專(zhuān)利名稱(chēng)：長(zhǎng)春西汀透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有長(zhǎng)春西汀的透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春西汀(Vinpocetine)，分子式C22H26N202，分子量350. 46，長(zhǎng)春西汀是從長(zhǎng)春花 中得到的一種天然藥物，屬吲哚類(lèi)生物堿，廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預(yù)防。長(zhǎng)春 西汀屬腦血管擴(kuò)張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用， 選擇性地增加腦血流量，此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液粘度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形 力，改善血液流動(dòng)性和微循環(huán)，促進(jìn)腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代謝。臨床上 主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表 明，人體內(nèi)肝臟細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春西汀具有極強(qiáng)的代謝作用，存在嚴(yán)重的肝臟首過(guò)效應(yīng)，藥物主要 被代謝成阿樸長(zhǎng)春胺酸，口服吸收絕對(duì)生物利用度極低。長(zhǎng)春西汀是70年代匈牙利Gedeon Richter公司開(kāi)發(fā)的腦循環(huán)代謝改善劑，目前 市場(chǎng)上長(zhǎng)春西汀現(xiàn)有劑型較為單一，主要為片劑和注射劑。長(zhǎng)春西汀注射給藥存在疼痛、 注射部位紅腫，使用不便等缺點(diǎn)，靜滴時(shí)需緩慢進(jìn)行，病人順應(yīng)性較差；尤其對(duì)腦梗塞、腦出 血、腦動(dòng)脈硬化等患者，注射給藥需要到定點(diǎn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，極不方便；另外，注射劑的玻 璃瓶包裝易碎，給運(yùn)輸、攜帶帶來(lái)困難。片劑使用時(shí)需頻繁給藥，治療劑量為5mg/次，一日 三次，需連續(xù)長(zhǎng)期給藥，部分患者還會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉等癥狀，胃腸道 不良反應(yīng)較明顯。再者，對(duì)于大腦意識(shí)有障礙的患者，每日3次的片劑自主服藥存在一定的 困難。因此，有必要對(duì)長(zhǎng)春西汀的現(xiàn)有劑型進(jìn)行改良。藥物透皮貼劑作為一種新穎的劑型，一直是國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱門(mén)領(lǐng)域，也是 國(guó)家重點(diǎn)提倡發(fā)展的制劑新技術(shù)。目前已有硝酸甘油、可樂(lè)定、東莨菪堿、煙堿、芬太尼、高 烏甲素等十余種藥物的透皮藥貼上市。透皮貼劑具有諸多的有優(yōu)點(diǎn)可以避免肝臟的首過(guò) 效應(yīng)和對(duì)胃腸道的刺激，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，從而降低用藥的個(gè)體差異；而且 可以有效控制藥物的釋放速率，長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃 度峰谷現(xiàn)象，保持血藥濃度穩(wěn)定在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)，顯著減少給藥次數(shù)和副反應(yīng)的發(fā) 生率，并可在副反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性。通過(guò)檢索我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)于長(zhǎng)春西汀的劑型研究，七十年代初期，國(guó)外即開(kāi)始有關(guān)研 究并有文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道。國(guó)內(nèi)有關(guān)長(zhǎng)春西汀透皮吸收這方面的研究，主要由沈陽(yáng)藥科大學(xué) 李華博士進(jìn)行。李華博士的博士學(xué)位論文——李華.長(zhǎng)春西汀透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)， 沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2004，對(duì)于長(zhǎng)春西汀透皮吸收課題進(jìn)行了深入而細(xì)致的研究。她在博士期間 也發(fā)表了一篇有關(guān)的學(xué)術(shù)論文(李華，林建陽(yáng)，潘衛(wèi)三，等.長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的研制及體 外釋藥機(jī)理的探討，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004年02期)與一篇專(zhuān)利(CN03111657.4，難溶性 藥物透皮吸收制劑及其制備工藝)。其學(xué)位論文和學(xué)術(shù)論文從不同方面闡述了長(zhǎng)春西汀壓 敏膠骨架透皮貼劑的特點(diǎn)采用氮酮與油酸作為透皮促滲劑，并采用聚丙烯酸酯為骨架材 料，制成了單層、兩層、三層等骨架型透皮貼劑，并且在Franz擴(kuò)散池上，比較了在不同動(dòng)物
