專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有治療活性的雜環(huán)化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物以及用該組合物治療的方法。
更具體地講，本發(fā)明涉及新型咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮衍生物，該衍生物可用于治療由刺激性氨基酸機(jī)能亢進(jìn)引起的任何適應(yīng)癥，特別是治療在肌萎縮性側(cè)索硬化病、Huntington舞蹈病、帕金森氏病、癲癇癥和老年性癡呆癥中觀察到的神經(jīng)元退化或在腦局部缺血、缺氧、低血糖和頭與脊髓挫傷等造成的腦部和運(yùn)動(dòng)原功能失調(diào)中觀察到的神經(jīng)元退化。其它可能的適應(yīng)癥是精神病、肌強(qiáng)直、嘔吐、急慢性炎癥和痛覺(jué)缺失。
L-谷氨酸、L-天門(mén)冬氨酸和許多緊密相關(guān)的其它氨基酸都具有激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中神經(jīng)元的能力。生物化學(xué)、電生理學(xué)和藥理學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，而且表明，酸性氨基酸是哺乳動(dòng)物CNS中大量刺激性神經(jīng)元的傳導(dǎo)體。
與以谷氨酸為媒介的神經(jīng)元傳導(dǎo)相互作用被認(rèn)為是治療神經(jīng)和心理疾病的有效途徑。因此，已知的刺激性氨基酸的拮抗劑已經(jīng)顯示出有效的消退焦慮(Stephens等人，Psychopharmacology 90，143-147，1985)、抗抽搐(Croucher等人，Science 216，899-901，1982)和放松肌肉(Turski等人，Neuro sci.Lett.53321-326，1985)的特性。
已經(jīng)有人提出，細(xì)胞外刺激性氨基酸聚集后神經(jīng)元過(guò)度刺激可以解釋見(jiàn)諸于肌萎縮側(cè)索硬化病、帕金森氏病、Alzheimer氏病、Huntington舞蹈病、癲癇癥的神經(jīng)失常以及腦局部缺血、缺氧和低血糖或頭和脊髓挫傷后腦部和運(yùn)動(dòng)原功能失調(diào)的神經(jīng)元退化(McGeer等人，Nature 263，517-519，1976；Simon等人，Science 226，850-852，1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985，F(xiàn)aden等人，Science 244，798-800，1989；Turski等人，Nature349，414-418，1991)。其它可能的適應(yīng)癥是精神病、肌強(qiáng)直、嘔吐、急慢性炎癥(Pluka等人，Neurosci.Lett.149，99-102，1993)和痛覺(jué)缺失(Hao等人，J.Pharm.Exo Ther.267，140-144，1993；Dykstra等人，Neuroreport，4，879-882，1993)。
刺激性氨基酸經(jīng)由后聯(lián)合或前聯(lián)合定位的特殊受體發(fā)揮作用?；陔娚韺W(xué)和神經(jīng)化學(xué)的事實(shí)根據(jù)，這類(lèi)受體目前被方便地細(xì)分為三組lNMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體，2AMPA受體，和3紅藻氨酸受體。L-谷氨酸和L-天冬氨酸很可能激活上述所有類(lèi)型的刺激性氨基酸受體，而且也有可能激活其它類(lèi)型的受體。
上述將刺激性氨基酸受體分為NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體的主要依據(jù)是下述電生理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)發(fā)現(xiàn)。
1).N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體展示出對(duì)刺激劑NMDA的高度選擇性。鵝膏蕈氨酸、L-高半胱氨酸、D-谷氨酸和反式-2，3-哌啶二羧酸(反式-2，3-PDA)對(duì)這些受體發(fā)揮從強(qiáng)度到中度激動(dòng)劑活性。效力最強(qiáng)和選擇性最高的拮抗劑是2-氨基-5-膦胱基羧酸的D型異構(gòu)體，如2-氨基-5-膦 基戊酸(D-APV)和3-[(±)-2-羧基-哌嗪-4-基]-丙基-1-膦酸(CPP)，而中度的拮抗劑活性由長(zhǎng)鏈2-氨基二羧酸(如D-2-氨基-己二酸)和長(zhǎng)鏈二氨基二羧酸(如二氨基庚二酸)的D型異構(gòu)體展示出來(lái)。NMDA誘導(dǎo)的聯(lián)合響應(yīng)在哺乳動(dòng)物CNS中得到廣泛的調(diào)查研究，特別是在脊髓中(J.Davies等人，J.Physiol.297，621-635，1979)，并且顯示出該響應(yīng)被Mg2+強(qiáng)烈地抑制。
2)AMPA受體選擇性地被AMPA(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)激活，其它有效力的激動(dòng)劑是使君子氨酸和L-谷氨酸。谷氨酸二乙酯(GDEE)是該位置上雖有選擇性但非常弱的拮抗體。AMPA受體對(duì)Mg2+相當(dāng)不敏感。
谷氨酸的釋放長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為在由大腦局部缺血造成的神經(jīng)元壞死中起主要作用(Benveniste，H.等人，J.Neurochem.43，1369-1374，1984)。眾所周知，NMDA受體喚醒的Ca2+流入在局部缺血的神經(jīng)元細(xì)胞損失中是一個(gè)重要的作用機(jī)理。非NMDA受體偶合的離子載體對(duì)鈣來(lái)說(shuō)是不可滲透的。但是，CAl區(qū)域中由Scaffer側(cè)突造成的刺激是由非NMDA受體施加的，這一事實(shí)對(duì)于局部缺血后的時(shí)期內(nèi)的事件有著重要意義。最新研究顯示，甚至當(dāng)反灌注之后給定幾小時(shí)時(shí)，選擇性的AMPA拮抗體對(duì)沙土鼠的完全缺血還具有神經(jīng)保護(hù)劑作用(Sheardown等人，Science 247，571-574，1990)。
因此，AMPA拮抗體可用于治療大腦局部缺血。
3)紅藻氨酸受體。對(duì)紅藻氨酸的興奮性響應(yīng)對(duì)于NMDA-拮抗體和GDEE的拮抗作用相當(dāng)不敏感，而且已有提議說(shuō)紅藻氨酸激活第三個(gè)小類(lèi)的酸性氨基酸受體。紅藻氨酸的某些內(nèi)酯化的衍生物是選擇性的拮抗體(O.Goldberg等人，Neurosci.Lett.23，187-191，1981)，并且二肽3-谷氨基-甘氨酸同樣顯示出對(duì)紅藻氨酸受體的某些選擇性。是Ca2+而不是Mg2+是紅藻氨酸結(jié)合的強(qiáng)抑制劑。
由現(xiàn)有技術(shù)中可知各種相關(guān)的化合物。
在GB-A-2043064中，敘述了4-氧代咪唑并喹喔啉衍生物，它在苯環(huán)上用一個(gè)或兩個(gè)氫或鹵素原子取代以及在2-位上用酯基或羧基取代，具體地講，公開(kāi)了4，5-二氫-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯、4，5-二氫-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸、7，8-二氯-4，5-二氫-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸和7，8-二溴-4，5-二氫-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸。但是，據(jù)稱(chēng)，這類(lèi)化合物具有抗變應(yīng)活性，并沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效用。
在J.Med.Chem.31，1098-1115，1988中報(bào)道了衍生于特別是咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮的羧酸的合成和其口服抗變應(yīng)活性。
EP-A0400583一般性地?cái)⑹隽颂貏e是一類(lèi)任選含有低級(jí)烷基的咪唑并喹喔啉-4(5H)-酮，它可以被作為取代基的含氮的不同基團(tuán)在咪唑環(huán)上取代。據(jù)稱(chēng)，這類(lèi)化合物具有纖維舒張、血管舒張或靜脈舒張的作用。
