專利名稱：提高了水溶度的咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物和生物學(xué)性質(zhì)的雜環(huán)含碳化合物、它們的制備方法和應(yīng)用。具體地講，本發(fā)明涉及一系列新的2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉氧烷酰胺，其中，堿性氮原子并入酰胺基團(tuán)。這類烷酰胺衍生物是磷酸二酯酶抑制劑、血小板抗凝劑和強(qiáng)心劑。
Kozak等人在Bull.Intern.Acad.Polanaise，1930A，432-438(Chem.Abs.25，5400)中介紹了式(1)雜環(huán)“2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉”，也可以稱之為“1，3-二氫-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮”。
已有人制得了具有環(huán)AMP磷酸二酯酶抑制劑作用的式(1)衍生物，并研究了它們對(duì)血小板的抑制作用和強(qiáng)心作用。例如Meanwell等人在美國(guó)專利4，775，674中介紹了一系列式(2)2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉基醚衍生物
式中R1是氫、低級(jí)烷基、芐基;R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基;Alk是亞烷基;Y是羥基及其鏈烷酸或芳烷酸酯、氧酮、二烷基氨基、羧酸和酯、羧酰胺、烷氧基、乙醇胺及其環(huán)氨甲酸酯、四唑基、以及任意取代的苯基磺?；?br> Meanwell等人在美國(guó)專利4，701，459中介紹了另一系列包括式(3)衍生物的2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉化合物
式中R1是氫、低級(jí)烷基;R2是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素;R3是氫、低級(jí)烷基;R4是氫、低級(jí)烷基、鏈烷酰基、苯基烷基?；?，其中，苯基可被鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基任意地取代，R3和R4連接在一起形成嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基，后三個(gè)雜環(huán)基可任意地被-CO2R5或下式基團(tuán)取代
式中R5是氫或低級(jí)烷基，R6是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基;4-R7-哌嗪基，式中R7是-CO2R8，其中R8是低級(jí)烷基、由多至2個(gè)鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基任意取代的苯基;含有7至10個(gè)碳原子的苯基烷基?；渲斜交俏慈〈幕蛘弑舜霜?dú)立地由多至2個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基取代。
Meanwell等人在美國(guó)專利4，668，686中介紹了另一系列包括式(4)衍生物的1，3-二氫-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
式中R1是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基;R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基;R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基;R4是氫或低級(jí)烷基。
具有抑制磷酸二酯酶和抗血小板凝聚活性的另一類雜環(huán)化合物包括式(5)四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮
例如Beverung，Jr.等人在美國(guó)專利3，932，407中公開了一系列可用作抗血小板凝聚和/或降壓和/或支氣管擴(kuò)張劑的四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮類化合物。氯咪喹酮(6)是Beverung.Jr，等人報(bào)道的一系列化合物中的一個(gè)特別優(yōu)選的化合物，人們對(duì)該化合物作了廣泛的研究，例如，參見J.S.Fleming等人，New Drugs AnnualCardiovascular Drugs，Raven Press，page277-294，New York(1983)。
Chodnekar等人在美國(guó)專利4，256，748中介紹了一系列作為血小板凝聚抑制劑和具有強(qiáng)心作用的式(7)四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮類化合物。
Chodneker報(bào)道的化合物具有代表性的是RO15-2041(R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝7-Br)和RO13-6438(R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝H)。
Jones等人在美國(guó)專利4，490，371中介紹了另一類用作抗血栓劑的環(huán)AMP磷酸二酯酶抑制劑-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮衍生物，在這些化合物中公開了式(8)酰胺，在先有技術(shù)中稱之為RS82856。
Jones等人在歐洲專利申請(qǐng)153152中進(jìn)一步介紹了用作抗血栓劑的環(huán)AMP磷酸二酯酶抑制劑-式(9)四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮類化合物。
前述專利的化合物在水、酸性或堿性介質(zhì)及普通有機(jī)溶劑中呈現(xiàn)出有限的溶解度。例如，式(2)化合物“1-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基哌嗪”在每毫升水或2.0N HCl中的溶解度低于0.01毫克。
就其最寬的范圍而言，本發(fā)明涉及一系列新的2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉衍生物，這類衍生物含有7-氧代鏈烷酰胺側(cè)鏈，其中，該酰胺基團(tuán)除含有酰胺氮外，還含有堿性氮原子。與式(2)喹啉醚衍生物相比，這些化合物具有更高的水溶解度。式(Ⅰ)描述了本發(fā)明化合物和本文所采用的環(huán)編號(hào)系統(tǒng)
在上述結(jié)構(gòu)式中n是3至5;
R1是1至4個(gè)碳原子的烷基;
R2是氫;
R3是1-哌啶基乙基、1-芐基哌啶-4-基、4-(1-哌啶基)哌啶、(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基(其中烷基含1至4個(gè)碳原子)、3-喹寧基;
R2與R3和與它們相連的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是1至7個(gè)碳原子的烷基、3至7個(gè)碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃甲基、噻吩甲基、環(huán)烷基-(CH2)m(其中除環(huán)烷基是7碳時(shí)m等于0外，m是0或1，而環(huán)烷基含5至7個(gè)碳原子)、芐基、4-氟芐基、3-三氟甲基芐基、4-烷氧基芐基(其中，烷氧基含1至4個(gè)碳原子)。
本發(fā)明的另一實(shí)例涉及由式Ⅰ化合物與至少一種藥物上可以接受的賦形劑配伍而成的藥物上可以接受的組合物。本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制磷酸二酯酶和血小板凝聚的方法，該方法包括根據(jù)治療的要求給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。另外，本發(fā)明還涉及增加心臟收縮力的方法，該方法包括根據(jù)治療要求給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明化合物包括下述式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽
式中n是3至5;
R1是含1至4個(gè)碳原子的烷基;
R2是氫;
R3是1-哌啶基乙基、1-芐基哌啶-4-基、4-(1-哌啶基)哌啶、(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基(其中的烷基含有1至4個(gè)碳原子)、3-喹寧基;