3皮膚以及人的尸體皮上的滲透情況，探索了在該種情況下長(zhǎng)春西汀的滲透機(jī)理；其專(zhuān)利保 護(hù)了包括長(zhǎng)春西汀在內(nèi)的幾種難溶性藥物的骨架型透皮貼劑的制備工藝。但是這幾種方法 均采用骨架型壓敏膠的形式進(jìn)行制備，藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率 受到限制，從而降低了藥物的透皮速率，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了透過(guò)速率比較小的特點(diǎn)，且其 骨架層多達(dá)3層，也給生產(chǎn)上的制備工藝帶來(lái)了一定的困難。日本專(zhuān)利JP 05025039公開(kāi)了一種長(zhǎng)春西汀透皮貼劑及其制備方法，該發(fā)明應(yīng)用 丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)聚合物為壓敏膠，將有機(jī)溶劑為溶媒，將長(zhǎng)春西汀分散在丙烯酸樹(shù)脂中，形成 骨架型透皮吸收制劑。由于該制劑的載藥量相對(duì)較小，貼于皮膚上，很難達(dá)到較高的濃度梯 度，從而限制了藥物的透皮吸收速率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明改變了前人將長(zhǎng)春西汀直接混合于以粘膠劑為骨架材料中制備成骨架型 透皮貼劑的方法，解決了藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率受到很大限 制，從而使藥物的透皮速率降低的問(wèn)題。本發(fā)明藥物儲(chǔ)庫(kù)的流動(dòng)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于骨架型，使得藥 物和透皮促滲劑的遷移速率大大提高；另外，由于藥物儲(chǔ)庫(kù)的流動(dòng)性加大，大大增加了藥物 長(zhǎng)春西汀的溶解度，再者，本發(fā)明在藥物儲(chǔ)庫(kù)中應(yīng)用PH調(diào)節(jié)劑(如檸檬酸等)將儲(chǔ)庫(kù)的pH 值調(diào)至3. 5-6. 5，則進(jìn)一步增加了長(zhǎng)春西汀在藥物儲(chǔ)庫(kù)中的溶解度。綜合以上因素，本發(fā)明 的透皮貼劑中藥物的透皮速率較文獻(xiàn)報(bào)道的速率有了很大提高。本發(fā)明提供了一種安全、有效、副作用小的長(zhǎng)春西汀新劑型——長(zhǎng)春西汀透皮貼 劑。其具有改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀的作用。本發(fā)明所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑以長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽 為藥物活性成分，其由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成。該 藥物儲(chǔ)庫(kù)由長(zhǎng)春西汀和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)共同構(gòu)成，藥物儲(chǔ)庫(kù)中含長(zhǎng)春西汀1-10%，透皮促進(jìn)劑 0-40%, pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)；粘膠層中含長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受 的鹽0-8 %，透皮促進(jìn)劑0-40 %，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫(kù)以及粘膠層的pH值為 3. 5 6. 5。每一貼釋藥面積為1cm2 100cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1 7天。本發(fā)明所述的藥物儲(chǔ)庫(kù)由長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，同時(shí)不含 或者含部分透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)構(gòu)成。所述儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯、聚 乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、 乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、淀粉和乙烯_醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種的組
合 o優(yōu)選的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種的組合。本發(fā)明所述粘膠層不含藥物或者含部分藥物作為負(fù)荷劑量，同時(shí)不含或者含部分 透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑和壓敏膠構(gòu)成。粘膠層中壓敏膠為聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯 烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠、聚丙烯酸酯壓敏膠、聚羧甲基纖維素 壓敏膠、天然橡膠壓敏膠和聚丙烯酸樹(shù)脂壓敏膠中的一種或幾種的組合?？捎玫木郾┧?樹(shù)脂包括Eudragit NE30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D_55、L 100-55、E 100、E12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL P0、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS P0、RS
30D及國(guó)產(chǎn)腸溶型I、II、III號(hào)丙烯酸樹(shù)脂，胃崩型丙烯酸樹(shù)脂，胃溶型IV號(hào)丙烯酸樹(shù)脂，高 滲透型和低滲透型丙烯酸樹(shù)脂。優(yōu)選的壓敏膠為聚異丁烯壓敏膠、聚丙烯酸酯壓敏膠、硅酮壓敏膠或聚丙烯酸樹(shù) 脂壓敏膠。本發(fā)明所述藥物儲(chǔ)庫(kù)以及粘膠層中可以加入透皮促進(jìn)劑以加快藥物的透皮速率， 所述的透皮促進(jìn)劑為吡咯酮類(lèi)、亞砜類(lèi)、Azone及其類(lèi)似物、氨基酸及其酯、萜烯類(lèi)、脂肪酸 及其酯、環(huán)糊精類(lèi)、胺類(lèi)、表面活性劑、酰胺類(lèi)、醇類(lèi)和磷脂類(lèi)中的一種或幾種的組合。如 Azone、乙醇、丙二醇、甘油、吐溫、癸基甲基亞砜、油酸、月桂酸、桉葉油、桉樹(shù)腦和薄荷腦中 的一種或幾種的組合。所述的透皮促進(jìn)劑優(yōu)選為Azone及其類(lèi)似物和醇類(lèi)的組合、Azone及其類(lèi)似物和 醇類(lèi)與上述其他類(lèi)透皮促進(jìn)劑的組合。所述的透皮促進(jìn)劑優(yōu)選為Azone及其類(lèi)似物、醇類(lèi)和表面活性劑中的一種或幾種 的組合。在藥物儲(chǔ)庫(kù)中所述的透皮促進(jìn)劑為Azone及其類(lèi)似物和醇類(lèi)的組合或Azone及其 類(lèi)似物、醇類(lèi)和表面活性劑的組合，各成分占藥物儲(chǔ)庫(kù)的含量重量百分比為Az0ne及其類(lèi) 似物 15%，醇類(lèi) 40%，表面活性劑0% 20%，萜烯類(lèi)0% 10%。