另外，GB-A-2043637一般性地?cái)⑹隽朔浅挼囊活?lèi)酮基可能位于4-位的吡咯并或咪唑并稠合的苯并嗪-喹喔啉-或喹啉衍生物。據(jù)稱(chēng)，所說(shuō)的化合物具有抗變應(yīng)活性，而且沒(méi)有暗示它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性。
另外，咪唑環(huán)上未被取代的一系列特別是咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮的合成和心血管作用，敘述在J.Med.Chem.34，2671-2677，1991)。
國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)第WO93/04066號(hào)公開(kāi)了在咪唑環(huán)的2-位上用苯基、噻吩基或吡啶基取代的某些咪唑并喹喔啉醇，三種基團(tuán)中每一個(gè)均為單或雙取代。據(jù)稱(chēng)，這些化合物是GABA腦受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反常激動(dòng)劑，因此它們可用于診斷和治療諸如焦慮、睡眠失調(diào)和病癥突發(fā)失調(diào)。
美國(guó)專(zhuān)利第5,153,196號(hào)敘述了一些興奮性氨基酸受體拮抗劑及其使用方法。這類(lèi)化合物尤其包括咪唑并喹喔啉-4(5H)-酮類(lèi)，任選地咪唑環(huán)上有一個(gè)取代基是烷基、芳基或CF3。但是，特別公開(kāi)的唯一咪唑并喹喔啉酮化合物是7，8-二氯代-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(37)，而且在說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有給出其拮抗劑效應(yīng)的資料記載。
另外，J.Med.Chem.，35，3319-3324，1992上已有報(bào)道說(shuō)，7，8-二氯代-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(未在咪唑環(huán)上取代)具有對(duì)AMPA受體的良好的親和性。
另外，Bioorg.Med.Chem.Lett.12，751-756，1991上敘述了一系列三環(huán)喹喔啉的合成和對(duì)甘氨酸和AMPA的親和性。與本發(fā)明化合物相反，所述參考文獻(xiàn)中提到的化合物在咪唑環(huán)上是不被取代的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，新的一類(lèi)取代的咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮化合物對(duì)AMPA和紅藻氨酸受體具有親和性，而且與此類(lèi)受體相聯(lián)便成為拮抗體，這樣，它們便可用于治療任何一種由興奮性氨基酸機(jī)能亢進(jìn)引起的多種適應(yīng)癥，或者更具體地講，可用于治療在肌萎縮性側(cè)索硬化病、Huntington舞蹈病、帕金森氏病、癲癇癥和老年性癡呆癥中觀察到的神經(jīng)元退化或在腦局部缺血、缺氧、低血糖和頭與脊髓挫傷等造成的腦部和運(yùn)動(dòng)原功能失調(diào)中觀察到的神經(jīng)元退化。其它可能的適應(yīng)癥是精神病、肌強(qiáng)直、嘔吐、急慢性炎癥和痛覺(jué)缺失。
所說(shuō)的一類(lèi)化合物包括式I化合物及其藥用鹽， 其中R1、R2、R3相同或獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NO2、NH2、CF3、CN、SO2CH3、SO2CF3、SO2NR′R″或五或六元含氮雜環(huán)，任選用苯基或C1-6烷基取代；和R′、R″獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和R4是氫或CH2-R6；和R6是氫、鹵素、PORR″″、NR7R8或五或六元含氮雜環(huán)，任選用一個(gè)或兩個(gè)苯基、C1-6烷基或鹵素取代；和R和R″″獨(dú)立地為羥基或C1-6烷氧基；和 R7、R8相同或獨(dú)立地為氫、或C1-6烷基，任選被羥基或苯基取代；和n是1、2或3；R5是 ，CH2OH，CHNOH，CN， 和R9是羥基、C1-6烷氧基、氫或NR10R11；和R10、R11相同或獨(dú)立地為氫、NH2或OH；和X是O或S；和Y是O、S或NH2；條件是當(dāng)R4是氫時(shí)，R5是COOH或COOEt，以及R1、R2或R3之一是氫，而其它兩個(gè)不都是氫、Cl或Br。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指Cl、Br、F和I，優(yōu)選Cl、Br和F。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，如甲基、乙基、2-丙基、異丙基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基或正己基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”指單價(jià)取代基，其中包括C1-6烷基，該烷基經(jīng)由一個(gè)醚氧連接，該烷基的游離價(jià)鍵來(lái)自于醚氧，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“五或六元含氮雜環(huán)”指含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的五或六元單環(huán)不飽和或飽和環(huán)，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2和R3之一是氫，其它二者是氫、C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或叔丁基、鹵素優(yōu)選Cl、Br或F、NO2、CN、CF3、SO2CH3、SO2CF3、咪唑基、三唑基、嗎啉代、苯并咪唑基、用苯基取代的咪唑基、或用C1-6烷基優(yōu)選甲基或乙基取代的咪唑基。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是CH2-R6，其中R6是氫、鹵素優(yōu)選Cl、Br或F、二羥基磷?；⑦溥蚧?、用C1-6烷基優(yōu)選甲基或乙基取代的咪唑基、用鹵素優(yōu)選Cl取代一次或兩次的咪唑基、用C1-6烷基優(yōu)選甲基或乙基取代的哌嗪基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5是COOH、COOEt、CONH2、CONHNH2、CHO、CH2OH、CH＝NOH或噁二唑亞硫?；?。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-溴代甲基-2-羧基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(4，5-二氯-1-咪唑基)甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-7-氟-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-羧基-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-氨基甲?；?1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-咔唑基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(1-咪唑基甲基)-2-(2(3H)硫代-1，3，4-二唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羥甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-甲?；?1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羥基亞氨基甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-芐胺基甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-芐胺基甲基-2-羧基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-二乙氧磷?；?7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是1-(1-咪唑基甲基)-2-(2(3H)氧代-1，3，4-噁二唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(1-咪唑基甲基)-2-(2(3H)氨基-1，3，4-噁二唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(1-咪唑基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-8-(1-咪唑基)-1-甲基-7-硝基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
