專利名稱：胰島素-低聚物共軛物，制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型胰島素化合物共軛物，其中胰島素或胰島素類似物結(jié)合于改性部分。本發(fā)明還涉及這些胰島素化合物共軛物的陽離子配合物，并涉及包括這種胰島素化合物共軛物和/或改性部分的藥物制劑。
背景技術(shù)：
鋅配合的胰島素化合物是可商購的，例如商品名為HUMULIN 和HUMALOG *=鋅配合的胰島素通 常以六聚體形式存在。對(duì)于鋅在?；葝u素的結(jié)晶中的應(yīng)用已有很多方法被描述。例如，2001年11月15日公開的 Mark L.Brader 等人的，名稱為 “Stabilizedacylated insulin formulations”的美國專利申請(qǐng)20010041786描述了用于非腸道遞送的具有水溶液的制劑，特別是作為可注射制劑，其中pH為7.1至7.6，其包含脂肪酸酰化的胰島素或脂肪酸?；囊葝u素類似物，并用鋅和優(yōu)選的酚類化合物穩(wěn)定。在2002年9月17日公告的Schaffer等人的美國專利 6，451，970,其已轉(zhuǎn)讓給Novo Nordisk Α/S,名稱為“Peptide derivatives”,該專利描述了胰島素化合物和胰島素類似物的衍生物，其中B鏈的N端氨基和/或在位置B28、B29或B30的Lys的e-氨基用具有12至22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈烴基團(tuán)酰化，及其鋅配合物。魚精蛋白和酚類化合物已經(jīng)被描述用于酰化胰島素的結(jié)晶。名稱均為“Insolubleinsulin compositions”的 Brader 的美國專利 6，268，335(2001 年 7 月 31 日)和 6，465，426(2002年10月10日)描述了由?；葝u素魚精蛋白配合物、六聚體穩(wěn)定化的酚類化合物和二價(jià)金屬陽離子組成的不溶組合物。已有的方法被特別改進(jìn)用于天然胰島素化合物或胰島素化合物類似物的結(jié)晶，或者用于使?；囊葝u素化合物相對(duì)于未?；囊葝u素化合物具有增加的親脂性。在本領(lǐng)域中需要包括衍生的胰島素化合物，而不是酰化胰島素，例如親水和/或兩親胰島素化合物衍生物的藥學(xué)可接受的配合物，以及需要穩(wěn)定化的非?；H脂性胰島素化合物類似物。本領(lǐng)域還需要相對(duì)于已有共軛物而言具有增加生物利用度的或具有其它改進(jìn)的藥物品質(zhì)的新型蛋白質(zhì)共軛物。本領(lǐng)域需要使蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)共軛物方便口服遞送的新型制劑。最后，需要改進(jìn)蛋白質(zhì)如胰島素化合物的口服生物利用度的組合方法，該方法將作為固體提供的改進(jìn)的口服蛋白質(zhì)共軛物并入到改進(jìn)的制劑中以使蛋白質(zhì)的口服遞送的益處最大化。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，本發(fā)明提供包含具有結(jié)合于改性部分的胰島素化合物的胰島素化合物共軛物和陽離子的配合物，其中所述胰島素化合物共軛物與所述陽離子配位。所述的胰島素化合物可以，例如為天然胰島素或胰島素類似物。胰島素化合物的例子包括人胰島素、賴脯胰島素、des30胰島素、天然胰島素原、人工胰島素原等。所述的陽離子組分可以，例如為選自 Zn++、Mn++、Ca++、Fe++、Ni++、Cu++、Co++ 和 Mg++ 的二價(jià)金屬陽離子。所述的改性部分可被選擇以使得所述的胰島素化合物共軛物的溶解度大于、小于或等于相應(yīng)的未共軛的胰島素化合物的溶解度。優(yōu)先選擇所述的改性部分以使得在pH為約7.4的水溶液中，所述胰島素化合物共軛物的溶解度比相應(yīng)的未共軛的胰島素化合物的溶解度至少大 1.05,1.25、1.5、1.75,2,2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、
