所述；或者是小分子量的氨基酸(例如甘氨酸)，如美國專利5741817(Chowhan等)中所述。如上所述專利的全部內(nèi)容均被引入本申請作為參考。上面所引證的成分可以單獨或聯(lián)合抗微生物劑如polyquaternium-1使用。
本發(fā)明組合物根據(jù)如下實施例所述的代表性配方進一步描述。
實施例下表提供的例子是含有利美索龍的眼科用藥。該組合物用于治療眼部炎癥。表中所有的濃度均用重量/體積百分比來表示。
注在室溫下、未控制用Brookfield DVIII-ULA-轉(zhuǎn)子測量。
權(quán)利要求
1.合成的無機納米微粒在眼用或耳用藥物中作為載體的應用。
2.向眼睛或耳朵釋放藥物的方法，包括利用合成的無機納米微粒作為藥物的載體。
3.眼用或耳用藥物組合物，包括治療有效量的眼用或耳用藥物和足以運載藥物的量的合成的無機納米微粒。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述納米微粒具有(a)顆粒尺寸小于100納米但大于1納米，分布的標準誤差不超過10％；(b)表面積的范圍在30到1000m2/g；和(c)在pH值為6.0到7.8之間有總體為負的表面電荷。
5.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中的納米微粒是由合成的含水粘土形成。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中的合成的水性粘土是綠土粘土。
7.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中的納米微粒選自zealites，水滑石，二氧化硅，氧化鋁，二氧化鈰，氧化鈦和氧化鋅。
8.如權(quán)利要求3到7中任意一項所述的組合物，其中納米微粒在組合物中的濃度為0.000001到10w/v％。
全文摘要
本發(fā)明涉及無機材料的納米微粒(例如合成的綠土粘土)在眼用和耳用藥物組合物中的應用。納米微粒被用作眼用和耳用藥物的生物學惰性載體或儲存庫。納變微粒還被用來改變組合物的流變性質(zhì)，從而增強組合物的粘度或流動特性和/或延長組合物在眼睛或耳朵的停留時間。
文檔編號A61K47/04GK1604770SQ02825363
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者H·A·凱特爾森, D·L·梅多斯 申請人:愛爾康公司