本發(fā)明還涉及一種制備上述化合物的方法。
按下述流程制備本發(fā)明的式I化合物流程I 其中R1、R2和R3同上述在式I中的定義，R12是H或CH3，R13是C1-6烷基，Q1是鹵素。
如流程I所示，在約0至約150°＜的溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑(乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中用取代的咪唑(式III)處理適當(dāng)取代的鄰鹵代硝基芳香族化合物(式II)(用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備)，得到鄰咪唑-1-基-硝基芳香族(式IV)。
用催化加氫的方法很容易實(shí)現(xiàn)硝基還原為氨基，生成式V化合物。環(huán)化為式VI化合物的方法是在約150℃至約200℃的范圍內(nèi)，在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中使式V化合物與1至4當(dāng)量過(guò)量的雙倍活化的碳酸衍生物反應(yīng)約30分鐘至6小時(shí)。雙倍活化的碳酸衍生物選自1-1′羰基二咪唑、碳酸二苯酯、光氣或等價(jià)物，優(yōu)選羰基二咪唑。非質(zhì)子傳遞溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、1，2，3，4-四氫化萘、十氫化萘、1，2-二氯苯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，優(yōu)選1，2-二氯苯。反應(yīng)溫度優(yōu)選170-180℃，反應(yīng)時(shí)間為約1-4h。
流程II 其中R1、R2和R3同上述式I中的定義，R13是C1-6烷基，R14是PORR″″、NR7R8或五元或六元含氮雜環(huán)，任選用一個(gè)或兩個(gè)苯基、C1-6烷基或鹵素取代，R、R″″、R7、R8同上述式I中的定義，Q2、Q3是鹵素。
式VII化合物鹵化為式VIII化合物可用諸如光氣、二光氣、五氯化磷或亞硫酰氯，優(yōu)選光氣的鹵化試劑，在約25-50℃的溫度下，在甲基甲酰胺中作用實(shí)現(xiàn)。
在式IX化合物的烯丙基位的第二次鹵化反應(yīng)采用如N-溴代琥珀酰亞胺的N-鹵代酰胺和引發(fā)劑在諸如沸騰的四氯化碳或氯仿的非極性無(wú)水試劑中進(jìn)行。引發(fā)劑優(yōu)選2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)。
喹喔啉酮(式X)的脫鹵化作用優(yōu)選在高溫下的冰醋酸中進(jìn)行。
其中R14是PORR″″的式XI化合物的生成是通過(guò)在亞磷酸三烷基酯中加熱式X化合物實(shí)現(xiàn)的。水解分兩步進(jìn)行，先用溴代三甲基硅烷，然后與氫溴酸反應(yīng)。
用合適的胺處理式X化合物生成其中R14是胺的式XI化合物可以方便地在諸如乙腈或丙酮的有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)，在某些實(shí)例中要在一種諸如碳酸鉀的堿存在下實(shí)現(xiàn)。
流程III 其中R1、R2、R3和R4同上述式I中定義，R15是H或C1-6烷基。
式XII化合物的水解采用常規(guī)方法，在堿性或酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選2M氫氧化鉀或氫溴酸(48％在水中)。
流程IV 其中R1、R2、R3、R4和R15同上述定義。
常規(guī)方法用于制備式XIV的酰胺。
流程V 其中R1、R2、R3、R4、R13、X和Y同上述式I中定義。
酰肼(式XVI)可以方便地通過(guò)在諸如甲醇的極性溶劑中用酰肼水合物處理式XV化合物得到。1，3，4-噁二唑-2-硫酮(式XVII，其中X＝O、Y＝S)用式XVI化合物與二硫化碳在堿性條件下反應(yīng)制得。
在堿的存在下，加入雙倍活化的碳酸衍生物如1，1′-羰基二咪唑，式XVI化合物轉(zhuǎn)化為1，3，4-噁二唑-2-酮(式XVII，其中X＝O、Y＝O)。從溴化氰和Na2CO3作用于式XVI化合物得到2-氨基-1，3，4-噁二唑(式XVII，其中X＝O、Y＝NH)。
流程VI 其中R1、R2、R3、R4和R15同上式I中定義。
用常規(guī)方法使羧酸酯(式XII)還原為醇(式XVIII)。隨后可以用多種氧化劑將其氧化為醛(式XIX)。為解決溶解性問(wèn)題，優(yōu)選Swern氧化法，該氧化法在-78℃下的二氯甲烷中進(jìn)行，然后取代的4-氯代咪唑并[1，2-a]喹喔啉中間體發(fā)生水解。醛(式XIX)在諸如甲醇的極性溶劑中與羥基胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為肟(式XX)。用脫水劑可以將醛肟類(lèi)化合物脫水為腈(式XXI)。優(yōu)選用疊氮化鈉和氯化銨在二甲基甲酰胺中將腈環(huán)化為四唑(式XXII)。
未在此文中敘述的制備方法采用的反應(yīng)原料是已知化合物，或者是可以用類(lèi)似于已知化合物的制備方法或類(lèi)似于已知方法的方法制備的化合物。
用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法在合成過(guò)程中的不同反應(yīng)階段可以進(jìn)行未在流程I至流程V中表示出的苯環(huán)的修飾。
一種物質(zhì)對(duì)一種或多種不同類(lèi)型的興奮性氨基酸受體的親和性可以在單一結(jié)合實(shí)驗(yàn)中得到研究。實(shí)質(zhì)上，該方法包括與含有受體的腦組織勻漿一同培養(yǎng)一種特殊選定的放射性標(biāo)記的配位體以及特定的待研究物質(zhì)。通過(guò)確定與勻漿結(jié)合的放射活性和扣除非特定結(jié)合來(lái)測(cè)量受體的占有率。
可以用3H-AMPA作為放射配位體研究AMPA受體的結(jié)合。
谷氨酸類(lèi)似物對(duì)谷氨酸受體相互作用的第二種效果的影響可以在體外利用小雞視網(wǎng)膜蔓延性衰退現(xiàn)象進(jìn)行研究。這類(lèi)實(shí)驗(yàn)將提供有關(guān)受試物質(zhì)的效率的信息(激動(dòng)劑/拮抗劑)。這是與結(jié)合性研究對(duì)照而言，結(jié)合性研究?jī)H提供了化合物對(duì)受體的親和性信息。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可以通過(guò)決定其從AMPA型受體將放射性標(biāo)識(shí)的2-氨基-3-羥-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)移位的能力來(lái)說(shuō)明。此類(lèi)化合物的拮抗性通過(guò)其對(duì)使君子氨酸刺激的小雞視網(wǎng)膜蔓延性衰退的拮抗能力來(lái)證實(shí)。
化合物的移位活性可以通過(guò)確定IC50值表現(xiàn)出來(lái)，該值代表了引起3H-AMPA特定結(jié)合50％移位的濃度(μM)。
通過(guò)確定IC50值來(lái)測(cè)量拮抗作用，該值代表了對(duì)由使君子氨酸刺激的小雞視網(wǎng)膜蔓延性衰退產(chǎn)生50％最大抑制效果時(shí)的濃度。
3H-AMPA結(jié)合(試驗(yàn)1)在0℃用25μl3H-AMPA(5nM最終濃度)和試驗(yàn)化合物及緩沖劑培養(yǎng)Tris-HCl，(30mM)、CaCl2(2.5mM)和KSCN(100mM)pH7.1中的50μl融化鼠腦皮層膜勻漿30分鐘。用L-谷氨酸(600μM最終濃度)培養(yǎng)，確定非特定結(jié)合。加入5ml冰冷的緩沖劑，然后經(jīng)Whatman GF/C玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾、用冰冷緩沖劑2×5ml洗滌，以終止結(jié)合反應(yīng)。用閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)量結(jié)合放射活性。用至少4種試驗(yàn)化合物濃度的Hill分析來(lái)確定IC50。
蔓延性衰退(試驗(yàn)2)小雞(3-10天大)被解剖，摘出眼睛并沿赤道平面切開(kāi)。除去前室和玻璃狀體后，將每只眼睛的后室放置在含有下列成分(mM)NaCl(100)、KCl(6.0)、CaCl2(1.0)、MgSO4(1.0)、NaHCO3(30)、NaH2PO4(1.0)、葡萄糖(20)的生理鹽水溶液(P.S.S)的小陪替氏培養(yǎng)皿中。