本發(fā)明所述的控釋膜層的控釋膜采用均質(zhì)膜或微孔膜兩種，可選用的材料為乙 烯_醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚硅氧烷膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜中的一種。本發(fā)明所述背襯層是用來(lái)支撐藥物儲(chǔ)庫(kù)和壓敏膠，并具有一定的密封性和柔軟性 的材料，背襯材料為復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對(duì)苯二甲酸 乙二酯中的一種。本發(fā)明所述保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離處理過(guò)的聚 乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙，和含氟材料(如聚四氟乙烯)中的一種。本發(fā)明所述的pH調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可以接受的弱酸和弱酸鹽，如乙酸、檸檬酸、蘋(píng) 果酸或枸櫞酸及其鹽。本發(fā)明所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物，從根 本上消除了片劑和注射液存在的缺陷，并且本貼劑使用方便，在用藥過(guò)程中可以隨時(shí)終止 給藥，確保了安全性。本發(fā)明通過(guò)體外乳豬皮透過(guò)實(shí)驗(yàn)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)確定釋藥面積為1cm2 100cm2，透皮速率為1-200 u g/h cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1-7天。本發(fā)明經(jīng)皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)和刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本透皮貼劑對(duì)皮膚無(wú)刺激性，不 引起過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)毒性反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1 本實(shí)施例說(shuō)描述的透皮貼劑為儲(chǔ)庫(kù)型藥物貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料和組分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚四氟乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層長(zhǎng)春西汀2%聚丙烯酸酯壓敏膠90%Azone 3%丙二醇5%藥物儲(chǔ)庫(kù)長(zhǎng)春西汀5%羥丙甲纖維素10%Azone 5%丙二醇10%吐溫80:4%聚乙二醇400: 1%檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取適量的水將不同比例的長(zhǎng)春西汀、羥丙甲基纖維素、Azone、丙二醇、吐溫80、 聚乙二醇400和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至 3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢?，加水至足量，攪拌均勻即得?)粘膠層的制備將不同比例的長(zhǎng)春西汀、Azone、丙二醇和聚丙烯酸樹(shù)酯壓敏膠混合、攪拌，超聲脫 氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80 V烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。3)透皮貼劑的制備將藥物儲(chǔ)庫(kù)通過(guò)定量容器定量加到控制膜上，蓋上背襯層，熱封，剪切到一定面積(Icm2 IOOcm2)即得長(zhǎng)春西汀透皮貼劑。2、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)透皮釋放測(cè)定條件用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行測(cè)定，用乳豬皮(剛斷奶)完整皮 膚作為透過(guò)皮膚，以30%的乙醇水溶液為接收介質(zhì)，溫度32士0. 5°C，將以上制備好的貼劑 貼于皮膚的膠質(zhì)層面，皮膚真皮與接收介質(zhì)緊密接觸，定點(diǎn)取樣測(cè)定，每次取樣1ml，取樣完 畢后立即在Franz擴(kuò)散池內(nèi)補(bǔ)足Iml接收介質(zhì)。用高效液相色譜法(HPLC法)測(cè)定樣品中 的長(zhǎng)春西汀濃度。采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼透過(guò)乳豬皮的平均速率為50. 46 μ g/cm2 -h,勻 速釋藥120小時(shí)。說(shuō)明其體外透皮過(guò)程在120小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過(guò)程，控釋釋放良好，達(dá) 到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。
3、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在6只新西蘭家兔體內(nèi)進(jìn)行了單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)， 家兔兩側(cè)腹部皮膚去毛，去毛24小時(shí)后給藥，將以上制備好的貼劑一片貼劑貼于去毛部 位，定時(shí)取血，分離血漿，采用高效液相色譜法(HPLC^i)測(cè)定樣品中的長(zhǎng)春西汀濃度。該貼劑在家兔體內(nèi)可及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)(方法見(jiàn)化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血 性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國(guó)新藥評(píng)審中心，2005)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠36只，雌雄各半，體重350士50g，購(gòu)自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。將豚鼠背部用脫毛劑脫毛，然后隨機(jī)分成3組，第一組為陽(yáng)性對(duì)照組，動(dòng)物12只，給陽(yáng)性致敏物0. 