R2與R3和連接于它們的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7個(gè)碳原子的烷基、含有3至7個(gè)碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃甲基、噻吩甲基、環(huán)烷基-(CH2)m(其中，除環(huán)烷基含有7個(gè)碳原子時(shí)m為0外，m是0或1而環(huán)烷基含有5至7個(gè)碳原子)、芐基、4-氟芐基、3-三氟甲基芐基、4-烷氧基芐基(其中的烷氧基含有1至4個(gè)碳原子)。
可以理解，本文所采用的對(duì)式Ⅰ化合物的限定可進(jìn)一步解釋如下術(shù)語“烷基”意指含有指定數(shù)目碳原子的支鏈或非支鏈飽和烴鏈。例如，當(dāng)烷基是含有1至4個(gè)碳原子的烷基時(shí)，它包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語“1至4碳原子的烷基”和“低級(jí)烷基”可交替使用，慣用符號(hào)可特指某些基團(tuán)，即，Me＝CH3、Et＝C2H5等。
術(shù)語“烷氧基”指含有指定數(shù)目碳原子的醚，例如，1至4碳原子的烷氧基意指甲氧基、乙氧基、異丙氧基、和叔丁氧基。
按照本發(fā)明，通過下述方法可以制得式Ⅰ特征的化合物及其藥物上可以接受的酸成鹽，該方法包括(a)將式Ⅱ羧酸與式Ⅲ胺偶合
式中R1是低級(jí)烷基，n是3至5，
式中
R2是氫;
R3是1-哌啶基乙基、1-芐基哌啶-4-基、4-(1-哌啶基)哌啶、(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基(其中烷基含有1至4個(gè)碳原子)、3-喹寧基;
R2與R3和連接于它們的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含有1至7個(gè)碳原子的烷基、含有3至7個(gè)碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氫吡喃甲基、噻吩甲基、環(huán)烷基-(CH2)m(其中，除環(huán)烷基含有7個(gè)碳原子時(shí)m是0外，m是0或1，而環(huán)烷基含有5至7個(gè)碳原子)、芐基、4-氟芐基、3-三氟甲基芐基、4-烷氧基芐基(其中的烷氧基含有1至4個(gè)碳原子);
(b)需要時(shí)將式Ⅰ化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成藥物上可以接受的鹽。
可以采用使羧酸與胺偶合的慣用?；椒ǎ?，由Ⅱ的甲酯與Ⅲ反應(yīng)。
式Ⅲ胺可以從市場(chǎng)購得，或者按下述方法從N-甲酰哌嗪合成之。例如，用Ⅳ將N-甲酰哌嗪(Ⅴ)烷化，然后將取代哌嗪(Ⅵ)水解，得到單烷化哌嗪中間體Ⅲ。鹵代烷可從市場(chǎng)購得，或者由相應(yīng)的醇與亞硫酰氯反應(yīng)合成之。
用于使羧酸Ⅱ與胺Ⅲ偶合的優(yōu)選方法包括在二甲基甲酰胺(DMF)中，在催化量的4-二甲基氨基吡啶及2至4摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿(如三乙胺)存在下，使用二苯基磷?；B氮進(jìn)行反應(yīng)。一般式Ⅰ酰胺在攪拌下與反應(yīng)介質(zhì)分離，并通過用水稀釋反應(yīng)混合物而分離之，然后濾出產(chǎn)物。加入水使溶在DMF中的酰胺沉淀，過濾收集之。用含水DMF重結(jié)晶純化式Ⅰ產(chǎn)物。
采用慣用方法將式(Ⅰ)化合物的游離堿轉(zhuǎn)化為鹽。例如，最好在甲醇中用選定的酸處理式Ⅰ堿即可制得式Ⅰ的藥物上可以接受的鹽。通過下述置換或用離子交換樹脂處理，也可以制得這些鹽，即，在這些方法中，用另一陰離子置換式Ⅰ化合物某鹽中的陰離子，以此使得所期產(chǎn)物可以從溶液中沉淀或提入溶劑而分離，或者從離子交換樹脂的某一滯留帶洗脫。本發(fā)明所述藥物上可以接受的酸成鹽是下述鹽，在該鹽中陰離子不能給該鹽帶來明顯的毒性和藥理活性，因此這些鹽應(yīng)該與式Ⅰ堿的藥理作用相當(dāng)。在某些情況下，這些鹽可以帶來更適用于藥物制劑的物理性質(zhì)，例如，溶解度、降低吸濕性、制片壓縮性以及與可用于制藥的其他成份的相容性。適用于與式Ⅰ物質(zhì)形成鹽的藥物上可以接受的酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、扁桃酸、硫酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、棕櫚酸、庚酸等等。
相對(duì)于Meanwell等人在美國(guó)專利4，775，674所述的式(2)喹啉醚衍生物而言，式Ⅰ鹽酸鹽提高了水溶度。例如，式Ⅰ化合物鹽酸鹽的溶解度一般大于10mg/ml，而式(2)喹啉基醚則基本上不溶。
如上所述，式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽所具有的藥理性質(zhì)，使它們特別適用于用作磷酸二酯酶抑制劑、血小板抗凝聚劑和/或強(qiáng)心劑。就后一作用而言，本發(fā)明化合物選擇性地增強(qiáng)心肌收縮力，借此心室把血液泵送至外周。因此，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防心臟病，例如，用于希望增強(qiáng)收縮力的心力衰竭。優(yōu)選的化合物增加收縮力而不會(huì)過分地增加心率。
通常認(rèn)為血小板凝聚是血管系統(tǒng)內(nèi)血栓形成這一復(fù)雜生理機(jī)制的一部分。血栓栓塞現(xiàn)象，即血栓形成，參與止血以及哺乳動(dòng)物的許多疾病狀態(tài)，包括血栓性靜脈炎、靜脈血栓形成、腦血栓形成、冠狀動(dòng)脈血栓形成、視網(wǎng)膜靜脈血栓形成。血小板凝聚(有時(shí)稱血小板粘附)的傾向增加常繼發(fā)于下列狀況分娩、外科手術(shù)如冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、器官移植、血管成型術(shù)、修復(fù)的心臟瓣膜植入等(僅舉幾例)，亦可見于下例情況之中，如局部缺血性心臟病、動(dòng)脈硬化、多發(fā)性硬化、顱內(nèi)腫瘤、血栓栓塞、血脂過高;參見A.Poplawski，et，al.，J.Atherosclerosis Research，8，721(1968)。因此，具有抗血栓形成(抑制血小板凝聚)和磷酸二酯酶抑制特性的本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療血小板凝聚和上述的血栓形成。涉及磷酸二酯酶抑制性化合物的預(yù)防及治療活性的文獻(xiàn)包括S.M.Amer，“Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design”，Advances in Drug Research，Vol.12，1977，Academic Press，London，pp1-38;I.Weinryh，et al.，J.Pharm.Sci.，pp1556-1567(1972);S.M.Amer，et al.，J.Pharm.Sci.，Vol.64，pp1-37(1975);and D.N.Harris，et al.，Enzyme Inhibitors As Drugs，McMillan & Co.，Ed.M.Standler，pp127-146(1980)。鑒于本發(fā)明化合物的抑制血小板特征，可以認(rèn)為它具有抗轉(zhuǎn)移的潛能。
本發(fā)明化合物的藥理特性可通過下列常規(guī)體內(nèi)和體外生物檢驗(yàn)加以證實(shí)。
血小板凝聚的體外抑制用Born的凝聚儀方法(Mustard等加以修改)分析各種化合物對(duì)二磷酸腺苷(ADP)及膠原誘導(dǎo)血小板凝聚的抑制作用的體外活性。經(jīng)離心從檸檬酸化(3.8%)的人血中分離出富含血小板的血漿(PRP)。根據(jù)Evans等所述方法制備的終濃度為2.5μg/ml的ADP或0.05ml膠原懸液用以誘導(dǎo)凝聚。將各種受試化合物溶于二甲亞砜(DMSO)，使加5μl到富含血小板的血漿中可獲得所需的試驗(yàn)濃度。做了空白對(duì)照試驗(yàn)并與含有不同濃度受試化合物的富含血小板血漿誘導(dǎo)的凝聚作了比較，從而獲得劑量反應(yīng)曲線，并計(jì)算出有效濃度(EC50)值。
至于ADP誘導(dǎo)的血小板凝聚的抑制作用，式Ⅰ化合物的EC50值變化于6×10-8～8×10-5M之間。優(yōu)選化合物“1-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪二鹽酸鹽的對(duì)ADP的EC50值是9.1×10-7M。
1.Born，G.V.R.，J.Physiol.，London，162，67P(1962).