9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5 或 15 倍。優(yōu)先選擇所述的改性部分以使得胰島素化合物共軛物在PH為約7.4下的水溶解度超過約lg/L、2g/L、3g/L、4g/L、5g/L、10g/L、15g/L、20g/L、25g/L、50g/L、75g/L、100g/L、125g/L*150g/L。另外，選擇所述的改性部分以使得所述的胰島素化合物共軛物的溶解度等于或大于相應(yīng)的未共軛的胰島素化合物的溶解度，并且所述的胰島素化合物共軛物的水溶解度通過加入鋅而降低。在另一方面，選擇所述的改性部分以使得所述的胰島素化合物共軛物的溶解度等于或大于相應(yīng)的未共軛的胰島素化合物的溶解度；所述胰島素化合物共軛物的水溶解度通過加入鋅而降低，并且所述配合物的水溶解度大于胰島素化合物的水溶解度。在又一方面，與相應(yīng)的母體胰島素化合物相比，所述胰島素化合物共軛物的相對(duì)親脂性(kMl)為I或小于I。本發(fā)明還提供具有結(jié)合于改性部分的胰島素化合物的新型胰島素化合物共軛物。例如，本發(fā)明提供結(jié)合于具有下式的改性部分的胰島素化合物:-X-R1-Y-PAG-Z-R2 (式 VI)其中，X、Y和Z為獨(dú)立選擇的連接基團(tuán)，并且各自任選存在，并且X，當(dāng)存在時(shí)，通過共價(jià)鍵結(jié)合于胰島素化合物，R1或R2至少一個(gè)是存在的，并且為低級(jí)烷基并可任選包括羰基，R2為封端基團(tuán)，例如_CH3、-H、甲苯磺酸酯或活性基團(tuán)，和PAG為合并一個(gè)或多個(gè)亞烷基二醇部分(即氧基亞烷基部分)的直鏈或支鏈的碳鏈，并任選合并一個(gè)或多個(gè)選自-S-、-O-、-N-和-C(O)-的另外的部分，和其中所述的改性部分具有最大數(shù)量的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25 個(gè)重原子。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，任何一個(gè)或多個(gè)X、Y和Z可以不存在。另外，當(dāng)存在時(shí)，X、Y和/或Z可獨(dú)立地選自-C (O) -、-ο-、-s-、-C-和-N-。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-C (O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z不存在。在一些實(shí)施方案中，R1為低級(jí)烷基，并且R2不存在。在另一些實(shí)施方案中，R2為低級(jí)烷基，并且R1不存在。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的改性部分可包括直鏈或支鏈的、取代的碳鏈部分，該碳鏈部分具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、19、20、21、22、23、24或25個(gè)選自-C、-C-、-O-、=0、-S-、-N-、-S1-原子的主鏈。所述的重原子將典型地包括一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自-O-、-S-、-N-和=0的非碳重原子。所述的碳原子和非碳重原子典型地以每個(gè)非碳重原子至少I個(gè)碳原子，優(yōu)選每個(gè)非碳重原子至少2個(gè)碳原子，更優(yōu)選每個(gè)非碳重原子至少3個(gè)碳原子的比例存在。所述的碳原子和氧原子典型地以每個(gè)氧原子至少I個(gè)碳原子，優(yōu)選每個(gè)氧原子至少2個(gè)碳原子，更優(yōu)選每個(gè)氧原子至少3個(gè)碳原子的比例存在。所述的改性部分可包括一個(gè)或多個(gè)封端基團(tuán)，例如支鏈或直鏈的C^6，支鏈或直鏈的，或羰基。所述的改性部分將典型地包括氫，并且一個(gè)或多個(gè)氫可用氟(其是重原子但在上述式子中不認(rèn)為它是重原子)替代。在一些情況下所述的改性部分可以明確不包括未取代的烷基部分。所述的改性部分可以例如通過連接基團(tuán)，例如氨基甲酸酯、碳酸酯、醚、酯、酰胺或二級(jí)氨基或通過二硫鍵，被結(jié)合于例如在多肽的氨基酸上的可利用的基團(tuán)，例如氨基、羥基或游離羧酸基團(tuán)。在所述連接基團(tuán)中的分子被認(rèn)為是所述改性部分的一部分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述改性部分的分子量小于HIM2改性部分的分子量。本發(fā)明包括具有如下式的改性部分的胰島素化合物共軛物:
權(quán)利要求
