專利名稱：無成癮性鎮(zhèn)痛緩釋遞藥系統(tǒng)的組方與制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，主要涉及到一類無成癮性局部麻醉鎮(zhèn)痛緩釋遞藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
:目前，疼痛被認(rèn)為是繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后的人體第5大生命體征，它有急性和慢性之分，術(shù)后痛屬于急性痛，它是人體在組織損傷以及修復(fù)過程的一種復(fù)雜的生理與心理反應(yīng)，它是所有術(shù)后患者的必經(jīng)歷程，也是目前臨床術(shù)后最需要處理的問題之一。近年來，隨著對(duì)神經(jīng)科學(xué)、疼痛基礎(chǔ)理論研究的不斷深入，人們對(duì)于術(shù)后疼痛的產(chǎn)生機(jī)制(分子水平)有了更加深刻的理解，各國(guó)學(xué)者普遍認(rèn)為:術(shù)后疼痛不同于一般生理性疼痛，它除了外科傷口對(duì)神經(jīng)末梢的機(jī)械性損傷而引起傷害性感受外，組織損傷后炎性介質(zhì)釋放引起外周系統(tǒng)敏感性改變也是引起術(shù)后疼痛的原因之一，其主要機(jī)制為術(shù)后損傷刺激引起外周神經(jīng)細(xì)胞軸突中胞漿逆向流動(dòng)，從而引起神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，使得局部血管通透性增高，產(chǎn)生組織水腫；與此同時(shí)受損組織釋放的炎性致痛物質(zhì)，如緩激肽、組織胺、白三烯、PG和其它一些花生四烯酸代謝產(chǎn)物，既可直接刺激傷害感受器又可造成周圍神經(jīng)活化和敏感化，使正常的閾下刺激也會(huì)產(chǎn)生疼痛(此作用機(jī)理與急性炎性痛極為相似)。新近研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)性損傷所引起的傷害性刺激也可促進(jìn)中樞敏化，使得中樞神經(jīng)對(duì)外周疼痛刺激反應(yīng)閾降低，時(shí)限延長(zhǎng)[1]。此外，術(shù)后疼痛對(duì)患者的各器官功能也會(huì)產(chǎn)生重大的影響，可引起一系列的病理生理性參數(shù)發(fā)生改變，比如疼痛導(dǎo)致自主神經(jīng)活動(dòng)異常，引起血中兒茶酚胺的升高、胰高血糖素分泌增加、胰島素分泌減少性高血糖、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加、皮質(zhì)醇、醛固酮和抗利尿激素分泌增加等等。反應(yīng)在生理功能方面，主要可表現(xiàn)在以下幾點(diǎn):1、對(duì)精神與心理的影響:疼痛可以引起患者煩躁不安、情緒低落、恐懼、焦慮、抑郁、性格改變；2、心血管系統(tǒng)變化:血中兒茶酚胺的升高加快心率，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，外周血管收縮，體循環(huán)阻力增加，血壓升高，劇烈疼痛時(shí)甚至出現(xiàn)疼痛性休克；3、自主神經(jīng)系統(tǒng)變化:可引起自主神經(jīng)功能發(fā)生紊亂，諸如睡眠失常、食欲不振、惡心嘔吐、便秘、出汗、血壓變化等；4、免疫系統(tǒng)變化:疼痛主要引起免疫球蛋白下降、導(dǎo)致身體康復(fù)緩慢，吞噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生不同程度的降低，體液免疫和細(xì)胞免疫功能均有一定程度的抑制現(xiàn)象，體內(nèi)蛋白質(zhì)合成緩慢、分解加速，影響傷口愈合；5、社會(huì)的危害性:疼痛發(fā)病率高，診治困難、病程遷延、醫(yī)療耗資大、治療費(fèi)用高、甚至一人疼痛可影響全家和四方鄰居，公民整體生活質(zhì)量明顯降低[2]。術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅可以減輕患者術(shù)后疼痛，而且可以穩(wěn)定患者各項(xiàng)生理指標(biāo)，即可降低患者圍手術(shù)期并發(fā)癥產(chǎn)生機(jī)率，又可改善預(yù)后并對(duì)縮短住院日有著顯著性影響，目前，臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物以及給藥方式主要如下所示:臨床藥物方面:1、阿片類鎮(zhèn)痛藥:嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、丁丙諾啡、曲馬多、阿芬太尼、瑞芬太尼