2.Mustard，J.F.，Hegardt，B.，Rowsell，H.C.and MacMillan，R.L.，J.Lab.Clin.Med.，64，548(1964).
3.Evans，G.，Marian，M.C.，Packham，M.A.，Nishizawa，E.F.，Mustard，J.F.and Murphy，E.A.，J.Exp.Med.，128，877(1968).
環(huán)AMP磷酸二酯酶的抑制這一試驗(yàn)基本按Thompson等所描述的進(jìn)行(Methods in Enzymology，38，205-121(1974))。簡(jiǎn)單地說，氚標(biāo)的環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)與從人血小板獲取的磷酸二酯酶(PDE)于培養(yǎng)管中保溫，使部分cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)?′AMP。將培養(yǎng)管浸入沸水浴中，而后置于冰上以終止反應(yīng)。每管加入等量蛇毒。這樣在第二次保溫時(shí)，5′AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。加入離子交換樹脂以結(jié)合殘留的環(huán)AMP，再將培養(yǎng)管離心以沉淀樹脂，在液閃記數(shù)器中計(jì)數(shù)澄清上清液(內(nèi)含放射性腺苷)。受試藥物的cAMP磷酸二酯酶抑制活性通過將受試藥物與PDE制備物預(yù)保溫而測(cè)定，從而獲得劑量反應(yīng)曲線，受試藥物活性以受試藥物抑制50%PDE活性的摩爾濃度(IC50)表示。在該實(shí)驗(yàn)中，milrinone(已知影響收縮力的藥物)的IC50值是2×10-7M。另一常規(guī)的磷酸二酯酶抑制劑-茶堿的IC50值是1×10-4M。
一般，式Ⅰ化合物對(duì)cAMP呈現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制作用，其范圍是10-8至10-10M。例如，“1-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪”的IC50值是4×10-10M。
體內(nèi)影響收縮力作用該試驗(yàn)在雪貂體內(nèi)按下述方式進(jìn)行用Walton-Brodie開口應(yīng)變儀(Open strain guage arch)對(duì)禁食、麻醉的雪貂進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及右心室收縮力(RVCF)研究。將藥物以DMSO溶液(1ml或更少)通過十二指腸給藥，用藥后60分鐘監(jiān)測(cè)對(duì)心肌收縮力的影響及其它參數(shù)。根據(jù)用藥前的對(duì)照組所得的百分變化表示收縮力相應(yīng)于藥物治療的變化。
在該試驗(yàn)中，每千克3毫克時(shí)milrinone可使RVCF增加52%。在下述生物激光模型中，各種式Ⅰ受試化合物的結(jié)果列于表Ⅰ。
在兔耳內(nèi)進(jìn)行生物激光誘導(dǎo)的血小板凝聚的體內(nèi)抑制作用在成年English半耳垂兔的耳朵上慢性移入透明耳室。使該動(dòng)物平靜仰臥，將單脈沖紅寶石激光束通過顯微鏡聚集進(jìn)入直徑為10-30μM的脈管腔，由此造成局部微血管損傷。這一損傷作用誘發(fā)小血栓形成，即，血小板聚集在一個(gè)或兩個(gè)損傷的紅細(xì)胞周圍。用計(jì)算機(jī)測(cè)面積方法測(cè)定血栓面積。將在每只兔子身上進(jìn)行10次實(shí)驗(yàn)所得的平均血栓面積(μM2)用作空白對(duì)照值。隨后口服受試化合物，2小時(shí)后，進(jìn)行第二組激光誘導(dǎo)血栓實(shí)驗(yàn)。比較用藥前和用藥后平均血栓面積評(píng)價(jià)藥物活性。根據(jù)在2小時(shí)后的其他時(shí)間測(cè)得的活性即為作用持續(xù)時(shí)間。
下文表Ⅰ列出了在該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)得的各種式Ⅰ化合物的結(jié)果，以及PDE抑制和雪貂收縮變化值。
表Ⅰ對(duì)cAMP磷酸二酯酶的抑制作用、收縮力和血液動(dòng)力學(xué)變化、以及抑制由生物激光誘導(dǎo)的血栓雪貂， 3mg/kg 生物激光cAMP PDE 最大 % 變化 0.1mg/kg實(shí)施例aIC50(平均) VCFbMAPcHRd抑制11 7×10-10+28 -42 +31 50%19 5×10-9-8 -15 +12 47%25 9×10-10+26 -12 +17 49%13 2×10-9+32 -11 +21 46%14 9×10-9+3 -16 +12 49%15 3×10-9+24 -23 +17 48%22 4×10-10+27 -15 +29 59%16 7×10-10+30 -27 +16 49%a.下文實(shí)施例編號(hào)的化合物b.心室收縮力c.平均動(dòng)脈壓d.心率在生物激光模型中，Meanwell等人在美國(guó)專利4，775，674中所介紹的式(2)化合物“1-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基哌嗪”，其活性明顯地低于表Ⅰ化合物，前者在以0.3mg/kg體重給藥時(shí)，其抑制程度僅為22%。
本文治療方法中所采用的劑量根據(jù)以下因素變化給藥方式、選用的具體化合物、治療對(duì)象、以及所期藥效。在動(dòng)物體內(nèi)適宜的有效劑量范圍是口服0.5-30mg/kg體重，胃腸道外給藥(一般是皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥)0.05-10mg/kg體重。值得考慮的人類服用有效單元?jiǎng)┝糠秶?.1至30mg，最好是0.5至20mg，每天1至3次。按照臨床上的習(xí)慣，確定有效劑量的方法是先以大大低于認(rèn)為有療效的化合物劑量服用式Ⅰ化合物，然后一點(diǎn)一點(diǎn)地遞增劑量，直到取得所期療效為止。
在實(shí)施本發(fā)明治療方法時(shí)，最好將式Ⅰ活性成份及其藥物上可以接受的酸成鹽與藥物上可以接受的載體一道服用，這類組合物構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。適用于口服的劑型是片劑、可分散粉末、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑和酏劑。胃腸道外給藥劑型的實(shí)例是溶液、懸浮液、分散液、乳液等等。適用于口服的組合物可以含有一種或多種慣用輔劑，例如，增甜劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便制成適合于藥用的組合物。片劑可以含有與慣用藥物上可以接受的賦形劑混合在一起的活性成份，所述賦形劑包括惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖和滑石粉;制粒劑和崩解劑，例如，淀粉和藻酸，粘合劑，例如，淀粉、明膠和阿拉伯膠;潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。這些片劑可以是未包衣片劑，或者用已知方法包衣，借以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，由此延長(zhǎng)作用時(shí)間。與此類似，懸浮液、糖漿和酏劑可以含有與制備這類組合物慣用的任何賦形劑混合的活性成份，所述賦形劑的例子有混懸劑(如甲基纖維素、黃蓍膠和藻酸鈉)、潤(rùn)濕劑(如卵磷脂、聚氧乙烯基硬脂酸酯)和防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯。膠囊劑可以只含活性成份或者活性成份與下述惰性固體稀釋劑的混合物，所述稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土。按本領(lǐng)域已知的方法配制注射用組合物，這些組合物可含有與前述輔劑相同或相似的分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑。
