專利名稱：保婦康陰道用膠囊栓的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于涉及保婦康栓劑的劑型及藥物配比的改革，具體為保婦康膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
保婦康栓為中國藥典2000年版第一部收載的品種，其組成為莪術(shù)油82g、冰片75g，配制方法為以上二味，將莪術(shù)油與75g聚山梨酯80混勻，冰片用適量的乙醇溶解，與上述油溶液混合均勻。另取聚氧乙烯硬脂酸酯1551g，置水浴上熔化，加入上述藥液，充分?jǐn)噭颍嗳胨▌┠Ｖ?，冷卻后取出，制成1000粒，即得。外觀性狀本品呈乳白色、乳黃色或棕黃色的子彈形。本品行氣破瘀，生肌，止痛。用于霉菌性陰道炎，老年性陰道炎，宮頸糜爛。
保婦康栓中莪術(shù)油是從姜科植物莪術(shù)的根莖中提取出來的揮發(fā)性物質(zhì)，其主要成分是倍半萜烯類，包括蓬莪術(shù)環(huán)氧酮和蓬莪術(shù)酮等十多種成分，其中莪術(shù)倍半萜烯在分子結(jié)構(gòu)和功能基團(tuán)上與己烯雌酚均有相似之處，因此，這些物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)可能具有類固醇激素樣作用或者參與甾體激素的代謝調(diào)節(jié)，從而表現(xiàn)為雌激素樣作用。莪術(shù)油具有行氣活血、消積止痛、活血化瘀、去腐生肌、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并能促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。另外，莪術(shù)油還具有抗炎、防止粘連形成，升高白細(xì)胞和抗腫瘤等多種功效，在宮頸癌的治療中也取得了相當(dāng)?shù)男Ч?。研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)油還具有抗病毒作用，對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)有直接抑制作用，對(duì)流感病毒A1和A3型有直接滅活作用。也能抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)小鼠醋酸腹膜炎、燙傷小鼠局部水腫、巴豆油引起的小鼠耳部脂肉芽腫等均有抑制作用。臨床上用莪術(shù)油葡萄糖注射液治療小兒病毒性疾病，長期毒理結(jié)果表明本品對(duì)主要臟器無損害。
冰片性辛、苦，微寒，能開竅醒神，清熱止痛。其藥理作用包括1、抗菌作用冰片可抑制或殺滅金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、綠色鏈球菌等臨床常見細(xì)菌。冰片對(duì)紅色癬菌等5種常見真菌亦有抗菌作用，其作用原理與冰片易透過細(xì)胞壁，引起細(xì)胞膜損傷，破壞及改變其通透性有關(guān)；2、抗炎作用冰片能抑制蛋清所致大鼠足跖腫脹，其原理可能與拮抗PGE和抑制炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)；3、止痛作用。
兩藥聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同作用，具有行氣破瘀，生肌，止痛等作用。臨床用于霉菌性陰道炎，老年性陰道炎，宮頸糜爛，有很好的療效。
老年性陰道炎(senilevaginitis)常見于絕經(jīng)后的老年婦女，因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，陰道壁萎縮，粘膜變薄，上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，陰道內(nèi)pH值上升，局部抵抗力降低，致病菌容易入侵繁殖引起炎癥?？诜萍に厥侵委熇夏晷躁幍姥椎某Ｓ梅椒?，但長期應(yīng)用雌激素，則會(huì)增加患霉菌性陰道炎的機(jī)會(huì)；另外，75％的女性一生中至少患過一次霉菌性陰道炎，發(fā)生率高。保婦康栓兼具治療老年性陰道炎，修復(fù)陰道黏膜和治療霉菌性陰道炎，具有廣闊的應(yīng)用市場。
目前，能生產(chǎn)保婦康栓的廠家為海南碧凱藥業(yè)有限公司，現(xiàn)有的栓劑每枚重1.74克，體積大，使用不便。由于現(xiàn)有栓劑處方采用聚氧乙烯硬脂酸酯為栓劑基質(zhì)，該基質(zhì)的質(zhì)地硬，不具有彈性，對(duì)老年性陰道炎，宮頸糜爛患者，會(huì)在使用過程中造成組織傷害。另外，原有的栓劑載藥量少，對(duì)于重癥患者，如果想提高劑量很困難；對(duì)于小兒、少年患者，也因?yàn)槊棵端▌┑闹亓亢腕w積的問題難以實(shí)現(xiàn)治療的目的。現(xiàn)有栓劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，包括配料、加熱、涂模、注模、冷卻、切割、起模……等操作步驟，質(zhì)量控制較困難。