坐寸ο2、麻醉浸潤(rùn)藥(無成癮性):利多卡因、普魯卡因、羅哌卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因、苯佐卡因、達(dá)克羅寧等。3、非甾體類抗炎止痛藥:阿司匹林，吲哚美辛，氨基比林，保泰松等。給藥方法:1、傳統(tǒng)給藥方法:口服、肌肉注射(全身用藥，、中樞用藥)，例如阿片類藥物，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)但是副作用大，反復(fù)使用易產(chǎn)生藥物依賴性、眩暈、惡心、嘔吐、便秘、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制、精神錯(cuò)亂和神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。2、新型給藥方法:病人自控止痛法(靜脈輸注、硬膜外輸注、腦室)、經(jīng)皮膚給藥(如芬太尼貼)、體腔內(nèi)給藥、恒速靜脈輸液泵輸入法、平衡鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛、硬膜外腔給藥法、口腔黏膜給藥法、鼻腔黏膜給藥法等(靶部位給藥)。在未來術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的研究中，麻醉藥物、新型阿片類藥物、非留體鎮(zhèn)痛藥物緩釋制劑、多模式鎮(zhèn)痛法、手術(shù)部位附近神經(jīng)阻滯法將是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其目的主要為提高鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，降低不良反應(yīng)，例如:連續(xù)外周神經(jīng)阻滯、患者自控區(qū)域鎮(zhèn)痛技術(shù)、局部神經(jīng)阻滯技術(shù)等，又比如肱骨中段臂叢神經(jīng)阻滯、腰叢阻滯、股神經(jīng)-坐骨神經(jīng)阻滯等等。局部麻醉藥從發(fā)現(xiàn)到使用已有一個(gè)半世紀(jì)的歷史，早在1860年，在哥廷根大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中，德國(guó)化學(xué)家弗里德里希 維勒的學(xué)生Albert Niemann從古柯葉中提取出了一種生物堿并命名為可卡因(Cocaine), 1884年Koller根據(jù)Freund的建議,將其用于眼部手術(shù)并取得良好效果，次年Halstead和Corning分別將可卡因用于下頜神經(jīng)阻滯和狗的脊麻實(shí)驗(yàn)，被認(rèn)為是該藥進(jìn)行局部神經(jīng)阻滯和硬膜外神經(jīng)阻滯的開端，1904年Einhron發(fā)現(xiàn)了普魯卡因并于次年由Braum應(yīng)用于臨床，1928年Firsleb合成了丁卡因，1943年Lofgren和Lundguist合成了利多卡因，隨后進(jìn)而出現(xiàn)了一系列的局部麻醉藥物，如苯佐卡因、地布卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因等等，直到目前為止，已形成了酯類、酰胺類兩大類的局部麻醉藥。羅哌卡因是近幾年來新合成的一類長(zhǎng)效酰胺類局麻藥，它是布比卡因進(jìn)一步優(yōu)化的成果，其基本結(jié)構(gòu)為1-丙基2、6_鹽酸哌唳酰胺類的左旋異構(gòu)體(Ι-propy 1_2，6-pipecoloxylidide),pH7.4,pKa8.1，脂溶性低，解離常數(shù)高，因而，它對(duì)C纖維的敏感性明顯高于A纖維，呈現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯和感覺神經(jīng)阻滯相分離的現(xiàn)象。羅哌卡因分子從硬膜外吸收呈雙相性:其半衰期快相為14min，慢相為4h。羅哌卡因大部分和血漿蛋白結(jié)合(94%)，且結(jié)合呈濃度依賴性，穩(wěn)態(tài)分布容積為47L。其作用機(jī)制與普魯卡因、利多卡因、布比卡因等局麻藥相同，都是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)而發(fā)揮作用的