由于在本發(fā)明的精神范圍內(nèi)可以作出許多變化，因此，下述實(shí)施例僅在對(duì)本發(fā)明作出解釋，而決不意味著對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。所有的溫度取攝氏溫度，并且，用Thomas Hoover毛細(xì)管裝置測(cè)定了熔點(diǎn)(未經(jīng)校正)。在報(bào)告核磁共振(NMR)光譜數(shù)據(jù)時(shí)，采用了慣用的縮寫，該NMR以四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)物，化學(xué)位移數(shù)據(jù)以ppm為單位表示，在描述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)時(shí)，用下式代表雜環(huán)基“2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基”，
實(shí)施例14-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-N-〔2-(1-哌啶基)乙基〕丁酰胺
在充氮下，將1-(2-氨基乙基)哌啶(1.10g，1.23ml，8.6mmol)和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸甲酯(2g，6.6mmol)的混合物在200℃下加熱攪拌。5分鐘后補(bǔ)加幾份1-(2-氨基乙基)哌啶(1.10g，1.23ml，8.6mmol)，30分鐘后再次按上述量補(bǔ)加該反應(yīng)物，于200℃再攪拌75分鐘后，通過加入過量的10%氯化氫-乙醇溶液將冷卻的游離堿粗品溶解在甲醇中，蒸發(fā)溶劑，在甲醇和乙醚的混合物中研磨殘留物，收集固體(收率79%)，用異丙醚結(jié)晶，得到4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-N-〔2-(1-哌啶基)乙基〕丁酰胺二鹽酸鹽，2.47g，m.p.不確定(200℃分解)。
元素分析，計(jì)算值C21H27N5O3.2HClC，53.62;H，6.21;，N，14.89.實(shí)驗(yàn)值C54.16;H，6.28;N，14.76%.
1H-NMR(DMSO)δ 1.20 to 1.40(1H，m)and 1.60 to 1.90(5H，m)，1.98(2H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.82(2H，m)，3.05(2H，m)，3.30 to 3.60(4H，m)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9Hz)，7.00 to 8.00(1H，bs)，8.44(1H，t，J＝5Hz)，10.63(1H，bs)，11.40(1H，s).
實(shí)施例24-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-N-〔(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基〕丁酰胺
按類似于實(shí)施例1的方法，通過2-(1-乙基-2-吡咯烷基)乙胺與4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸甲酯(2g)反應(yīng)制備。用含水DMF使游離堿粗品結(jié)晶，得到題目產(chǎn)物，1.70g(收率65%)，m.p.233-237℃。
元素分析，計(jì)算值C21H27N5O3C，63.46;H，6.85;N，17.62%.實(shí)驗(yàn)值C，65.50;H，6.69;N，18.05%.
1H-NMR(DMSO)δ 0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.35 to 1.95(4H，m)，1.97(2H，t，J＝7Hz)，2.00 to 2.60(3H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，2.65 to 3.05(3H，m)，3.25(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6Hz)，7.11(2H，dd，J＝9Hz J1＝2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，7.48(1H，s)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，bs)，10.97(1H，bs)and 11.35(1H，bs).
實(shí)施例34-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-N-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基〕丁酰胺
按類似于實(shí)施例1的方法，由2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺與4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸甲酯(2g)反應(yīng)制備，用含水DMF將游離堿粗品結(jié)晶，得到題目產(chǎn)物(部分水合物)，1.83g(收率70%)，m.p.248-251℃。
元素分析，計(jì)算值C21H27N5O3.0.2H2OC，62.89;H，6.89;N，17.47;H2O，0.90%.實(shí)驗(yàn)值C，61.51;H，6.46;N，16.92;H2O，0.67%.
1H NMR(DMSO)δ 1.22(2H，m)，1.51(2H，m)，1.60 to 2.00(5H，m)，2.13(3H，s)，2.25(2H，t，J＝7Hz)，2.86(1H，m)，3.03(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，7.11(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.48(1H)，7.64(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，t，J＝5Hz)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，10.99(1H，bs)，11.36(1H，bs).
實(shí)施例44-(2，3-二氫-1-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-N-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基)丁酰胺
將由4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g，7mmol)、4-氨基-1-芐基哌啶(1.59g，1.70ml，8.4mmol)、三乙胺(1.54g，2.12ml，15.2mmol)、二苯基磷酰疊氮(2.87g，2.25ml，10.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和二甲基甲酰胺(40ml)組成的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后用水稀釋該混合物，收集游離堿粗品，經(jīng)空氣干燥后，將游離堿混懸于甲醇中，用10%氯化氫-乙醇溶液酸化，將所得溶液蒸發(fā)，殘留物溶于甲醇，用乙醚稀釋甲醇溶液，得到4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-N-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕丁酰胺(鹽酸鹽水合物)(3.00g，80%)，m.p.202-204℃。
元素分析，計(jì)算值C26H29N5O3.2HCl.0.4H2OC，57.87;H，5.94;N，12.98;H2O，1.34.實(shí)驗(yàn)值C，58.16;H，6.22;N，13.05;H2O，1.62%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.65 to 2.10(6H，m)，2.25和2.38(2H，三重峰，J＝6Hz)，3.00(2H，m)，3.30(2H，m)，3.72(1H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.21(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.38(4H，m)，7.68(3H，m)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，8.17和8.44(1H，2個(gè)雙重峰，J＝7Hz)，11.20(1H，bs)，11.45(1H，s)，11.90(1H，bs).