1% 2，4_ 二硝基氯代苯；第二組為受試組，動(dòng)物12只，給予長(zhǎng)春西汀貼劑， 第三組為陰性對(duì)照組，動(dòng)物12只，給予不含長(zhǎng)春西汀的空白貼劑，在第一次給藥后第7和第 14天，以同樣方式重復(fù)給藥各一次，給藥前24小時(shí)脫毛。于末次給受試物致敏后14天，在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)以同樣方法在分別給藥一次，6 小時(shí)后去掉貼劑，于0、24、48和72小時(shí)觀察皮膚過(guò)敏情況。結(jié)果表明陽(yáng)性致敏物致敏率為 100%，屬極強(qiáng)致敏，而長(zhǎng)春西汀和陰性對(duì)照組的致敏率為0%，均無(wú)致敏性。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明長(zhǎng)春 西汀貼劑外用于皮膚無(wú)致敏性。5、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)(方法見(jiàn)化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶 血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國(guó)新藥評(píng)審中心，2005)動(dòng)物成年新西蘭家兔6只，雌雄各半，體重2. 5-3. 0kg，購(gòu)自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 心。將家兔背部脊柱兩側(cè)剪毛后用脫毛膏脫毛，脫毛24小時(shí)后用藥，在用藥區(qū)和對(duì)照 區(qū)分別貼敷長(zhǎng)春西汀貼劑和空白對(duì)照貼劑(不含長(zhǎng)春西汀)，24小時(shí)后去除貼劑，觀察給藥 部位有無(wú)紅斑和水腫現(xiàn)象。繼續(xù)服帖含藥貼和空白帖一周，去除貼劑后1、24、48和72小時(shí) 觀察用藥部位有無(wú)紅斑和水腫現(xiàn)象，結(jié)果見(jiàn)1只家兔的用藥區(qū)有輕微紅斑，且在24小時(shí)后 消失，綜合評(píng)分后屬無(wú)刺激性。結(jié)果表明長(zhǎng)春西汀透皮貼劑對(duì)皮膚無(wú)刺激性。實(shí)施例2 本實(shí)施例所描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組 分如下背襯層復(fù)合鋁箔保護(hù)層聚酯膜控釋膜層乙烯_醋酸乙烯共聚物膜粘膠層空白硅酮壓敏膠藥物儲(chǔ)庫(kù)長(zhǎng)春西汀2%卡波姆5%Azone 5%乙醇20%桉葉油3%甲基纖維素5%
檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取適量的水將卡波姆充分溶脹，待卡波姆溶脹后，加入不同比例的長(zhǎng)春西汀、 Azone、乙醇、桉葉油、甲基纖維素和檸檬酸，溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉 水溶液調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢?，加水至足量，攪拌均勻即得?)粘膠層的制備將硅酮壓敏膠均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。透皮貼劑的制備同實(shí)施例1。2、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼透過(guò)乳豬皮的平均速率為14. 35 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥48小時(shí)。說(shuō)明其體外透皮過(guò)程在48小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過(guò)程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持24小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)致敏性。5、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)刺激性。實(shí)施例3:本實(shí)施例說(shuō)描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組分如下背襯層聚酯膜保護(hù)層聚丙烯膜控釋膜層聚硅氧烷膜粘膠層空白聚異丁烯壓敏膠藥物儲(chǔ)庫(kù)長(zhǎng)春西汀8%醋酸纖維素5%Azone 8%乙醇30%聚乙烯吡咯烷酮 5%
檸檬酸10%氫氧化鈉水溶液 適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取適量的水將不同比例的長(zhǎng)春西汀、醋酸纖維素、Azone、乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至 3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢?，加水至足量，攪拌均勻即得。粘膠層和透皮貼劑的制備同實(shí)施例2。2、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼透過(guò)乳豬皮的平均速率為68. 24 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥96小時(shí)。說(shuō)明其體外透皮過(guò)程在96小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過(guò)程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)致敏性。5、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)刺激性。實(shí)施例4:本實(shí)施例說(shuō)描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組 分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層聚丙烯酸酯壓敏膠90%Azone 5%丙二醇5%藥物儲(chǔ)庫(kù)長(zhǎng)春西汀5%聚維酮15%Azone 3%乙醇35%吐溫80:5%
檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液 適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取適量的水將不同比例的長(zhǎng)春西汀、聚維酮、Azone、乙醇、吐溫80和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢瑁铀磷?量，攪拌均勻即得。2)粘膠層的制備將不同比例的Azone、丙二醇和聚丙烯酸樹(shù)酯壓敏膠混合、攪拌，超聲脫氣，然后均 勻涂布在控釋膜上，于60-80 V烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。3)透皮貼劑的制備同實(shí)施例1。2、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼透過(guò)乳豬皮的平均速率為38. 68 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥72小時(shí)。說(shuō)明其體外透皮過(guò)程在72小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過(guò)程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)致敏性。5、長(zhǎng)春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長(zhǎng)春西汀藥貼外用于皮膚無(wú)刺激性。
權(quán)利要求
一種長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，其特征在于藥物儲(chǔ)庫(kù)中含長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1～10％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)；粘膠層中含長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-8％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫(kù)以及粘膠層的pH值為3.5～6.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)為卡波姆、聚乙 烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖 維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、淀粉和乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或幾 種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯 醇、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧 甲基纖維素中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑為吡咯 酮類(lèi)、亞砜類(lèi)、Azone及其類(lèi)似物、氨基酸及其酯、萜烯類(lèi)、脂肪酸及其酯、環(huán)糊精類(lèi)、胺類(lèi)、表 面活性劑、酰胺類(lèi)、醇類(lèi)和磷脂類(lèi)中的一種或幾種的組合，優(yōu)選為Azone及其類(lèi)似物和醇類(lèi) 的組合，或Azone及其類(lèi)似物和醇類(lèi)與其他類(lèi)透皮促進(jìn)劑的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于在藥物儲(chǔ)庫(kù)中所述 的透皮促進(jìn)劑為Azone及其類(lèi)似物和醇類(lèi)的組合，Azone及其類(lèi)似物、醇類(lèi)和表面活性劑的 組合或者Azone及其類(lèi)似物、醇類(lèi)和萜烯類(lèi)的組合；所述成分占藥物儲(chǔ)庫(kù)的重量百分比為 Azone及其類(lèi)似物:1% 15%，醇類(lèi) 40%，表面活性劑0% 20%，萜烯類(lèi)0% 10%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的粘膠層中壓敏膠為 聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯吡咯烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠、聚丙烯 酸酯壓敏膠、聚羧甲基纖維素壓敏膠、天然橡膠壓敏膠和聚丙烯酸樹(shù)脂壓敏膠中的一種或 幾種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的控釋膜層材料為乙 烯_醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚硅氧烷膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的背襯層是復(fù)合鋁箔、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的保護(hù)層為經(jīng)石蠟或 有機(jī)硅隔離處理過(guò)的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙和含氟材料中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為乙酸、 檸檬酸、蘋(píng)果酸或枸櫞酸及其鹽以及其它藥學(xué)上可以接受的弱酸和弱酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有長(zhǎng)春西汀的透皮貼劑及其制備方法。該長(zhǎng)春西汀透皮貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成藥物儲(chǔ)庫(kù)中含長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1～10％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)；粘膠層中含長(zhǎng)春西汀或長(zhǎng)春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-8％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫(kù)以及粘膠層的pH值為3.5～6.5。本發(fā)明采用制劑新技術(shù)，解決了現(xiàn)有透皮制劑載藥量小，難以形成較高的藥物濃度梯度，透過(guò)速率比較小的問(wèn)題，透皮效果好，持續(xù)釋藥時(shí)間1～7天，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)皮膚無(wú)刺激性和致敏性。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101822652SQ20091009626
公開(kāi)日2010年9月8日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者吳耀東, 張旭文, 張濤, 王向軍, 郭殿武, 高淵 申請(qǐng)人:杭州民生藥業(yè)有限公司