1.固體或液體藥物組合物，其被配制成用于通過攝食而口服給藥的制劑，其包含: (a)約40至約60w/v%的脂肪酸組分，其中所述的脂肪酸組分包含飽和或不飽和的C4_12的脂肪酸和/或這些脂肪酸的鹽； (b)治療劑，其中所述治療劑為共軛的蛋白質(zhì)或肽、?；牡鞍踪|(zhì)或肽、或PEG基化的蛋白質(zhì)或肽，其中所述的蛋白質(zhì)或肽是胰島素或胰島素類似物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含至少一種選自以下的組分:粘合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、流動(dòng)性增強(qiáng)劑、壓縮助劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、懸浮齊U、分散劑、成膜劑、涂料、調(diào)味劑、印刷墨水、纖維素、糖類、甘露醇、乳糖、溶出增強(qiáng)劑和crosscarmaloseso
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其被制成選自片劑、小片劑、粉劑、硬膠膠囊或軟膠膠囊的劑型。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述脂肪酸組分為癸酸和/或月桂酸，和/或癸酸和/或月桂酸的鹽。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含選自磷酸鹽緩沖鹽、磷酸鈉、三羥甲氨基甲烷緩沖鹽、檸檬酸緩沖鹽 和乙醇氨緩沖鹽的緩沖鹽。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其包含的緩沖鹽被選擇以獲得在吸收位點(diǎn)的緩沖能力保持局部pH為約4.8至約9.5、或約5至約8。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述共軛物包含在A1、B1和/或B29處結(jié)合到具有如下結(jié)構(gòu)的改性部分的人胰島素:
8.權(quán)利要求1的藥 物組合物,其中所述的胰島素共軛物在A1、B1和/或B29處結(jié)合到具有2至15個(gè)PEG或2至10個(gè)PEG子單元的直鏈或支鏈PEG部分。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其被制備成選自半固體、懸浮液、微乳和乳液的制劑。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述脂肪酸組分為癸酸和/或月桂酸的鹽。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含選自磷酸鹽緩沖鹽、磷酸鈉、三羥甲氨基甲烷緩沖鹽、檸檬酸緩沖鹽、乙醇氨緩沖鹽和三乙胺緩沖鹽的緩沖鹽。
12.權(quán)利要求7的藥物組合物，其還包含至少一種選自以下的組分:粘合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、流動(dòng)性增強(qiáng)劑、壓縮助劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、懸浮齊U、分散劑、成膜劑、涂料、調(diào)味劑、印刷墨水、纖維素、糖類、甘露醇、乳糖、溶出增強(qiáng)劑和crosscarmaloseso
全文摘要
本發(fā)明涉及胰島素-低聚物共軛物，制劑及其用途。本發(fā)明提供包括陽離子和胰島素化合物共軛物的配合物。所述胰島素化合物共軛物包括結(jié)合于改性部分，例如聚乙二醇部分的胰島素化合物，例如人胰島素或其類似物。本發(fā)明還包括含有這些配合物的固體和藥物組合物，制備這些配合物的方法，以及利用這些配合物治療胰島素化合物缺乏和其它疾病的方法。另外，本發(fā)明還包括新型胰島素化合物共軛物和用于制備新型胰島素化合物共軛物的改性部分。本發(fā)明還包括用于給藥本發(fā)明的藥劑，例如所述新型胰島素化合物共軛物，和/或陽離子－胰島素化合物共軛物配合物的脂肪酸組合物。
文檔編號(hào)A61K38/28GK103223160SQ201210510430
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2005年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者伯勒辛加姆·拉達(dá)克里希南, 迪蒂·阿加爾瓦爾, 米歇爾·費(fèi)羅, 肯尼斯·D·詹姆斯, 納瓦迪普·B·馬爾卡, 馬克·A·米勒, 利奧·帕夫利夫, 卡倫·波洛維, 卡倫·普什卡什, 諾希里爾·N·?？宋秩鸩?申請(qǐng)人:比奧孔有限公司