實(shí)施例5N-(1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基)-4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酰胺
將由4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g，7mmol)、3-氨基喹寧二鹽酸鹽(1.66g，8.3mmol)、三乙胺(2.95g，4.05ml，29mmol)、二苯基磷酰疊氮(2.87g，2.25ml，10.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和二甲基甲酰胺(40ml)組成的混合物在室溫下攪拌54小時(shí)。然后用水將該混合物稀釋，收集不溶物，將該產(chǎn)物(經(jīng)空氣干燥后2.2g)混懸于甲醇中，用10%氯化氫-乙醇溶液酸化，蒸發(fā)該溶液，在乙醇和乙醚的混合物中研磨殘留物，得到N-(1-氮雜雙環(huán)〔1.1.1〕辛-3-基)-4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酰胺二鹽酸鹽，2.34g(71%)，m.p.242-245℃。
元素分析，計(jì)算值C22H25N5O3.2HClC，53.85;H，5.81;N，14.95.實(shí)驗(yàn)值C，54.22;H，5.88;N，14.86%.
1H-NMR(DMSO)δ 1.50 to 2.20(7H，m)，2.33(2H，bs)，2.90 to 3.30(5H，m)，3.49(1H，m)，4.02(2H，bs)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，s)，7.63(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8Hz))，8.63(1H，bs)，8.00 to 9.00(1H，bs)，10.74(1H，bs)，11.32(1H，bs).
實(shí)施例61-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(1-哌啶基)哌啶
按類似于實(shí)施例4的方法，由4-(1-哌啶基)哌啶和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(1g)反應(yīng)，得到了題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量1.55g(89%)，m.p.不明確。
元素分析，計(jì)算值C24H31N5O3.2HCl.H2OC，54.55;H，6.68;N，13.26;H2O，3.41.實(shí)驗(yàn)值C，54.91;H，6.62;N，13.27;H2O，5.59%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.20 to 1.78(6H，m)，1.78 to 2.20(6H，m)，2.49(3H，m)，2.80(2H，bs)，2.99(1H，t，J＝12Hz)，3.30(3H，m)，4.03(1H，d，J＝12Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.53(1H，d，J＝12Hz)，6.37(1H，bs)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.62(1H，s)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，10.82(1H，bs)，11.25(1H，s).
實(shí)施例71-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-甲基哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-甲基哌嗪和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物);得量2.85g(92%)，m.p.286-288℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C19H23N5O3.2HCl.0.4H2OC，50.77;H，5.79;N，15.58;H2O，1.60.實(shí)驗(yàn)值C，50.87，H，5.65;N，15.58;H2O，1.21%.
NMR(DMSO-d6)δ 1.99(2H，t，J＝7Hz)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，2.70(3H，d，J＝4Hz)，2.80 to 3.20(3H，m)，3.34(2H，d，J＝12Hz)，3.49(1H，t，J＝13Hz)，4.06(3H，t，J＝7Hz)，4.42(1H，d，J＝13Hz)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.35(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，s)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，11.22(1H，d，J＝10Hz)，and 11.65(1H，bs).
實(shí)施例81-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-甲基丙基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，N-(2-甲基丙基)哌嗪和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(1g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量1.57g(92%)，m.p.240-243℃。
元素分析，計(jì)算值C22H29N5O3.2HCl.0.5H2OC，53.56;H，6.54;N，14.20;H2O，1.83.實(shí)驗(yàn)值C，53.45;H，6.29;N，14.07;H2O，7.03%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.95(6H，d，J＝6.5Hz)，1.95 to 2.15(3H，m)，2.55(2H，t，J＝5.5Hz)，2.87(2H，t，J＝6Hz)，2.80 to 3.10(2H，m)，3.30(1H，t，J＝12Hz)，3.41(2H，d，J＝10Hz)，3.73(1H，t，J＝12Hz)，3.99(1H，d，J＝13Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，s)，7.76(1H，d，J＝9Hz)，10.92(1H，bs)，11.30(1H，s).
實(shí)施例91-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-乙基丁基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-〔2-(乙基)丁基〕哌嗪和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量3.59g(100%)，m.p.198-201℃。
元素分析，計(jì)算值C24H33N5O3.2HClC，56.25;H，6.88;N，13.67.實(shí)驗(yàn)值C，56.30;H，7.07;N，13.47%1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.79(6H，t，J-7.5Hz)，1.25 to 1.50(4H，m)，1.68(1H，四重峰，J＝6Hz)，1.98(2H，四重峰，J＝6Hz)，2.54(2H，m)，2.80 to 3.10(4H，m)，3.28(1H，t，J＝12Hz)，3.43(2H，d，J＝10Hz)，3.73(1H，t，J＝13Hz)，4.04(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(2H，bs)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9Hz)，10.90(1H，bs)，11.39(1H，s).
實(shí)施例101-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(2-甲氧基乙基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(1g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量1.3g(76%)，m.p.227-231℃。
元素分析，計(jì)算值C21H27N5O4.2HCl.0.5H2OC，50.92;H，6.11;N，14.14;H2O，1.82.實(shí)驗(yàn)值C，51.25;H，6.31;N，14.05;H2O，2.95%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，quintet，J＝6.5Hz)，2.54(2H，m)，2.85 to 3.20(4H，m)，3.26(3H，s)，3.40 to 3.70(4H，m)，3.72(2H，t，J＝5Hz)，4.06(3H，m)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，7.17(1H，dd，J＝9hz，J′＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，11.24(1H，s)，11.36(1H，bs).
實(shí)施例111-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-芐基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，將游離堿粗品用含水二甲基甲酰胺結(jié)晶，得到題目化合物，得量2.12g(68%)，m.p.267-269℃。
元素分析，計(jì)算值C25H27N5O3C，67.40;H，6.11;N，15.72.實(shí)驗(yàn)值C，66.98;H，6.14;N，15.86%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.97(2H，t，J＝7Hz)，2.27(4H，m)，2.48(2H，t，J＝7Hz)，3.42(6H，bs)，4.04(2H，t，J＝7Hz)，7.12(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.15 to 7.35(6H，m)，7.49(1H，s)，7.65(1H，d，J＝9Hz)，10.94(1H，s)，11.35(1H，s).