O隨著人們對(duì)羅哌卡因作用機(jī)理研究的不斷深入以及臨床應(yīng)用的不斷探索，該藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合阿片類藥物用于鎮(zhèn)痛的療效已得到臨床廣泛確認(rèn)，具體可歸納為以下幾點(diǎn):1、局部浸潤(rùn)麻醉性止痛(Sakellaris等[5]在進(jìn)行全身麻醉下行腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)時(shí)術(shù)前、術(shù)后均使用了羅哌卡因，其鎮(zhèn)痛效果明顯持久，不良反應(yīng)少，且優(yōu)于芬太尼控釋透皮貼組)；2、神經(jīng)阻滯(趙其宏等[6]進(jìn)行了不同濃度羅哌卡因用于腋路臂叢神經(jīng)阻滯的對(duì)比研究，他認(rèn)為0.375%羅哌卡因與0.25%布比卡因相比較，其用于腋路臂叢神經(jīng)阻滯起效快、效果佳、副作用更少)；3、術(shù)后鎮(zhèn)痛(Nii yama等m進(jìn)行了 60例下腹部手術(shù)的患者的臨床試驗(yàn)研究，將患者隨機(jī)分為羅哌卡因組、嗎啡組、羅哌卡因復(fù)合嗎啡組，硬膜外給藥方式鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組效果更優(yōu)，楊占民等的臨床研究結(jié)果更顯示了羅哌卡因與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用可明顯減少阿片類藥物的使用量，藥效持久，副反應(yīng)更少)；4、婦科分娩鎮(zhèn)痛(吳盛教、肖金輝等[8’9]臨床研究已經(jīng)明確證明，羅哌卡因聯(lián)合阿片類藥物行硬膜外或腰-硬聯(lián)合阻滯用于分娩鎮(zhèn)痛效果確切，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯輕，不影響產(chǎn)程及新生兒，是目前分娩鎮(zhèn)痛較為理想的藥物)；5、婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛(陳順富等[1°]學(xué)者臨床研究結(jié)果顯示，羅哌卡因比布比卡因更適合用于婦科手術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛的局部麻醉)；6、兒科鎮(zhèn)痛(熊波等[11]認(rèn)為0.175%羅哌卡因術(shù)后局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛效果類似于嗎啡，且惡心、嘔吐發(fā)生率較低)；7、老年患者鎮(zhèn)痛(楊宗林等[12]研究了 0.1%羅哌卡因與0.1%布比卡因持續(xù)硬膜外輸注用于高齡患者下肢手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，相比之下，羅哌卡因心臟毒性更低，使用更加安全)。大量臨床研究結(jié)果表明，羅哌卡因因其獨(dú)特的理化特性，即低濃度時(shí)對(duì)感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯分離明顯，麻醉及疼痛治療效果確切，心臟毒性小，作用時(shí)間長(zhǎng)(臨床一次注射可持續(xù)鎮(zhèn)痛8小時(shí)左右)等，提不其在今后的臨床應(yīng)用中將更為廣泛。然而，目前臨床調(diào)查結(jié)果顯示，該類局部麻醉藥物目前臨床制劑單一，只有普通的鹽酸鹽或甲磺酸鹽水溶液，因此，以局部麻醉藥物為主藥，將其制備成非成癮性緩釋制劑不僅可豐富該類藥物臨床使用品種，還可拓展其臨床應(yīng)用范圍，減少其臨床給藥次數(shù)，降低其臨床不良反應(yīng)，凸顯出很好的臨床開發(fā)前景，專利檢索結(jié)果顯示:目前無該類藥物的緩釋制劑的專利申請(qǐng)，對(duì)于這一現(xiàn)實(shí)，申請(qǐng)人Lipont Pharmaceuticals Inc開發(fā)了一類可用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛的非成癮性麻醉鎮(zhèn)痛緩釋制劑的配方與制備方法。參考文獻(xiàn):I湯王君尹光芬等術(shù)后疼痛與鎮(zhèn)痛進(jìn)展[J]大理醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2000，2 (9):6870.