而且還存在制劑對(duì)溫度的敏感性問題，特別是在夏天，遇到高溫時(shí)，藥栓往往會(huì)變軟，用前要求在低溫條件下放置一會(huì)，給患者帶來不便，影響治療，如果沒有冰箱或是野外作業(yè)者，則不能使用此藥物。有發(fā)明者申請(qǐng)專利要求對(duì)保婦康凝膠劑進(jìn)行保護(hù)(保婦康凝膠及制備方法03124593.5)，但未涉及陰道用膠囊劑，本發(fā)明具有生產(chǎn)工藝簡單，穩(wěn)定性高，運(yùn)輸、貯藏成本低，適用于不同環(huán)境、不同人群等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)現(xiàn)有栓劑的改進(jìn)具有很大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用軟膠囊或硬膠囊的載藥量大、體積小、工藝簡單、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用方便等特點(diǎn)，解決現(xiàn)有保婦康栓所存在的問題，制備一種保婦康陰道用膠囊劑，同時(shí)制備低劑量和高劑量制劑，擴(kuò)大原有制劑的應(yīng)用范圍，更好地發(fā)揮“保婦康”在霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、宮頸糜爛中的治療作用。所說的保婦康陰道用膠囊，由藥液(內(nèi)容物)和囊殼兩大部分組成，藥液含有效劑量的保婦康作為有效成分，并含有藥用輔料，其特征是藥用輔料包括稀釋劑(或溶劑)、抗氧劑、助懸劑。囊殼中含有10份明膠，3～6份甘油，適量的水、遮光劑、著色劑以及防腐劑。該保婦康陰道用膠囊，其特征是，每枚藥液含量的比例為莪術(shù)油-冰片(82mg(或80mg)∶75mg，各個(gè)成分的含量百分比為標(biāo)示量的80％～120％)(常規(guī)制劑)。藥液(內(nèi)容物)可采用“水溶性基質(zhì)”和“油溶性基質(zhì)”。在水溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0～1∶100，最佳比例為，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0.5～1∶5；油溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0～1∶100。最佳比例，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0.5～1∶5。
水溶性基質(zhì)的成分包括聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類中的一種或幾種混合物。抗氧劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、硫辛酸中的一種或幾種混合物。防腐劑苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯類。油溶性基質(zhì)的成分包括豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、椰子油、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯、液體石蠟、液體磷脂、凡士林中的一種或幾種混合物?？寡鮿┒』u基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。
制劑所涉及的助懸劑聚乙二醇800-6000、司盤類(司盤20、40、60、65、80)、吐溫類(吐溫20、40、60、65、80)、蜂蠟、固體石蠟、單甘酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、卵磷脂(大豆、蛋黃)中的一種或幾種混合物。為了改善藥物的分散狀態(tài)，可制成自乳化膠囊。該自乳化膠囊的組方由油相-乳化劑-助乳化劑組成，其中油相為C6～C18的植物油或動(dòng)物油(包括經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄欖油、大豆油、紅花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(稱為中鏈三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯等；乳化劑包括磷脂(或液態(tài)磷脂)、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、Poloxamer、蔗糖脂肪酸酯、吐溫類、司盤類中的一種或幾種混合物；助乳化劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯中的一種或幾種混合物。其中，藥物(保婦康)-油相-助乳化劑-乳化劑的組成重量比為1∶0～100∶1～100∶1～100。