用5g4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸重復(fù)該方法，得到7.65g(98%)游離堿粗品。將3.65g該粗品用含水二甲基甲酰胺結(jié)晶，得到2.9g分析純的1-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪水合物。
元素分析，計(jì)算值C25H27N5O3.0.2H2OC，66.86;H，6.15;N，15.60;H2O，0.8.實(shí)驗(yàn)值C，66.60;H，6.19;N，16.00;H2O，0.09%.
在甲醇中將5g該游離堿樣品轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽，并用甲醇和乙醚研磨，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物;得量4.20g(90%)，m.p.210-216℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C25H27N5O3.2HCl.0.1H2OC，57.72;H，5.66;N，13.47;H2O，0.35.實(shí)驗(yàn)值C，58.12;H，5.90;′N，13.40;H2O，0.39%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，t，J＝7Hz)，2.53(2H，m)，2.80 to 3.40(5H，m)，3.60(1H，t，J＝12Hz)，4.05(3H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，d，J＝4Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，7.20(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.41(4H，m)，7.61(2H，m)，7.67(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，10.19(1H，bs)，11.39(1H，s)，11.89(1H，bs).
實(shí)施例121-〔5-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧〕-1-氧戊基〕-4-苯基甲基哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-芐基哌嗪與4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕戊酸(2g)反應(yīng)，得到了題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量2.7g(76%)，m.p.190-195℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C26H29N5O3.2HCl.0.1H2OC，58.46;H，5.89;N，13.11，H2O，0.34.實(shí)驗(yàn)值C，58.12;H，5.91;N，12.84%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.55 to 1.85(4H，m)，2.42(2H，m)，2.75 to 3.30(5H，m)，3.60(1H，t，J＝12Hz)，4.04(3H，m)，4.31(2H，m)，4.41(1H，d，J＝13Hz)，7.20(1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz)，7.41(4H，m)，7.26(2H，m)，7.69(1H，s)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，11.45(1H，s)and 11.94(1H，bs).
實(shí)施例131-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔(4-氟苯基)甲基-哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(4-氟芐基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽乙醚溶劑化水合物);得量4.00g(100%)，m.p.不明確，在200-220℃分解。
元素分析，計(jì)算值C25H26FN5O3.2HCl.0.2H2O.0.4C4H10OC，56.09;H，5.74;N，12.30;H2O，0.63.實(shí)驗(yàn)值C，55.83;H，6.36;N，12.73;H2O，0.75%.
H-NMR(DMSO-d6)δ 1.03(1.2H，t，J＝7Hz)，1.97(2H，quintet，J＝6Hz)，2.52(2H，m)，2.80 to 3.30(5H，m)，3.34(0.8H，q，J＝7Hz)，3.59(1H，t，J＝12Hz)，4.03(3H，t，J＝7Hz)，4.31(2H，bs)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，5.60(1H，bs)，7.20(3H，m)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(3H，m)，7.99(1H，d，J＝9Hz)，11.49(1H，s，NH)，11.93(1H，bs).
實(shí)施例141-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔〔3-三氟甲基)苯基〕甲基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-〔3-(三氟甲基)芐基〕哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)用甲醇/乙醚結(jié)晶后，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物);得量3.32g(83%)，m.p.198-208℃。
元素分析，計(jì)算值C26H26F3N5O32HCl 0.5 H2OC，52.45;H，4.91;N，11.77;H2O，1.51.實(shí)驗(yàn)值C，52.83;H，5.24;N，11.39;H2O，0.76%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，quintet，J＝7Hz)，2.53(2H，m)，2.80 to 3.40(5H，m)，3.60(1H，t，J＝15Hz)，4.05(3H，t，J＝6Hz)，4.44(3H，bs)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，s)，7.60 to 7.80(3H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.13(1H，s)，11.37(1H，s)，11.70(1H，s)，12.13(1H，bs).
實(shí)施例151-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(4-甲氧基苯基)甲基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(4-甲氧基)芐基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)用甲醇/乙醚結(jié)晶后，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物);得量3.02g(79%)，m.p.200-207℃。
元素分析，計(jì)算值C26H29N5O4.2HCl.0.5 H2OC，56.02;H，5.79;N，12.57;H2O，1.62.實(shí)驗(yàn)值C，56.32;H，6.44;N，12.61;H2O，1.66%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，m)，2.24(2H，m)，2.80 to 3.30(5H，m)，3.58(1H，t，J＝12Hz)，3.74(3H，s)，4.05(3H，bs)，4.32(2H，bs)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，6.95(2H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，s)，7.52(2H，d，J＝6Hz)，7.68(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9Hz).
實(shí)施例161-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-噻吩基甲基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(2-噻吩基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)在甲醇中混懸后，得到題目化合物(二鹽酸鹽);得量3.50g(95%)，m.p.244-245℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C23H25N5O3S.2HClC，52.68;H，5.19;N，13.36.實(shí)驗(yàn)值C，52.69;H，5.51;N，13.06%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.97(2H，quintet，J＝6Hz)，2.52(2H，m)，2.80 to 3.40(5H，m)，3.58(1H，t，J＝12Hz)，4.05(3H，t，J＝6Hz)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，4.53(2H，bs)，7.10(1H，dd，J＝5Hz，J1＝2.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.40(2H，m)，7.66(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，11.42(1H，s)，11.80(1H，bs)，12.04(1H，bs).
實(shí)施例171-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(3-噻吩基甲基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(3-噻吩基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)用甲醇/乙醚結(jié)晶后，得到題目化合物(二鹽酸鹽)，得量3.35g(91%)，m.p.不明確，在245-250℃分解。
元素分析，計(jì)算值C23H25N5O3S.2HClC，52.68;H，5.19;N，13.36.實(shí)驗(yàn)值C，52.83;H，5.53;N，13.47%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，quintet，J＝6Hz)，2.54(2H，m)，2.70 to 3.10(2H，m)，3.13(1H，t，J＝13Hz)，3.23(3H，bs)，3.59(1H，t，J＝13Hz)，4.06(3H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，d，J＝4Hz)，4.42(1H，d，J＝13Hz)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.39(2H，m)，7.62(2H，m)，7.77(2H，m)，9.88(1H，bs)，11.34(1H，s)，11.95(1H，bs).
實(shí)施例181-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔四氫-1H-吡喃-2-基)乙基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基〕哌嗪和4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(1g)反應(yīng)，得到題目化合物(二鹽酸鹽水合物)，得量1.33g(73%)，m.p.222-232℃。
元素分析，計(jì)算值C24H31N5O4.2HCl.H2OC，52.95;H，6.48;N，12.87;H2O，3.31.實(shí)驗(yàn)值C，53.28;H，6.44;N，12.73H2O，9.68%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.30 to 1.60(4H，m)，1.98(2H，t，J＝6.5Hz)，2.54(2H，m)，2.80 to 3.30(5H，m)，3.35 to 3.70(4H，m)，3.83(2H，d，J＝10Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.95 to 4.05(1H，m)，4.37(1H，m)，6.57(1H，bs)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，11.10(1H，bs)，11.27(1H，s).