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12楊宗林，鄭榮芝，張玉勤0.1%羅哌卡因與0.1%布比卡因持續(xù)硬膜外輸注用于高齡患者下肢手術(shù)后鎮(zhèn)痛的價(jià)值[J]陜西醫(yī)學(xué)雜志，2008，37(2):2461.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的無成癮性局部麻醉緩釋鎮(zhèn)痛遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)主藥指麻醉性鎮(zhèn)痛劑，包括單一使用局部麻醉藥，也包括局部麻醉藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥(不引起成癮性的中、低劑量)、非留體類抗炎止痛藥之一、兩種或者兩種以上形成的混合物，溶媒以及相應(yīng)的緩釋劑。本發(fā)明所述的遞藥系統(tǒng)可以理解為藥物組合物、藥物組方、配方或藥物制劑。該遞藥系統(tǒng)的特征為:油性或油溶液型遞藥系統(tǒng)，制劑穩(wěn)定均一較好。遞藥系統(tǒng)中所述 鎮(zhèn)痛劑的基本特征為無成癮性，其包括有麻醉及無麻醉作用的鎮(zhèn)痛藥物。有麻醉作用的鎮(zhèn)痛劑是指局部麻醉藥，主要包括:普魯卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、丁卡因、地布卡因、依替卡因的游離堿，游離堿較好，也包括其鹽類，其鹽類主要包括:甲磺酸鹽、鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽等，麻醉鎮(zhèn)痛劑可以是其中一種、兩種或兩種以上的組合物。其中，可優(yōu)選為羅哌卡因游離堿及其鹽類，鎮(zhèn)痛劑可以是它們中的一種、兩種或兩種以上的組合物。其中，羅哌卡因游離堿的效果最好。無麻醉作用的鎮(zhèn)痛藥物主要包括非留體抗炎藥物和阿片類藥物(不引起成癮性的中、低劑量)。其中，非留體抗炎藥物包括:阿司匹林、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、萘普酮、舒林酸、甲滅酸、氯滅酸、雙氯滅酸、氟滅酸、卩比羅昔康、美洛昔康、氨基比林、安乃近、非那西丁、撲熱息痛、帕瑞昔布、羅非昔布、瓦德昔布、尼美舒利。其中，阿片類鎮(zhèn)痛藥包括:二氫嗎啡酮、地佐辛、納洛酮、納曲酮、嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、可待因、派替丁、噴他佐辛、美沙酮、埃托啡、布桂嗪、丁丙諾啡、曲馬多、阿芬太尼、瑞芬太尼。此外，鎮(zhèn)痛劑除了單一的局部麻醉藥物之外，也可以是局部麻醉性鎮(zhèn)痛藥與非甾體類抗炎止痛藥和阿片類(不引起成癮性的中、低劑量)之一、兩種或者兩種以上形成的混合物；或者局部麻醉性鎮(zhèn)痛藥和非留體鎮(zhèn)痛類抗炎止痛藥之一、兩種或者兩種以上形成的混合物；還可以是局部麻醉性鎮(zhèn)痛藥和阿片類(不引起成癮性的中、低劑量)鎮(zhèn)痛藥之一、兩種或者兩種以上形成的混合物。制劑中所采用的阿片類鎮(zhèn)痛藥給藥劑量強(qiáng)調(diào)為不引起成癮性的中、低或微劑量。制劑中所應(yīng)用的非留體抗炎藥物與阿片類鎮(zhèn)痛藥，其存在形式可以是游離狀態(tài)、或與酸、堿結(jié)合成相應(yīng)的鹽，鎮(zhèn)痛劑可選其中之一、兩者或者兩者以上的混合物。本發(fā)明所述的鎮(zhèn)痛緩釋遞藥系統(tǒng)由藥物活性成分麻醉鎮(zhèn)痛劑和液體輔料，其中，麻醉鎮(zhèn)痛劑濃度為l-160mg/ml(W/v)，液體輔料由藥物溶媒和藥物緩釋劑組成，藥物溶媒比例為1%-75% (v/v)，藥物緩釋劑比例為25%-99% (v/v)。在上述組合物中主藥與輔料比例的基礎(chǔ)上，優(yōu)選的遞藥系統(tǒng)組成為:鎮(zhèn)痛劑濃度為l-90mg/ml (w/v)，輔料構(gòu)成比優(yōu)選為:藥物溶媒比例為1%_50% (v/v)，藥物緩釋劑比例為 50%-99% (v/v)。最優(yōu)選的本發(fā)明遞藥系統(tǒng)組成為:鎮(zhèn)痛劑濃度為12_50mg/ml (w/v),輔料構(gòu)成比例為:藥物溶媒10%-40% (v/v)，藥物緩釋劑為60%-90% (v/v)。藥物溶媒與緩釋劑的選取主要參照了目前市場(chǎng)上現(xiàn)行產(chǎn)品，選取的范例主要是油性長(zhǎng)效肌注注射劑，主要如下表所示:表一:目前市場(chǎng)流通的部分常用油性長(zhǎng)效肌注注射劑統(tǒng)計(jì)