用100％的O2飽和該溶液，并將溶液維持在26℃。先在常用P.S.S.中培養(yǎng)眼睛15-30分鐘，然后將眼睛轉(zhuǎn)移至含有使君子氨酸(1μg/ml)的P.S.S.中。在該“刺激溶液”中，S.D.s通常自發(fā)地由視網(wǎng)膜邊緣開(kāi)始發(fā)生，而且人眼能容易地視察到S.D.s。測(cè)量每只眼睛中一次S.D.開(kāi)始所花的時(shí)間。
眼睛在常用P.S.S.中進(jìn)一步培養(yǎng)15分鐘后轉(zhuǎn)移至含有受試化合物的常用P.S.S.中培養(yǎng)15分鐘。之后，將眼睛轉(zhuǎn)移至含有同一濃度試驗(yàn)化合物的“刺激性溶液”中。每只眼睛中一次S.D.開(kāi)始所花的時(shí)間再次被測(cè)量。然后將眼睛放回常用P.S.S.中，15分鐘后，再次測(cè)量S.D.開(kāi)始所花的時(shí)間，以評(píng)價(jià)由任何藥物效果恢復(fù)的程度。
S.D.開(kāi)始所花的時(shí)間比對(duì)照組時(shí)間增加30秒鐘被認(rèn)為S.D.受到100％的抑制。藥效因此表示為給定劑量所得到的最大響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。試驗(yàn)值可以因此用作產(chǎn)生50％最大抑制效果(IC50)的受試物質(zhì)濃度(μM)的表征。
試驗(yàn)本發(fā)明化合物得到的試驗(yàn)結(jié)果示于下表1中。
表1
含有本發(fā)明化合物的組合物的藥物制劑可以通過(guò)口服、直腸、腸胃外途徑施用于人或動(dòng)物。
活性化合物或其藥用鹽的有效量按常規(guī)因素確定，這些因素如病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及需要治療的哺乳動(dòng)物的體重。
常規(guī)賦形劑是適用于不與活性化合物有害反應(yīng)的腸胃外或腸內(nèi)施用的藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。
這類(lèi)載體的實(shí)例是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥乙氧化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸一甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
如果需要，藥物制劑可以滅菌處理以及與諸如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕基、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等等不與活性化合物有害地反應(yīng)的輔劑混合。
可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選活性化合物溶解于聚羥基化蓖麻油溶液，特別適用于腸胃外施用。
安瓿為方便適用的單位劑量形式。
含有滑石粉和/或一種載體或結(jié)合體等等的片劑、糖衣丸或膠囊劑特別適用于口服。載體優(yōu)選乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。
在可以采用甜味載體或采用甜味載體更為理想的情況下，糖漿劑、酏劑等等可以使用。
一般地，本發(fā)明化合物以單位劑量形式配藥，每單位劑量在藥用載體中或與藥用載體一起含有10-200mg活性成份。
本發(fā)明的化合物作為藥物施用于患者如人時(shí)的劑量是1-500mg/天，如每劑量約100mg。
可以用常規(guī)制片技術(shù)制備的典型片劑中含有核體活性化合物(游離化合物或其鹽) 100mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素樹(shù)膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 1mg
包衣HPMC約9mgHMywacett9-40T 約0.9mgH?；视蛦沃米髂ぐ略鏊軇┥蓧A金屬或堿土金屬鹽的本發(fā)明游離化合物可以以此鹽的形式使用。此類(lèi)堿金屬或堿土金屬鹽通常采用該化合物與等當(dāng)量或過(guò)量的被選擇的堿金屬或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)的方法，經(jīng)常和適當(dāng)?shù)厥窃谥行匀軇┑拇嬖谙禄旌?，可以用諸如蒸發(fā)的其它常用方法從該溶劑中沉淀或回收鹽。本發(fā)明化合物常常優(yōu)選以其藥用水溶性堿金屬或堿土金屬鹽的形式施用、也可以其與藥用液體或固體載體或稀釋劑一起存在于其中的藥物組合物的形式口服、直腸或腸胃外施用。
本發(fā)明化合物與常用輔劑、載體或稀釋劑一起可以制成藥物組合物及其單位劑量的形式，以及以可以作為諸如片劑或填充膠囊的固體形式使用，或可以作為諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或其膠囊的液體形式使用，均為口服施用，作為直腸施用的栓劑形式；或以腸胃外(包括皮下)施用的無(wú)菌可注射溶液的形式使用。這種藥物組合物及其單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成份，其中含有或不含有另外的活性化合物或要素，而且這類(lèi)單位劑量的形式可以含有任何適當(dāng)有效的AMPA拮抗量的活性配料，該劑量與打算使用的日用劑量范圍相匹配。因此，每片中含有10mg至200mg活性成份，或更具體地講50mg活性成份的片劑，是合適的代表性單位劑量形式。
由于其高度的AMPA拮抗活性及其低毒性，以及呈現(xiàn)出最有利的治療指數(shù)，本發(fā)明化合物可以施用用于諸如活動(dòng)物體的需要治療、消除、減輕或改善對(duì)AMPA受體條件變化敏感的適應(yīng)癥的受治體，此類(lèi)適應(yīng)癥包括硬化病、帕金森氏癥、Alzheimer氏病、Huntington氏病、癲癇病、局部缺血、缺氧、低血糖、頭與脊髓挫傷、精神病、肌強(qiáng)直、嘔吐和痛覺(jué)缺失，通常優(yōu)選以其堿金屬或堿土金屬鹽的形式、與藥用載體或稀釋劑，特別和優(yōu)選以其藥物組合物的形式一起，同時(shí)、同步地以有效量經(jīng)口服、直腸或腸胃外(包括皮下)途徑施用。
適用的劑量范圍是每天10-200mg，優(yōu)選每天50-100mg，特別地每天70-100mg，與通常一樣，它取決于確切的給藥模式、給藥的方式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及的受治體、涉及受治體的體重，以及主治醫(yī)師和獸醫(yī)的偏愛(ài)和經(jīng)驗(yàn)。
這一治療方法可以描述為治療需要治療的受治體由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特別是AMPA受體機(jī)能亢進(jìn)引起或與之有關(guān)的適應(yīng)癥，特別是其中包括向所說(shuō)受治體施用一種神經(jīng)學(xué)上有效量的本發(fā)明的AMPA拮抗化合物或其藥用鹽的步驟。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物制備治療需要治療的受治體的由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特別是AMPA受體機(jī)能亢進(jìn)引起或與之有關(guān)的適應(yīng)癥的藥劑中的用途。
現(xiàn)參見(jiàn)下列實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)敘述本發(fā)明實(shí)例12-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮步驟a. 4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑在70℃將4-氟-3-硝基三氟甲苯(20.5ml、146.5mmol)、4-甲基-5-咪唑羧酸乙酯(23g、149.0mmol)、碳酸鉀(20.5g、148.5mmol)和乙腈(200ml)的混合物攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物用甲苯至甲苯/乙酸乙酯(1∶19)梯度洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化，得到42g(84％)4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-三氟甲基苯基)-1H-咪唑。M.p.139.5-140.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，4.40(q，2H)，7.50(s，1H)，7.65(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.45(d，1H).