實(shí)施例191-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-吡啶基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由1-(2-吡啶基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到了題目化合物的鹽酸鹽水合物，得量3.38g(96%)，m.p.195-200℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C23H24N6O3.2HCl.H2OC，52.78;H，5.40;N，16.06;H2O，3.44.實(shí)驗(yàn)值C，52.49;H，5.96;N，15.45;H2O，2.65%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.99(2H，t，J＝6Hz)，2.55(2H，t，J＝6Hz)，3.50 to 3.95(4H，m)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，6.95(1H，t，J＝6.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.35(2H，m)，7.64(1H，s)，7.76(1H，d，J＝9Hz)，8.00(2H，m)，11.35(1H，s).
實(shí)施例201-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-(2-嘧啶基)哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(2-嘧啶基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量3.67g(100%)，m.p.184-187℃。
元素分析，計(jì)算值C22H23N7O3.2HCl.H2OC，50，39;H，5.20;N，18.70;H2O，3.44.實(shí)驗(yàn)值C，50.54;H，5.08;N，18.55;H2O，3.24%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.01(2H，t，J＝6Hz)，2.38(s，)，2.56(2H，t，J＝6Hz)，3.58(4H，s)，3.78(4H，2s)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，6.78(1H，t，J＝5Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，d，J＝9Hz)，8.46(2H，d，J＝5Hz)，8.96(2H，bs)，11.51(1H，s).
實(shí)施例211-(環(huán)戊基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)戊基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量3.0g(84%)，m.p.244-250℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C24H31N5O3.2HCl.0.8H2OC，54.93;H，6.65;N，13.35;H2O，2.75.實(shí)驗(yàn)值C，55.19;H，6.64;N，13.42;H2O，7.11%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.99(2H，t，J＝6.5Hz)，2.22(1H，sextuplet，J＝7.5Hz)，2.54(2H，m)，2.70 to 3.10(4H，m)，3.21(1H，t，J＝13Hz)，3.43(2H，m)，3.66(1H，t，J＝12Hz)，3.95 to 4.05(1H，m)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，7.18(1H，dd，J＝6Hz，J′＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，11.04(1H，bs)，11.22(1H，s).
實(shí)施例221-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)用甲醇/乙醚結(jié)晶后，得到題目化合物二鹽酸鹽水合物，得量3.75g(100%)，m.p.258-260℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C25H33N5O3.2HCl.0.4 H2OC，56.48;H，6.79;N，13.18;H2O，1.36.實(shí)驗(yàn)值C，56.72;H，7.47;N，12.47;H2O，0.35%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.93(2H，q，J＝11Hz)，1.15(3H，m)，1.50 to 1.95(6H，m)，2.01(2H，t，J＝6Hz)，2.58(2H，m)，2.90 to 3.20(4H，m)，3.33(1H，t，J＝12Hz)，3.44(2H，bs)，3.77(1H，t，J＝12Hz)，4.08(3H，t，J＝6Hz)，4.39(1H，d，J＝12Hz)，7.24(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.5Hz)，7.72(1H，s)，7.84(1H，d，J＝9Hz)，11.13(1H，bs)，11.50(2H，bs).
實(shí)施例231-(環(huán)己基甲基)-4-〔5-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧戊基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕戊酸(2g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量3.15g(88%)，m.p.不明確。
元素分析，計(jì)算值C26H35N5O3.2HCl.0.8H2OC，56.48;H，7.04;N，12.67;H2O，2.61.實(shí)驗(yàn)值C，56.41;H，6.87;N，12.52;H2O，2.32%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.93(2H，m)，1.00至1.40(4H，m)，1.50至1.95(9H，m)，2.44(2H，m)，2.90(4H，m)，3.24(1H，t，J＝12Hz)，3.42(2H，d，J＝10Hz)，3.69(1H，t，J＝13Hz)，4.04(3H，m)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，6.09(2H，bs)，7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，s)，7.61(1H，s)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，10.87(1H，bs)，11.26(1H，s).
實(shí)施例241-(環(huán)己基甲基)-4-〔6-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧己基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與5-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕己酸(1.5g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量2.62g(100%)，m.p.290-292℃(分解)。
元素分析，計(jì)算值C27H37N5O3.0.7H2OC，57.39;H，7.21;N，12.40;H2O，2.23.實(shí)驗(yàn)值C，57.25;H，7.22;N，13.23，H2O，3.26%.
1H-NMR(DMSO-D6)δ 0.90(2H，q，J＝11Hz)，0.97至1.30(3H，m)，1.30至1.90(14H，m)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，2.75至3.10(4H，m)，3.24(1H，t，J＝12Hz)，3.42(2H，m)，3.69(1H，t，J＝12Hz)，4.02(3H，t，J＝6Hz)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，6.19(1H，bs)，7.17(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.63(1H，s)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，10.92(1H，bs)，11.30(1H，s).
實(shí)施例251-環(huán)庚基-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)庚基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(2g)反應(yīng)，經(jīng)用甲醇/乙醚結(jié)晶后，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量2.78g(76%)，m.p.210-225℃。
元素分析，計(jì)算值C25H33N5O32HCl 0.4 H2OC，56.48;H，6.79;N，13.18;H2O，1.36.實(shí)驗(yàn)值C，56.67;H，7.05;N，12.97;H2O，1.14%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.30 to 1.80(10H，m)，2.00(3H，m)，2.55(3H，m)，2.80 to 3.40(5H，m)，3.65(1H，t，J＝12Hz)，4.04(3H，m)，4.00(bs)，4.47(1H，d，J＝12Hz)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9Hz)，11.10(1H，bs).
實(shí)施例261-〔4-〔2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-1-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-芐基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(1.5g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量2.2g(83%)，m.p.不明確。
元素分析，計(jì)算值C26H29N5O3.2HCl.0.5H2OC，57.68;H，5.96;N，12.94;H2O，1.66.實(shí)驗(yàn)值C，57.73;H，6.50;N，12.61;H2O，1.03%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.98(2H，q，J＝6Hz)，2.50(2H，m)，2.80 to 3.40(5H，m)，3.32(3H，s).3.61(1H，t，J＝12Hz)，4.06(3H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，d，J-4Hz)，4.42(1H，d，J＝13Hz)，7.18(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.29(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(3H，m)，7.60(2H，m)，7.70(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，11.91(1H，bs).