攪拌下，水中分散后所形成的乳滴其粒度范圍為50nm～500um。為了實(shí)現(xiàn)制備陰道用軟膠囊、陰道用硬膠囊劑目的，其制備方法如下稱取處方量的各成分，先將冰片與莪術(shù)油混合，攪拌(室溫～80℃)溶解(必要時(shí)加入適量無水乙醇)后，加入輔料混勻后，加入/或不加入其他成分，用膠體磨等分散設(shè)備進(jìn)行分散，制得內(nèi)容物，上機(jī)器壓制成軟膠囊(所述軟膠囊的制備方法，內(nèi)容物溫度降至25-35℃。明膠、甘油、水、羥苯乙酯在80-100℃條件下溶化，抽真空0.5小時(shí)制成制備軟膠囊膠皮的膠液。壓丸，用乙醇洗去膠丸表面的油脂；在20-30℃溫度下，相對(duì)濕度60％以下將膠膠囊進(jìn)行干燥，時(shí)間15-30小時(shí)。)或灌裝硬膠囊。
考慮到女性的陰道pH值多在3.8-4.4范圍內(nèi)，是一個(gè)偏酸性的環(huán)境，本發(fā)明中特別注意在處方中加入有機(jī)酸，給陰道提供酸性物質(zhì)，糾正患者陰道pH值，協(xié)同發(fā)揮治療作用。所制備的制劑具有行氣破瘀，生肌，止痛作用，用于霉菌性陰道炎，老年性陰道炎，宮頸糜爛。
本發(fā)明既能夠保持原方療效，又能使主藥長期穩(wěn)定，不降解，且能均勻分散，所生產(chǎn)的膠囊劑，其表面光滑，囊體柔韌，減少了在用藥時(shí)對(duì)陰道的損傷，膠囊皮在體溫下逐漸融化，流體內(nèi)容物在腹腔的擠壓下均勻地分布于陰道、子宮內(nèi)，更充分地發(fā)揮療效；制劑不碎裂、不粘手，不會(huì)因氣候或溫度影響制劑的形狀。局部刺激試驗(yàn)證明本品無局部或全身毒性反應(yīng)，使用安全有效。
為了說明本發(fā)明的先進(jìn)性、實(shí)用性，我們進(jìn)行了如下試驗(yàn)。
一、穩(wěn)定性試驗(yàn)現(xiàn)市售的“保婦康栓”的基質(zhì)為聚氧乙烯硬脂酸酯，由于藥物與基質(zhì)的相溶性較差，需要采用較大量的表面活性劑和較多的基質(zhì)來分散藥物，故而其載藥量小(每粒重1.74g，含莪術(shù)油82mg(80mg)、冰片75mg)，同時(shí)，長期貯藏后，特別是在高溫下貯藏，藥物會(huì)因揮發(fā)(莪術(shù)油和冰片均具有揮發(fā)性)而損失，制劑的貯存穩(wěn)定性差。為了說明本發(fā)明的先進(jìn)性，我們比較了38～40℃環(huán)境下放置15天后考察制劑外觀和藥物含量，其中市售栓劑已經(jīng)液化，而本發(fā)明的所有制劑均保持原型。有關(guān)制劑中藥物含量結(jié)果見表1。
表1. 38～40℃條件下藥物含量

由此可知，本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性大大高于市售栓劑。
二、抗白色念珠菌作用引起霉菌性陰道炎的細(xì)菌是念珠菌屬，其中90％是白色念珠菌，故我們考察不同莪術(shù)油-冰片組方抗白色念珠菌作用，結(jié)果見表2。
表2、體外抗白色念珠菌結(jié)果


ND-未檢測(cè)。
由此可知，莪術(shù)油與冰片組方具有協(xié)同作用；調(diào)整莪術(shù)油-冰片比例，并未影響藥物的抗菌效果。考慮到現(xiàn)有制劑組方中，冰片的比例較大，同時(shí)制劑硬度、體積過大，不適合小兒及少年用藥，而臨床在靜脈注射治療兒童病毒感染時(shí)的劑量為100mg，故為了確保療效，處方中莪術(shù)油微微下調(diào)，冰片含量大大降低，試驗(yàn)證明，該組方(莪術(shù)油80mg-冰片20mg)對(duì)幼年家兔的子宮沒有刺激性(原有栓劑的組方配比有一定的刺激性)，適合于小兒及少年用藥。
另外，考慮到莪術(shù)油的抗菌作用高，對(duì)組織黏膜刺激性小的特點(diǎn)，參考“康婦特”組方，將莪術(shù)油量提高，冰片保持不變，即莪術(shù)油200mg-冰片75mg，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，該配比抗菌作用優(yōu)于市售栓劑，對(duì)組織黏膜的刺激性未增加，在同等冰片劑量下，現(xiàn)有的市售栓劑的療效不如我們的組方，即莪術(shù)油200mg-冰片75mg，此組方適合于嚴(yán)重患者，通過采用大劑量組方治療嚴(yán)重患者的疾病。這種通過提高劑量來治療嚴(yán)重患者的方法，是現(xiàn)有的市售栓劑不能實(shí)現(xiàn)的。
三、崩解試驗(yàn)按藥典的相應(yīng)要求進(jìn)行，本發(fā)明專利的軟膠囊崩解時(shí)間6～20分鐘，平均時(shí)間為11分鐘；硬膠囊崩解時(shí)間為3～10分鐘，平均時(shí)間為8分鐘；而市售的栓劑的時(shí)間(融變時(shí)間)為16～26分鐘，平均時(shí)間為21分鐘，遠(yuǎn)大于本發(fā)明時(shí)間，不利于快速起效。
