專利名稱：地氯雷他定衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，更確切地說，是涉及一類地氯雷他定衍生物、其制備方法和在醫(yī)藥領域的用途。
背景技術：
精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP),又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦垂體分泌的一種肽類激素，經受體-G蛋白-第二信使途徑，調節(jié)機體體液平衡等多種功能。AVP在調節(jié)人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細胞收縮、細胞增殖和腎上腺皮質激素的分泌等方面扮演著重要角色。精氨酸加壓素通過與加壓素受體結合發(fā)揮各種生理作用。加壓素受體可分為Via、Vlb和V2 二種亞型。Vla受:體分布在血管平滑肌、肌細胞和血小板，參與血管收縮、血小板 聚集和肝糖元分解；vib受體分布在腦垂體前葉，調控腎上腺皮質激素的分泌；V2受體主要分布在腎臟的腎集合小管，調控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產生一系列生理作用。研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發(fā)已經成為上述疾病治療藥物研發(fā)的熱點方向。這類化合物具有對精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此可應用于治療上述疾病。作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是物化特性方面都還存在一定的不足。本發(fā)明提出一類地氯雷他定衍生物，具有精氨酸加壓素拮抗作用，對上述疾病的治療和預防有著積極作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一類地氯雷他定衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加壓素受體拮抗活性，可用于預防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。本發(fā)明的再一個目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物?，F(xiàn)結合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內容進行詳細闡述。本發(fā)明具體涉及具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求I所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中， R1為氫、鹵素、C1-C4低級燒基、鹵素取代的C1-C4低級燒基；R2為C1-C6低級烷基、鹵素或者羥基取代的C1-C6低級烷基
3.根據(jù)權利要求2所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中， R1為氫、氯、氟、甲基或者三氟甲基； R2為C1-C6低級烷基，氟、氯取代的低級烷基或
4.根據(jù)權利要求f3任一項所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是式I結構的化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸的無機酸，或與檸檬酸、乳酸、蘋果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸或衣康酸的有機羧酸，或者與甲磺酸或苯磺酸的有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。
5.根據(jù)權利要求f3任一項所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于化合物II與化合物III在有機溶媒中，在縛酸劑作用下，-5飛(TC下反應制備化合物I，
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述有機溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、DMF、吡啶或甲苯。
7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述縛酸劑包括三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8.—種藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求f 3任一項所述的具有式I結構化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
9.根據(jù)權利I所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療與精氨酸加壓素Vla受體、精氨酸加壓素Vlb受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關的疾病的藥物中的用途。
10.根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于，所述的與精氨酸加壓素Vla受體、精氨酸加壓素Vlb受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關的疾病包括高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類地氯雷他定衍生物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有式I結構的地氯雷他定衍生物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法，式I結構的地氯雷他定衍生物及其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物及其在預防或治療與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關的疾病中的用途。
文檔編號A61P5/38GK102924430SQ20121042450
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權日2012年10月31日
發(fā)明者劉登科, 穆帥, 劉穎, 解曉帥, 張大帥, 劉昌孝 申請人:天津藥物研究院