步驟b. 1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑在30psi和25℃的PARR加氫裝置中以1.0g 5％Pd-C作催化劑使4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-三氟甲基苯基)-1H-咪唑(17.0g、49.5mmol)的乙醇(500ml)溶液加氫反應(yīng)。反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮。用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到12.3g(79％)1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑。M.p.185-186℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.40(s，3H)，4.10(bs，1H)，4.40(q，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.45(s，1H).步驟c. 2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在180℃的氮?dú)夥罩袑?-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑(12.3g、39.3mmol)、1，1′-羰基咪唑(7.0g、43.2mmol)在1，2-二氯苯(250ml)中的混合物攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾出沉淀物并用丙酮洗滌，得到10.2g(77％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)，3.15(s，3H)，4，30(q，2H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，8.40(d，1H).
實(shí)例22-羧基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(960mg、2.8mmol)在2M氫氧化鉀(30ml)中的懸浮液攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(25ml)，用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至pH7。過(guò)濾出沉淀物并用水洗滌，用冰醋酸重結(jié)晶，得到650mg(74％)的標(biāo)題化合物的乙酸鹽。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(s，3H)，3.15(s，3H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，8.40(d，1H)，12.10(bs，1H)，12.5 (bs，1H).
實(shí)例31-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮步驟a. 4-氯-2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑被[1，2-a]喹喔啉向2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例1)(88g，259mmol)在DMF(1.51)中的懸浮液中滴加入28％的光氣在甲苯(0.51，960mmol)中的溶液?；旌衔镌?0℃攪拌1小時(shí)，在25℃攪拌過(guò)夜，之后真空蒸發(fā)。殘余物用冰冷的水?dāng)嚢琛＿^(guò)濾收集固體，用水洗滌，得到83.4g(95％)的4-氯-2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉。M.p.182-183℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(t，3H)，3.35(s，3H)，4.50(q，2H)，7.90(dd，1H)，8.35 (d，1H)，8.50(d，1H).步驟b. 1-溴甲基-4-氯-2-乙氧羰基-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉將4-氯-2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉(830g、232mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(68.0g、382mmol)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(200mg、1.2mmol)在四氯甲烷(1.51)中的混合物加熱回流18小時(shí)，靜置冷卻，過(guò)濾收集產(chǎn)品。產(chǎn)品溶解于二氯甲烷(2l)并用水洗滌、干燥(MgSO4)，之后用硅膠60(1g)純化。過(guò)濾出有機(jī)相并真空蒸發(fā)。殘余物懸浮于石油醚中，過(guò)濾收集，得到91.7g(91％)的1-溴甲基-4-氯-2-乙氧羰基-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉。M.p.196-198℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(t，3H)，4.60(q，2H)，5.60(s，2H)，6.05(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.60(d，1H).步驟c. 1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮將1-溴甲基-4-氯-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉(91.0g、208mmol)在冰醋酸(750ml)中的懸浮液在130℃加熱2.5小時(shí)。減壓除去溶劑，用冰冷水?dāng)嚢铓堄辔?，得到?biāo)題化合物81.2g(93％)。M.p.247-248℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(t，3H)，4.55(q，2H)，5.50(s，2H)，7.70(d，1H)，7.85(s，1H)，8.40(d，1H)，12.05 (bs，1H).
實(shí)例41-溴甲基-2-羧基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-(5H)-酮在80℃將1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-(5H)-酮(實(shí)例3)(500mg、1.2mmol)在氫溴酸(48％在水中)(25ml)中的懸浮液攪拌16小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，用水?dāng)嚢铓堄辔铮^(guò)濾分離，得到340mg(73％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.70(s，2H)，7.70(d，1H)，7.75(s，1H)，8.45(d，1H)，12.35(s，1H).
實(shí)例52-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(4.18g、10.0mmol)和咪唑(1.5g、22.0mmol)在乙腈(200ml)中的懸浮液攪拌2小時(shí)，在25℃攪拌過(guò)夜。溶劑真空蒸發(fā)，殘余物用二氯甲烷/甲醇(19∶1)至二氯甲烷/甲醇(1∶9)梯度洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化。純化的產(chǎn)品用水洗滌，得到2.0g(49％)的標(biāo)題化合物。M.p.187-189℃。
1H NMR(MeOD)δ1.40(t，3H)，4.40(q，2H)，6.25(s，2H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.70(d，1H，)，7.85(s，1H)，7.95-(d，1H).
實(shí)例62-羧基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將2-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例5)(1.9g、4.69mmol)在氫溴酸(48％在水中)(100ml)中的懸浮液攪拌16小時(shí)。混合物真空濃縮，殘余物用甲醇攪拌，過(guò)濾分離后得到1.95g(88％)的標(biāo)題化合物的HBr鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.40(s，2H)，7.45(dd，1H)，7.75(s，2H)，7.80(d，1H)，7.95(d，1H)，9.10(s，1H)，12.40(s，1H).