四、局部刺激及急性毒性試驗(yàn)保婦康膠囊劑是在原保婦康栓劑的基礎(chǔ)上，改革劑型以達(dá)到方便、提高穩(wěn)定性、及提高治療功效的新的陰道用膠囊劑。為了解其局部用藥對(duì)陰道粘膜、相應(yīng)生殖器官及吸收后對(duì)全身的急性毒性作用，我們采用家兔為試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了保婦康膠囊劑的局部刺激性試驗(yàn)，為臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。
受試藥物保婦康膠囊劑內(nèi)容物，內(nèi)容物中含藥物成分，莪術(shù)油0.082g/0.5g，冰片0.075g/0.5g。每克內(nèi)容物含藥物成分0.314g。
陽性對(duì)照保婦康栓栓劑陰性對(duì)照空白膠囊基質(zhì)給藥劑量保婦康膠囊劑大劑量組每只家兔每天一次，每次給藥0.5g，藥物成分0.157g，平均0.052g/kg，約是人用量的10倍。保婦康膠囊劑中劑量組按人用量的5倍給藥。
保婦康膠囊劑小劑量組按人用量的2.5倍給藥。
陽性對(duì)照保婦康栓栓劑，每顆含藥物莪術(shù)油0.082g。
陰性對(duì)照基質(zhì)對(duì)照，主要成分為半合成脂肪酸甘油酯，家兔為0.5g/日。
動(dòng)物雌性家兔，體重2.5-3.0kg，由中國醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)院臨床動(dòng)物試驗(yàn)室提供。
試驗(yàn)方法20只雌性家兔，隨機(jī)分為5組，每組4只家兔，陰道給藥。主要觀察指標(biāo)動(dòng)物的活動(dòng)，進(jìn)食，排便，毛皮，陰道外觀，有無水腫、充血、破潰及分泌物有無異常等。
末次給藥后翌日放血處死家兔，頸椎脫臼處死大白鼠。①解剖盆腔肉眼觀察生殖系統(tǒng)及其周圍組織器官有無水腫、充血、糜爛等異?，F(xiàn)象。②解剖陰道肉眼觀察陰道內(nèi)壁顏色、水腫、充血、糜爛、潰瘍、分泌物異常等變化。③摘取部分動(dòng)物陰道進(jìn)行病理切片制作，并觀察、照相。
試驗(yàn)結(jié)果1.全身反應(yīng)給藥期間和觀察期間，藥物組及對(duì)照組的動(dòng)物，在活動(dòng)、進(jìn)食、排便、皮毛生長等方面均無異常，與對(duì)照組比，藥物組動(dòng)物的體重、呼吸、心率均無明顯異常。
2.陰道解剖肉眼觀察無充血、腫脹及組織粘連等異常現(xiàn)象。
3.陰道病理組織學(xué)觀察將試驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物的陰道做病理切片，進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果無異常病理改變。
結(jié)論保婦康膠囊劑最大劑量組為人用量的10倍、中劑量組為人用量的5倍、小劑量組為人用量的2.5倍。陰道每日給藥，連續(xù)7次，觀察10天，其結(jié)果，未見陰道及其他生殖器官的局部刺激反應(yīng)及癥狀。基質(zhì)組及保婦康栓劑陽性對(duì)照組也未見陰道局部刺激癥狀。
五、過氧化值的測(cè)定現(xiàn)有的保婦康栓(中國藥典2000年版第一部收載)，在其組方中含有大量聚山梨酯80，由于聚山梨酯80的分子結(jié)構(gòu)中存在油酸，易被空氣氧化，產(chǎn)生大量過氧化值，造成黏膜刺激，也會(huì)由此引起全身的毒副作用(注現(xiàn)有的莪術(shù)油葡萄糖注射液，在臨床上產(chǎn)生過敏休克，甚至死亡，主要原因便是聚山梨酯80和莪術(shù)油的氧化)。我們將市售栓劑與本發(fā)明專利實(shí)施例4、7、9于35℃充氧環(huán)境中進(jìn)行加速試驗(yàn)，測(cè)定過氧化值，結(jié)果本發(fā)明專利實(shí)施例4、7、9的過氧化值小于10，而市售栓劑的過氧化值為69，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于本發(fā)明專利值。
粒度測(cè)定儀PSS.NICOMPTM380儀器。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的詳細(xì)組分由下列實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不僅局限于此。
實(shí)施例1莪術(shù)油 82g冰片75g液狀石蠟270g白凡士林30g蜂蠟10g大豆卵磷脂 23g月桂酸 10g制成1000粒(0.5g/粒)1.稱取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2.稱取處方量的莪術(shù)油、凡士林、蜂蠟、月桂酸和余下的液狀石蠟，于75℃加熱溶解至澄明。加入處方量的大豆卵磷脂，攪拌，混合均勻，備用。
3.將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體，備用。