實(shí)施例271-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪
按類似于實(shí)施例4的方法，由N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸(0.4g)反應(yīng)，得到題目化合物的二鹽酸鹽水合物，得量0.71g(100%)，m.p.不明確。
元素分析，計(jì)算值C26H35N5O3.2HCl.0.7H2OC，56.67;H，7.03;N，12.71;H2O，2.29.實(shí)驗(yàn)值C，57.23;H，7.14;N，12.01;H2O，2.52.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.94(2H，q，J＝11Hz)，1.15(3H，m)，1.55至1.90(6H，m)，2.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.56(2H，m)，2.80至3.05(4H，m)，3.19(1H，t，J＝11.5Hz)，3.33(3H，s)，3.44(2H，m)，3.63(1H，t，J＝11.5Hz)，3.80(bs)，3.90 to 4.15(4H，t，J＝6Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，7.17(1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(1H，s)，7.71(1H，d，J＝9Hz)，10.42(1H，bs).
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的方法，式Ⅰ為
式中n是3至5；R1是1至4個(gè)碳原子的烷基；R2是氫；R3是1-哌啶基乙基，1-芐基哌啶-4-基，4-(1-哌啶基)哌啶，(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基，其中烷基含1至4個(gè)碳原子，3-喹寧環(huán)基；R2和R3與它相連的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7個(gè)碳原子的烷基，3至7個(gè)碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氫吡喃基甲基，噻吩基甲基，環(huán)烷基-(CH2)m，式中m是0或1，環(huán)烷基是5至7個(gè)碳原子(當(dāng)環(huán)烷基是7個(gè)碳原子時(shí)m是0)，芐基，4-氟芐基，3-三氟甲基芐基，4-烷氧基芐基，其中烷氧基含1至4個(gè)碳原子；該方法包括(a)將式Ⅱ的羧酸與式Ⅲ的胺偶合，式Ⅱ?yàn)?br> 式中R1是低級(jí)烷基，n是3至5；式Ⅲ為
式中R2是氫；R3是1-哌啶基乙基，1-芐基哌啶-4-基，4-(1-哌啶基)哌啶，(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基，其中烷基含1至4個(gè)碳原子，3-喹寧環(huán)基；R2和R3與它們相連的氮原子共同形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7個(gè)碳原子的烷基，含3至7個(gè)碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氫吡喃甲基，噻吩基甲基，環(huán)烷基-(CH2)m，其中除環(huán)烷基含7個(gè)碳原子時(shí)m為0外，m是0或1，環(huán)烷基含5至7個(gè)碳原子，芐基，4-氟芐基，3-三氟甲基芐基，4-烷氧基芐基，其中烷氧基是1至4個(gè)碳原子；(b)必要時(shí)，將式Ⅰ化合物的游離堿轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法制備式Ⅰ化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1的方法制備式Ⅰ化合物，其中R1是氫，R2和R3同與它們相連的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基。
4.權(quán)利要求1的方法制備式Ⅰ化合物，其中R1是氫，R2和R3同與它們相連的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是環(huán)烷基-(CH2)m，除環(huán)烷基含7個(gè)碳原子時(shí)m是0外，m是0或1，環(huán)烷基含5至7個(gè)碳原子。
5.按權(quán)利要求1的方法，將1-(2-氨基乙基)哌啶與4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧基)丁酸甲酯偶合，制備4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧基〕-N-〔2-(1-哌啶基)乙基〕丁酰胺。
6.按照權(quán)利要求1的方法，將2-(1-乙基-2-吡咯烷基)乙胺和4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧基〕丁酸甲酯偶合，制備4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧基〕-N-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基〕丁酰胺。
7.按照權(quán)利要求1的方法，將2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺和4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧基〕丁酸甲酯偶合，制備4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-7-基)氧基〕-N-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基〕丁酰胺。
8.按照權(quán)利要求1的方法，將4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸與4-氨基-1-芐基哌啶偶合，制備4-(2，3-二氫-1-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-N-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基)丁酰胺。
9.按照權(quán)利要求1的方法，將4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸和3-氨基喹寧二鹽酸鹽偶合，制備N-(1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基)-4-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酰胺。
10.按照權(quán)利要求1的方法，將4-(1-哌啶基)哌啶與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(1-哌啶基)哌啶。
11.按照權(quán)利要求1的方法，將N-甲基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-甲基哌嗪。
12.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(2-甲基丙基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-甲基丙基)哌嗪。
13.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(2-甲氧基乙基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪。
14.按照權(quán)利要求1的方法，將N-芐基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪。
15.按照權(quán)利要求1的方法，將N-芐基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕戊酸偶合，制備1-〔5-〔2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧〕-1-氧戊基〕-4-苯基甲基哌嗪。
16.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(4-氟芐基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔(4-氟苯基)甲基〕哌嗪。
17.按照權(quán)利要求1的方法，將N-〔3-(三氟甲基)芐基〕哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔〔3-(三氟苯基)甲基〕哌嗪。
18.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(4-甲氧基)芐基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(4-甲氧基苯基)甲基〕哌嗪。
19.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(2-噻吩基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-噻吩基甲基)哌嗪。
20.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(3-噻吩基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(3-噻吩基甲基)哌嗪。
21.按權(quán)利要求1的方法，將N-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基〕哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔四氫-1H-吡喃-2-基)乙基〕哌嗪。
22.按照權(quán)利要求1的方法，將1-(2-吡啶基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-(2-吡啶基)哌嗪。
23.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(2-嘧啶基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-(2-嘧啶基)哌嗪。
24.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)戊基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-(環(huán)戊基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪。
25.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪。
26.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與5-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕戊酸偶合，制備1-(環(huán)己基甲基)-4-〔5-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧戊基〕哌嗪。
27.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)庚基)哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-環(huán)庚基-4-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪。
28.按照權(quán)利要求1的方法，將N-〔(2-乙基)丁基〕哌嗪與4-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕-4-〔(2-乙基)丁基〕哌嗪。
29.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)己基甲基)哌嗪與6-〔(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕己酸偶合，制備1-(環(huán)己基甲基)-4-〔6-(2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧己基〕哌嗪。
30.按照權(quán)利要求1的方法，將N-芐基哌嗪與4-〔(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-〔4-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-1-基)氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪。
31.按照權(quán)利要求1的方法，將N-(環(huán)己基甲基)哌嗪和4-〔(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基)氧〕丁酸偶合，制備1-(環(huán)己基甲基)-4-〔4-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧)-1-氧丁基〕哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明公開了下式所示一系列具有高水溶度的2，3-二氫-2-氧-1H-咪唑(4，5-b)喹啉基氧烷酰胺，這類化合物是cAMP磷酸二酯酶抑制劑，特別可用作血小板凝聚抑制劑和/或強(qiáng)心劑。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1051359SQ9010876
公開日1991年5月15日 申請(qǐng)日期1990年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月1日
發(fā)明者尼克拉斯·米恩韋爾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司