實(shí)例72-乙氧羰基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(4.18g、10.0mmol)和2-甲基咪唑(1.8g、22.0mmol)在乙腈(200ml)中的懸浮液攪拌4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化。純化的產(chǎn)物用水洗滌，得到2.6g(62％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(MeOD)δ1.35(t，3H)，2.65(s，3H)，4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.70(d，1H)，6.75(d，1H)，7.50(m，1H)，7.70-7.75(m，2H).
實(shí)例82-羧基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將2-乙氧羰基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例7)(300mg、0.72mmol)在氫溴酸(48％在水中)(20ml)的懸浮液攪拌16小時(shí)。收集沉淀物并用乙醚洗滌。M.p.＞250℃。
1H NMR(MeOD+DMSO-d6)δ2.90(s，3H)，6.35(s，2H)，7.30(d，1H)，7.40(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.05(d，1H).
實(shí)例91-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-2-乙氧羰基-7-三氟代甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將1-溴代甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(2.1g、5.0mmol)、4，5-二氯代咪唑(1.5g、11.0mmol)和碳酸鉀(1.5g、11mmol)在乙腈(100ml)中的懸浮液攪拌5小時(shí)，室溫下攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化，得到540g(23％)的標(biāo)題化合物。M.p.240℃。
1H-NMR(MeOD+DMSO)δ1.35(t，3H)，4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，7.55(s，1H)，7.50-7.60(dd，1H)，7.75-7.85(m，2H).
實(shí)例102-羧基-1-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將1-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-2-乙氧羰基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例9)(120mg、0.25mmol)在氫溴酸(48％在水中)(10ml)中的懸浮液攪拌6小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，向殘余物中加入丙酮。過(guò)濾分離后得到標(biāo)題化合物HBr鹽80mg(61％)。M.p.213-215℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 6.05(s，2H)，7.52(s，1H)，7.55(d，1H)，7.75(s，1H)，7.85(d，1H).
實(shí)例112-乙氧羰基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(630mg、1.5mmol)在乙腈(180ml)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(200mg、2.0mmol)。在25℃下混合物繼續(xù)攪拌過(guò)夜，然后真空蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶0.5)洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化，得到450mg(69％)的標(biāo)題化合物。M.p.255℃。
1H NMR(MeOD)δ1.40(t，3H)，2.30(s，3H)，2.55(bs，2H)，2.75(bs，2H)，4.35-4.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)，8.75(d，1H).
實(shí)例122-羧基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將2-乙氧羰基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例11)(380mg、0.87mmol)在氫溴酸(48％在水中)(20ml)中的溶液攪拌30小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，殘余物用乙醚攪拌，用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到260mg(57％)的標(biāo)題化合物的HBr鹽。M.p.＞240℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(m，2H)，2.80(d，3H)，2.95(m，2H)，3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，4.40(s，2H)，7.70(m，2H)，8.45(d，1H)，9.50(bs，1H)，12.20(s，1H).
實(shí)例132-乙氧羰基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(2.1g、5.0mmol)和3，4-亞甲基二氧苯胺(1.5g、11mmol)在乙腈(100ml)中的混合物攪拌3小時(shí)，在25℃攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化。純化后的產(chǎn)物用丙酮洗滌，得到1.55g(65％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(MeOD+DMSO-d6)δ1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.95(s，2H)，5.90(s，2H)，6.25(dd，1H)，6.45(d，1H)，6.75(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.75 (d，1H)，8.25(d，1H).
實(shí)例142-羧基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在60℃將2-乙氧羰基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例13)(500mg、1.1mmol)在2M氫氧化鉀(50ml)和甲醇(50ml)中的懸浮液攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至一半體積，過(guò)濾分離出沉淀物，得到375mg(74％)標(biāo)題化合物的鉀鹽。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ5.05(s，2H)，5.85(s，2H)，6.35(m，1H)，6.55(s，1H)，6.75(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(s，1H)，8.20(d，1H).
實(shí)例152-乙氧羰基-7-氟-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按照實(shí)例1所述方法，由2，5-二氟代硝基苯制得標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，7.15(m，2H)，8.25(m，1H).
實(shí)例161-羧基-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按實(shí)例2所述步驟由2-乙氧羰基-7-氟-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮制得標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(s，3H)，7.15(m，2H)，8.25(m，1H)，12.00(s，1H)，12.90(bs，1H).
實(shí)例172-乙氧羰基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按實(shí)例1所述方法由4-氟代-3-硝基苯基甲砜制得標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
Ms(70eV)m/z349(20％，M+)，323(56)，303(21)，277(44)，262(20)，249(77)，224(39)，197(100)，118(48)，79(80)，63(85).
實(shí)例182-羧基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將2-乙氧羰基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)酮(430mg、1.23mmol)在2M氫氧化鉀(15ml)中的懸浮液攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)，并用1N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH7。過(guò)濾出沉淀物并用水洗滌，得到100mg(25％)的標(biāo)題化合物的鉀鹽。M.p.228℃。
1H NMR(TFA)δ2.65(s，3H)，3.50(s，3H)，7.90(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.75(bs，1H)，9.25(s，1H).
實(shí)例192-氨基甲?；?1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向2-羧基-1-甲基-7-三氟代甲基咪唑[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例2)(85mg、0.25mmol)在無(wú)水甲苯(20ml)中的懸浮液中加入亞硫酰氯(0.5ml)。在回流溫度攪拌反應(yīng)混合物40分鐘，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空濃縮混合物，將在水(5ml)中25％的冰冷的氫氧化銨加入殘余物中。2小時(shí)后在25℃過(guò)濾收集標(biāo)題化合物并用水洗滌，得到60mg(77％)標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，8.40(d，1H)，1.95(bs，1H).
實(shí)例202-咔唑基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向2-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例5)(1.0g、2.5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中加入在甲醇(20ml)中的肼水合物(500μl、10.3mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物中加入乙醚，過(guò)濾分離出固體，得到860mg(88％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ5.90(bs)，6.30(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，7.90(d，1H).
實(shí)例211-(1-咪唑基甲基)-2-(2(3H)硫代-1，3，4-二唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮將在甲醇(6ml)中的2-咔唑基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例20)(390mg、1.0mmol)冷卻至0℃。加入二硫化碳(150μl、2.5mmol)，然后加入氫氧化鉀(75mg、1.1mmol)。溶液在加熱回流7小時(shí)，并冷卻至室溫過(guò)夜。過(guò)濾分離沉淀物并用甲醇洗滌，得到140mg(30％)標(biāo)題化合物的鉀鹽。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO)δ6.25(s，2H)，6.85(s，1H)，7.15(s，1H)，7.45(d，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，7.90(d，1H)，12.25(bs，1H).