4.將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5.膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6.將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7.用乙醇洗去膠丸表面的油脂，干燥即得。
實(shí)施例2莪術(shù)油 82g冰片75g黃凡士林10g單甘酯 3g司盤-80 20g硬脂酸 7g液狀石蠟300g制成1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、凡士林、單甘酯、司盤-80、硬脂酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例3莪術(shù)油82g冰片 75g白凡士林 10g單甘酯3g司盤-80 20g硬脂酸7g液狀石蠟 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、凡士林、單甘酯、司盤-80、硬脂酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。
(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例4莪術(shù)油 82g冰片 75g橄欖油 10g維生素E3g司盤-8020g棕櫚酸 10g液體石蠟 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、橄欖油、維生素E、司盤-80、棕櫚酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例5莪術(shù)油80g冰片 75g油酸乙酯 8g蜂蠟 10g吐溫-80 22g月桂酸10g液體石蠟 295g
制成1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、油酸乙酯、蜂蠟、吐溫-80、月桂酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例6莪術(shù)油 80g冰片 75g紅花油 10g硬脂酸 7g司盤-6020g丁基羥基茴香醚(BHA)1.0g液體石蠟 298g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、紅花油、硬脂酸、司盤-60、丁基羥基茴香醚(BHA)和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例7莪術(shù)油 82g冰片75g
二丁基羥基甲苯(BHT) 3g聚乙二醇-60020g聚乙二醇-400300司盤-60 20g制成1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入聚乙二醇-600、聚乙二醇-400，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、司盤-60、二丁基羥基甲苯(BHT)，于60℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例8莪術(shù)油82g冰片 75g茶油 25g月桂酸25g單甘酯5g液體石蠟 288g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、茶油、月桂酸、單甘酯和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)
實(shí)施例9莪術(shù)油 82g冰片75g維生素C 3g水 20g丙二醇 50g司盤-40 10g聚乙二醇-20010g聚乙二醇-400300g制成1000粒(0.55g/粒)1、取處方量的維生素C、水，攪拌溶解后備用。
2、取處方量的莪術(shù)油、冰片、丙二醇、司盤-40、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400，加熱溶解，備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例10莪術(shù)油82g冰片 75g液體石蠟 300g黃凡士林 20g吐溫-20 10g蜂蠟 3g棕櫚酸10g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、黃凡士林、吐溫-20、蜂蠟、棕櫚酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例11(小兒用)莪術(shù)油 80g冰片20g硫辛酸 1g液狀石蠟210g黃凡士林16g蜂蠟8g司盤-65 10g制成100粒(0.345g/粒)1、取處方量的冰片，加入液狀石蠟，加熱溶解，加入黃凡士林、蜂蠟，溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、硫辛酸、司盤-65，于70℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例12(成人用)莪術(shù)油200g冰片 