權(quán)利要求
1.一類無成癮性麻醉鎮(zhèn)痛緩釋遞藥系統(tǒng)，主要由鎮(zhèn)痛劑、藥物溶媒、藥物緩釋劑組成，其特征為，緩釋遞藥系統(tǒng)為油性組合物并具有良好的均一性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，所述麻醉鎮(zhèn)痛劑指局部麻醉藥，也包括非留體類抗炎止痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥(不引起成癮性的中、低劑量)，局部麻醉藥包括:普魯卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、丁卡因、地布卡因、依替卡因的游離堿，也包含其鹽類，有:甲磺酸鹽、鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽；非留體抗炎藥物包括:阿司匹林、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、萘普酮、舒林酸、甲滅酸、氯滅酸、雙氯滅酸、氟滅酸、吡羅昔康、美洛昔康、氨基比林、安乃近、非那西丁、撲熱息痛、帕瑞昔布、羅非昔布、瓦德昔布、尼美舒利；阿片類鎮(zhèn)痛藥包括:二氫嗎啡酮、地佐辛、納洛酮、納曲酮、嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、可待因、派替丁、噴他佐辛、美沙酮、埃托啡、布桂嗪、丁丙諾啡、曲馬多、阿芬太尼、瑞芬太尼。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的麻醉鎮(zhèn)痛劑，可以是局部麻醉藥中的一種、兩種或兩種以上的組合物；或者局部麻醉藥與非留體類抗炎止痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥(不引起成癮性的中、低劑量)中的一種、兩種或兩種以上的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的麻醉鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選為局部麻醉藥中的羅哌卡因游離堿及其鹽類，鎮(zhèn)痛劑可以是它們中的一種、兩種或兩種以上的組合物；最優(yōu)選羅哌卡因游離堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，所述藥物溶媒指可溶解麻醉鎮(zhèn)痛藥、或麻醉鎮(zhèn)痛藥與阿片類鎮(zhèn)痛藥(不引起成癮性的低、中劑量)、非留體類抗炎止痛藥的混合物的天然或者人工合成的有機(jī)溶劑，藥物溶媒包括:苯甲醇、乙醇、單乙酸甘油酯、乳酸乙酯，四氫呋喃聚乙二醇醚、苯甲酸芐酯之一、二者及兩者以上的混合物；藥物溶媒優(yōu)選為:乙醇、苯甲醇、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚之一、二者及兩者以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的遞藥系統(tǒng)，所述藥物緩釋劑包括:大豆油、芝麻油、葵花籽油、花生油、玉米油、菜子油、橄欖油、棉籽油、蓖麻油等其它天然植物油或者天然植物油經(jīng)人工改進(jìn)的半天然油脂、油脂純化物及相應(yīng)衍生物；藥物緩釋劑也可選自人工合成油脂，包括:中鏈(碳鏈長(zhǎng)度為C6-C12)甘油三酸酯、長(zhǎng)鏈(碳鏈長(zhǎng)度為C14-C24)甘油三酸酯、油酸乙酯、三乙酸甘油酯及其相應(yīng)衍生物、白油、二甲基硅油，也可以是低熔點(diǎn)動(dòng)物脂肪油脂；藥物緩釋制劑還可以是:天然植物油、人工改進(jìn)的半天然植物脂、油脂純化物、人工合成油脂以及低熔點(diǎn)動(dòng)物脂肪油脂之一、兩種或者兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物緩釋劑，可優(yōu)選為:大豆油、油酸乙酯、蓖麻油、芝麻油、花生油之一、二者及兩者以上的混合物，最優(yōu)選大豆油、油酸乙酯、蓖麻油之一、二者及兩者以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其特征在于:麻醉鎮(zhèn)痛劑濃度l-160mg/ml(w/v),藥物溶媒比例為1%_75% (v/v)，藥物緩釋劑比例為25%-99% (v/v);遞藥系統(tǒng)優(yōu)選為麻醉鎮(zhèn)痛劑濃度l_90mg/ml (w/v)，藥物溶媒比例為1%-50%(ν/ν)，藥物緩釋劑比例為50%_99%(v/V);最優(yōu)選的遞藥系統(tǒng)為:麻醉鎮(zhèn)痛劑濃度為12-50mg/ml (w/v)，藥物溶媒比例為10%_40%(v/v),藥物緩釋劑比例為60%-90% (v/v)0
9.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)，其給藥形式包括:注射劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、霜齊IJ、涂膜劑、膏劑；優(yōu)選注射劑、噴霧劑、涂膜劑、氣霧劑；最優(yōu)選為注射劑。
10.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟:A原液制備:將精密稱取一定量的麻醉鎮(zhèn)痛劑中的一種、兩種或兩種以上的混合物溶解于一定體積的藥物溶媒中，超聲或渦旋至藥物完全溶解，然后添加處方量的一種、兩種及兩種以上緩釋劑，超聲或渦旋混勻制備出所需緩釋遞藥系統(tǒng)原液； B無菌分裝:在無菌條件下，將制備好的藥液過膜除去雜質(zhì)、除菌，然后分裝在西林瓶或安瓿、可填充式注射器、噴霧瓶、氣霧瓶(若是氣霧瓶，則需要先添加藥物溶液，然后充入拋射劑，最后封蓋)等容器中，壓塞，壓蓋，可得用于鎮(zhèn)痛的緩釋遞藥系統(tǒng)。
11.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)在制備具有麻醉鎮(zhèn)痛作用藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)在治療術(shù)后傷口疼痛方面的用途、包括割傷、擦傷、刺傷等機(jī)械損傷造成的傷口疼痛方面的應(yīng)用；燙傷、燒傷、槍彈、爆炸、火藥、化學(xué)引起的戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷造成的傷口疼痛方 面的應(yīng)用；帶狀泡癥、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、內(nèi)外痔疾病引起的身體局部炎癥性損傷部位疼痛方面的應(yīng)用；還可以是癌癥引發(fā)的身體局部疼痛方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及到一類無成癮性麻醉鎮(zhèn)痛緩釋遞藥系統(tǒng)，包括配方、制備工藝、劑型、用途。本發(fā)明所述的遞藥系統(tǒng)，配方為(1)活性化合物麻醉鎮(zhèn)痛藥物，藥物濃度為1mg/ml-160mg/ml，所述藥物主要包含局部麻醉藥(如羅哌卡因游離堿、布比卡因游離堿等及其相應(yīng)的鹽等)，局部麻醉藥物與非甾體鎮(zhèn)痛藥和/或阿片類鎮(zhèn)痛藥形成的組合物；(2)藥物溶媒比例為1%-75%(v/v)，所述溶媒包括苯甲醇、乙醇、苯甲酸芐酯、乳酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚等；(3)藥物緩釋劑比例為25%-99%(v/v)，所述緩釋劑包括天然植物油(如大豆油、蓖麻油、芝麻油等)、人工合成油脂(如油酸乙酯、中鏈油等)以及人工改進(jìn)的半天然油脂與其相應(yīng)衍生物。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103142458SQ20131002265
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者盧伍黨, 余惟平, 陳濤, 高劍利, 孔丹鳳, 趙青川, 王惟嬌, 武琴園 申請(qǐng)人:萊普德制藥有限公司