實(shí)例222-羥甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向氫化鋰鋁(400mg、10.5mmol)在無(wú)水四氫呋喃(200ml)中的懸浮液中加入少量2-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(3.6g、8.8mmol)。20分鐘后將溫度從25℃升至回流溫度2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水終止反應(yīng)后過(guò)濾。溶劑真空蒸發(fā)，殘余物溶解于20％硫酸中。過(guò)濾出沉淀物，向液相中加入氫氧化鉀至pH11。將產(chǎn)物連續(xù)液/液萃取分離(乙酸乙酯)過(guò)夜，得到2.1g(67％)標(biāo)題化合物。M.p.215℃。
1H NMR(MeOD)δ4.85(s，2H)，6.00(s，2H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.80(s，1H)，7.85(d，1H).
實(shí)例232-甲酰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在-50℃至-60℃攪拌二氯甲烷(30ml)和草酰氯(1.5ml、16.5mmol)的混合物，然后加入用二氯甲烷(15ml)稀釋的二甲基亞砜(2.8ml、36mmol)。反應(yīng)混合物攪拌2分鐘后在10分鐘內(nèi)加入2-羥甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例22)(1.65g、4.5mmol)在二氯甲烷(5ml)和二甲基亞砜(10ml)中。攪拌繼續(xù)15分鐘，加入三乙胺(12ml、86mmol)，反應(yīng)混合物攪拌5分鐘后加熱至室溫。加入水(300ml)，水層用另外的二氯甲烷(4×100ml)再次萃取。有機(jī)層合并，用飽和氯化鈉溶液(250ml)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。過(guò)濾的溶液真空濃縮，得到粗4-氯代-2-甲酰-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉，在40℃在10分鐘內(nèi)用冰醋酸(30min)將其水解為標(biāo)題化合物。混合物真空濃縮，殘余物在水中稀釋。加入飽和碳酸氫鈉，用乙腈(6×250ml)萃取醛，得到830mg(50％)標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.20(s，2H)，6.90(s，1H)，7.20(s，1H)，7.55(d，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，7.95(d，1H)，10.15(s，1H)，12.35(s，1H).
實(shí)例242-羥亞氨基甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向2-甲酰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(250mg、0.69mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入氯化羥基銨(65mg、0.95mmol)和乙酸鈉(150mg、1.10mmol)在甲醇(10ml)中的混合物。反應(yīng)混合物在70℃加熱1.5小時(shí)，然后加入水(10ml)。過(guò)濾出沉淀物并用水洗滌。從異丙醇/石油醚中重結(jié)晶，得到150mg(58％)的標(biāo)題化合物。M.p.227.5-228℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.05(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.50(d，1H)，7.70(m，2H)，7.85(d，1H)，8.35(s，1H)，11.65(s，1H)，12.25(s，1H).
實(shí)例251-芐基氨基甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按實(shí)例9所述方法，由1-溴代甲基-2-乙氧羰基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)制備標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
實(shí)例261-芐基氨基甲基-2-羧基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按實(shí)例4所述方法，由1-芐基氨基甲基-2-乙氧羰基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例25)制備標(biāo)題化合物。M.p.248-248.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.95(s，2H)，4.60(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.50(d，1H)，7.70(s，1H)，8.45(d，1H)，12.15(s，1H).
實(shí)例272-乙氧羰基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮步驟a. 4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-氟苯基)-1H-咪唑在25℃將2，4-二氟硝基苯(36.6g、230mmol)、4-甲基-5-咪唑羧酸乙酯(35.6g、231mmol)、碳酸鉀(36.5g、264.4mmol)和乙腈(250ml)的混合物攪拌96小時(shí)。過(guò)濾出反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑。殘余物用甲苯至甲苯/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化，得到30.5g(65％)4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-氟代苯基)-1H-咪唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.35(s，3H)，4.40(q，2H)，7.70(dd ，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.50(s，1H)，8.25(dd，1H).
步驟b. 4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-(1-咪唑基)苯基)-1H-咪唑在80℃將4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-氟代苯基)-1H-咪唑(20.0g、68mmol)、咪唑(4.7g、69mmol)、碳酸鉀(9.5g、69mmol)和乙腈(150ml)的混合物攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯，并用水洗滌兩次。有機(jī)相干燥(MgSO4)、過(guò)濾、真空蒸發(fā)，得到14.1g(61％)的4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-(1-咪唑基)苯基)-1H-咪唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.40(s，3H)，4.40(q，2H)，7.30(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.65(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.35(d，1H).
步驟c. 1-(2-氨基-5-(1-咪唑基)苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑在PARR加氫裝置中，在30psi和25℃條件下用1.0g 5％Pd-C作催化劑將4-乙氧羰基-5-甲基-1-(2-硝基-5-(1-咪唑基)苯基)-1H-咪唑(14g、41mmol)在乙醇(1.01)中的溶液加氫。過(guò)濾出反應(yīng)混合物并真空濃縮，得到12.4g(98％)1-(2-氨基-5-(1-咪唑基)苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H)，2.40(s，3H)，3.95(bs，2H)，4.40(q，4H)，7.70(d，1H)，7.25(d，1H)，7.75(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H).
步驟d. 2-乙氧羰基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在氮?dú)夥罩?，?80℃將1-(2-氨基-5-(1-咪唑基)苯基)-4-乙氧羰基-5-甲基-1H-咪唑(1.0g、3.2mmol)、1，1′-羰基二咪唑(2.6g、16.0mmol)在1，2-二氯代苯(50ml)中的混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脫，在硅膠60上閃式色譜純化，得到400mg(37％)標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)，3.25(s，3H)，4.35(q，2H)，7.15(s，1H)，7.50(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.82，8.25(d，1H)，8.30(s，1H).
實(shí)例282-羧基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮按實(shí)例4所述方法，由2-乙氧羰基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例27)制備標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.35(d，1H)，8.45(d，1H)，9.80(s，1H)，12.20(s，1H).
實(shí)例292-乙氧羰基-1-二乙氧磷?；?7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在120℃將1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例3)(840mg、2.0mmol)和亞磷酸三乙酯(12ml)加熱16小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，殘余物用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，在硅膠上閃式色譜純化。純化后的產(chǎn)物用醚洗滌，得到600mg(63％)的標(biāo)題化合物。M.p.198-199℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.35(t，3H)，3.95(m，4H)，4.35(q，2H)，4.55(d，2H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)，8.55(s，1H)，12.25(s，1H).
實(shí)例302-乙氧羰基-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮向在乙腈(90ml)中的2-乙氧羰基-1-二乙氧磷?；?7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例29)(600mg、1.3mmol)加入溴代三甲基硅烷(1.8ml、13.6mmol)，在40℃將反應(yīng)混合物加熱16小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，用水沉淀，得到520mg(97％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)，4.30(m，4H)，7.55(d，1H)，7.65(s，1H)，8.65(d，1H)，12.15(s，1H).