80g橄欖油7g肉豆蔻酸 13g硬脂酸10g液體石蠟 340g制成 1000粒(0.65g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、橄欖油、肉豆蔻酸、硬脂酸和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例13莪術(shù)油82g冰片 75g紅花油10g單甘酯3g吐溫-20 10g大豆卵磷脂20g液體石蠟 300g制成 1000粒(0.5g/粒)1、取處方量的冰片，加入200g液狀石蠟，加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、茶油、單甘酯、吐溫-20、大豆卵磷脂和余下的液狀石蠟，于80℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)實(shí)施例14自乳化組方(成人用)莪術(shù)油 82g冰片 75g無水乙醇 60g丙二醇 150gα-生育酚3g三甘油辛酸/癸酸酯200g
聚氧乙烯蓖麻油430g制成 1000粒(1.0g/粒)制備方法1、取處方量的冰片，加入處方量的無水乙醇、丙二醇，40℃加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、α-生育酚、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，于60℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)該組方制劑在37℃水中，50轉(zhuǎn)/分的條件下進(jìn)行自乳化試驗(yàn)，所得乳液進(jìn)行粒度測(cè)定，其粒度范圍為50nm～50um，平均粒度為6.6um。
實(shí)施例15自乳化組方(小兒用)莪術(shù)油80g冰片 20g聚乙二醇200 50g椰子油10g三甘油辛酸/癸酸酯 50g維生素C棕櫚酸酯 10gTPGS 20g聚氧乙烯氫化蓖麻油100g制成 1000粒(0.34g/粒)制備方法1、取處方量的冰片，加入處方量的聚乙二醇200、TPGS，60℃加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、椰子油、維生素C棕櫚酸酯、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，于80℃加熱溶解混勻。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)該組方制劑在37℃水中，50轉(zhuǎn)/分的條件下進(jìn)行自乳化試驗(yàn)，所得乳液進(jìn)行粒度測(cè)定，其粒度范圍為600nm～500um，平均粒度為35um。
實(shí)施例16自乳化組方(嚴(yán)重患者用)莪術(shù)油 200g冰片80g無水乙醇80g丙二醇 100g聚乙二醇100g維生素E 3gHS157g司盤20 10g二甲基異山梨酯 10g三甘油辛酸/癸酸酯 150g聚氧乙烯蓖麻油 460g制成1000粒(1.2g/粒)制備方法1、取處方量的冰片，加入處方量的無水乙醇、丙二醇、聚乙二醇，40℃加熱溶解，備用。
2、稱取處方量的莪術(shù)油、維生素E、HS15、司盤20、二甲基異山梨酯、三甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，于50℃加熱溶解至澄明。備用。
3、將上述1加入到2中，混合，過膠體磨混勻，溫度降至20-35℃時(shí)，使呈流體稀膏狀備用，備用。
4、將“3”的流體直接灌裝在硬膠囊中，制得陰道用保婦康硬膠囊劑。如果需要制備軟膠囊劑，尚需進(jìn)行下步操作。
5、膠液的制備將明膠-甘油-水按1∶0.5∶1比例混合，加入0.5％的羥苯乙酯、2％的鈦白粉，于化膠罐中，80-100℃溫度下溶化、攪拌、混合1.5小時(shí)，0.01Mpa抽真空2小時(shí)，制成膠液。
6、將上述3、5在軟膠囊機(jī)壓制成膠丸。
7、用乙醇洗去膠丸表面的油脂，在25-28℃溫度、相對(duì)濕度45％條件下干燥即得。(干燥20-25小時(shí)出丸。干燥時(shí)間可根據(jù)季節(jié)等情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。)該組方制劑在37℃水中，50轉(zhuǎn)/分的條件下進(jìn)行自乳化試驗(yàn)，所得乳液進(jìn)行粒度測(cè)定，其粒度范圍為300nm～120um，平均粒度為3.8um。
權(quán)利要求
1.一種保婦康陰道用膠囊，由藥液和囊殼兩大部分組成，藥液含有效劑量的保婦康作為有效成分，并含有藥用輔料，其特征是藥用輔料包括稀釋劑(或溶劑)、抗氧劑、助懸劑。囊殼中含有10份明膠，3～6份甘油，適量的水、遮光劑、著色劑以及防腐劑。