實(shí)例312-羧基-1-膦?；谆?7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮在80℃將在氫溴酸(48％在水中)中的2-乙氧羰基-1-膦?；谆?7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(實(shí)例30)(210mg、0.5mmol)攪拌16小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物用乙醚攪拌。過(guò)濾分離的產(chǎn)物用冷水洗滌，得到190mg(97％)的標(biāo)題化合物。M.p.＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.35(m，2H)，7.55(d，1H)，7.70(s，1H)，8.60(d，1H)，12.15 (s，1H).
權(quán)利要求
1.通式I的咪唑并[1，2-a]喹喔啉化合物及其藥用鹽， R1、R2、R3相同或獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NO2、NH2、CF3、CN、SO2CH3、SO2CF3、SO2NR′R″或五或六元含氮雜環(huán)，任選用苯基或C1-6烷基取代；和R′、R″獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和R4是氫或CH2-R6；和R6是氫、鹵素、PORR″″、NR7R8或五或六元含氮雜環(huán)，任選用一個(gè)或兩個(gè)苯基、C1-6烷基或鹵素取代；和R和R″″獨(dú)立地為羥基或C1-6烷氧基；和R7、R8相同或獨(dú)立地為氫、 或C1-6烷基，任選被羥基或苯基取代；和n是1、2或3；R5是 ，CH2OH，CHNOH，CN， 和R9是羥基、C1-6烷氧基、氫或NR10R11；和R10、R11向同或獨(dú)立地為氫、NH2或OH；和X是O或S；和Y是O、S或NH2；條件是當(dāng)R4是氫時(shí)，R5是COOH或COOEt，以及R1、R2或R3之一是氫，而其它兩個(gè)不都是氫、Cl或Br。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3獨(dú)立地為氫、Cl、Br、F、CF3、SO2CH3或咪唑基，任選用一個(gè)或兩個(gè)苯基或甲基取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4是甲基、溴代甲基、咪唑基甲基， 任選用一個(gè)或兩個(gè)甲基或Cl取代；哌嗪基甲基，任選被甲基取代；3，4-亞甲基二氧苯胺基甲基、芐基氨基甲基、膦酰基甲基或二乙氧磷?；?。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R5是COOH、COOEt、CH2OH、CONH2、CHO、CH＝NOH、CONHNH2或二唑亞硫酰。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，它是2-乙氧羰基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-溴甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-溴甲基-2-羧基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(2-甲基-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(4，5-二氯代-1-咪唑基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-(3，4-亞甲基二氧苯胺基)甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-7-氟-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-羧基-7-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-甲基-7-甲基磺?；溥虿1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-氨基甲?；?1-甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-咔唑基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(1-咪唑基甲基)-2-(2(3H)硫代-1，3，4-二唑-5-基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羥甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-甲?；?1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羥基亞氨基甲基-1-(1-咪唑基甲基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-芐胺基甲基-2-乙氧羰基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-芐胺基甲基-2-羧-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-8-(1-咪唑基)-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-二乙氧磷?；?7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-乙氧羰基-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮；2-羧基-1-膦?；谆?7-三氟代甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
6.含有權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)中化合物或其藥用鹽作為活性成份以及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
7.適用于治療與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物組合物，包括有效量的權(quán)利1至5的任一項(xiàng)中化合物及其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑，其中在通式I中，當(dāng)R1、R2或R3的另一個(gè)是氫時(shí)，R1、R2或R3中的其它兩個(gè)均為氫、Cl或Br，R5是COOH或COOEt，R4是氫。
8.權(quán)利要求6或7的藥物組合物，包括每單位劑量10-200mg權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)中的化合物。
9.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)中的化合物在制備治療與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)的適應(yīng)癥的藥物中的用途，其中在通式I中，當(dāng)R1，R2或R3的另一個(gè)是氫時(shí)，R1、R2或R3中的其它兩個(gè)均為氫、Cl或Br，R5是COOH或COOEt，R4是氫。
10.治療需要此類(lèi)治療的受治體的與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，包括向所說(shuō)受治體施用神經(jīng)學(xué)有效AMPA拮抗量的權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)中的化合物。
11.治療需要此類(lèi)治療的受治體的與興奮神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，包括向所說(shuō)受治體施用權(quán)利要求7的藥物組合物。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中的適應(yīng)癥與大腦局部缺血有關(guān)。
13.權(quán)利要求10或11的方法，其中的適應(yīng)癥與痛覺(jué)缺失有關(guān)。
14.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括a)將式II化合物 其中Q1是鹵素，R1、R2和R3同上式I中定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R12是H或CH3，R13是C1-6烷基，生成式IV化合物 其中R1、R2、R3、R12和R13同上文中定義，加氫或還原該化合物，生成式V化合物 其中R1、R2、R3、R12和R13同上文中定義，環(huán)化該化合物，生成式VI化合物， 其中R1、R2、R3、R12和R13同上文中定義，或b)鹵化式VII化合物 其中R1、R2、R3和R13同上文中定義，生成式VIII化合物 其中R1、R2、R3和R13同上文中定義，Q2是鹵素，在烯丙基位中鹵化式VII化合物，生成式IX化合物 其中R1、R2、R3和R13同上文中定義，Q2和Q3是鹵素，將該化合物進(jìn)行脫鹵化，生成式X化合物 其中R1、R2、R3、R13和Q3同上文中定義，用式XXII的胺處理該化合物H-R14(XXIII)其中R14是PORR″″、NR7R8或五或六元含氮雜環(huán)，任選用一個(gè)或兩個(gè)苯基、C1-6烷基或鹵素取代，R、R″″、R7和R8同上文式I中定義，生成式XI化合物 其中R1、R2、R3、R13和R14同上文中定義，或c)水解式XII化合物 其中R1、R2、R3、R4和R15同上文中定義，生成式XIII羧酸 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，或d)將式XII化合物 其中R1、R2、R3、R4和R15同上文中定義，轉(zhuǎn)化為式XIV的酰胺 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，或e)將式XV化合物 其中R1、R2、R3、R4和R13同上文中定義，轉(zhuǎn)化為式XVI酰肼 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，然后環(huán)化生成XVII化合物 其中R1、R2、R3、R4、X和Y同上文式1中定義，或f)還原式XII化合物 其中R1、R2、R3、R4和R15同上文中定義，生成式XVIII化合物 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，然后氧化生成式XIX醛 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，將此化合物與羥基胺反應(yīng)，生成式XX肟 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義，將該化合物轉(zhuǎn)化為式XXI腈 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義環(huán)化此化合物，生成式XXII四唑 其中R1、R2、R3和R4同上文中定義。
全文摘要
通式(I)的咪唑[1，2-a]喹喔啉同衍生物及其藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P1/08GK1145071SQ95192360
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1995年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月11日
發(fā)明者L·杰佩森 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司