2.如權(quán)利要求1中所說的保婦康陰道用膠囊，其特征是，每枚藥液含量的比例為莪術(shù)油-冰片(82mg(80mg)∶75mg，各個(gè)成分的含量百分比為標(biāo)示量的80％～120％)；水溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0～1∶100；油溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0～1∶100。藥物與基質(zhì)的最佳比例，水溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0.5～1∶5；油溶性基質(zhì)中，保婦康∶基質(zhì)(重量比)＝1∶0.5～1∶5。
3.如權(quán)利要求1中所說的保婦康膠囊，其特征是水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類中的一種或幾種混合物。抗氧劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C、硫辛酸中的一種或幾種混合物。防腐劑苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯類。油溶性基質(zhì)中、長鏈甘油三酯，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯、液體石蠟、液體磷脂、凡士林中的一種或幾種混合物?？寡鮿┒』u基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、硫辛酸、α-生育酚、α-醋酸生育酚(維生素E)、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。助懸劑聚乙二醇800-6000、司盤類(司盤20、40、60、65、80)、吐溫類(吐溫20、40、60、65、80)、蜂蠟、固體石蠟、單甘酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、卵磷脂(大豆、蛋黃)中的一種或幾種混合物。
4.可制成自乳化膠囊，該自乳化膠囊的組方由油相-乳化劑-助乳化劑組成，其中油相為C6～C18的植物油或動(dòng)物油(包括經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯，如椰子油、橄欖油、大豆油、紅花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(稱為中鏈三甘油酯MCT)；也包括脂肪酸的衍生物，如油酸乙酯等；乳化劑包括聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、磷脂(或液態(tài)磷脂)、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、蔗糖脂肪酸酯、吐溫類、司盤類中的一種或幾種混合物；助乳化劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基異山梨酯中的一種或幾種混合物。藥物(保婦康，即莪術(shù)油-冰片82∶75)、油相、助乳化劑、乳化劑的組成重量比為1∶0～100∶1～100∶1～100。攪拌下，水中分散后所形成的乳滴其粒度范圍為50nm～500um。
5.采用本發(fā)明所制備的內(nèi)容物可進(jìn)一步制成陰道用軟膠囊、陰道用硬膠囊劑。制備方法為稱取處方量的各成分，先將冰片與莪術(shù)油混合，攪拌(室溫～80℃)溶解后，加入輔料混勻后，用膠體磨等分散設(shè)備進(jìn)行分散，制得內(nèi)容物，上機(jī)器壓制成軟膠囊或灌裝硬膠囊。本發(fā)明中特別注意在處方中加入有機(jī)酸，給陰道提供酸性物質(zhì)，糾正患者陰道pH值，協(xié)同發(fā)揮治療作用。所制備的制劑用于霉菌性陰道炎，老年性陰道炎，宮頸糜爛。
6.適合小兒及少年用藥的配方，即每枚栓劑含莪術(shù)油-冰片(80mg∶20mg)；針對(duì)嚴(yán)重患者的配方，即每枚栓劑含莪術(shù)油-冰片(200mg∶80mg)。
全文摘要
本發(fā)明涉及保婦康陰道用膠囊栓的組方及其制備方法。所述陰道用膠囊栓由“內(nèi)容物”與“膠皮”或硬膠囊殼組成，內(nèi)容物為莪術(shù)油、冰片及輔料組成的液體至半固體，用此內(nèi)容物可制成陰道用膠囊栓，與現(xiàn)有的栓劑比較，本發(fā)明的制劑具有載藥量高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，工藝簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏成本均低于現(xiàn)有傳統(tǒng)栓劑。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1843489SQ200510046200
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者孫紅衛(wèi), 張建偉 申請(qǐng)人:孫紅衛(wèi), 張建偉