專利名稱：一種洛美沙星眼用凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼科藥物制劑，特別是涉及抗菌藥物洛美沙星的眼用凝膠制劑，該制劑由洛美沙星和適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體組成。
背景技術(shù)：
鹽酸洛美沙星Lomefloxacin(NY-198)是日本北陸制藥公司中央研究所與鹽野義公司開發(fā)合成的第三代喹諾酮類抗菌劑，是一種廣譜、高效、作用迅速的抗菌藥物，對包括綠膿桿菌的革蘭氏陰性菌/陽性菌及部分厭氧菌均顯示出廣譜強力的殺菌作用。對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐氨芐青霉素的流感菌及耐萘啶酸的大腸桿菌及對其他藥物耐藥性菌抗菌效力優(yōu)良。抗菌效果基本不受pH、接種菌量和血清蛋白結(jié)合的影響。
鹽酸洛美沙星在8位多引入了一個氟原子，增強了抗菌強度，使脂溶性增加，吸收增加，體內(nèi)分布廣泛，生物利用度高，半衰期延長，體內(nèi)抗菌活性比諾氟沙星強2～4倍，比氧氟沙星強1～2倍。鹽酸洛美沙星對砂眼衣原體作用良好，青霉素和頭孢菌素耐藥株對其亦很敏感。與茶堿無交叉作用，對氣喘患者兼用無禁忌，適合老年人使用，代謝穩(wěn)定，耐受性好，副作用小，安全方便，是抗菌消炎臨床用藥的理想的首選藥物。
鹽酸洛美沙星組織分布良好，許多體液、組織中藥物濃度高于血藥濃度。鹽酸洛美沙星幾乎不代謝，大部分以原形經(jīng)腎排出，臨床效果優(yōu)良。鹽酸洛美沙星的藥理機制是通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶，使細(xì)菌停止生長而發(fā)揮抗菌作用。適用于治療由葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、淋球菌、克雷白氏菌、腸桿菌、沙雷氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、流感菌等多種細(xì)菌引起的多種感染癥。
目前國內(nèi)開發(fā)的主要劑型有鹽酸洛美沙星滴眼劑、滴耳劉、抗菌膜劑、片劑、膠囊劑及葡萄糖注射液等?？诜}酸洛美沙星200mg后，淚液中濃度較其它組織低(0.98μg/ml)。局部滴眼給藥，洛美沙星可很快進入眼部組織。0.3％洛美沙星滴眼液50μl/滴滴入兔患眼，淚液(Tmax0.24h、Cmax366μg/ml、AUC360μg/ml×h)，相應(yīng)三項指標(biāo)在其他組織的結(jié)果如下眼瞼(0.25、7、33)，結(jié)膜(0.25、11、7)，角膜(0.25、56、70)，房水(1、8、14)，虹膜睫狀體(4、34、252)，晶狀體(1、0.2、0.6)，鹽酸洛美沙星的MIC90為1-10μg/ml，故鹽酸洛美沙星滴眼液單次給藥后，即可達(dá)治療濃度(主要指外眼)。目前日本武田和國內(nèi)常州二藥等已開發(fā)0.3％洛美沙星滴眼液。
臨床目前普遍使用的滴眼液有明顯的缺點，給藥后，70％以上的藥液從眼溢出而流失，若眨眼則有90％的損失；或者從淚管進入鼻腔、口腔中，造成眼生物利用度很低。針對以上不足之處，人們對新的眼藥釋放系統(tǒng)進行了大量研究，以延長藥物與角膜的接觸時間，加入聚合物制成親水凝膠是途徑之一。但由于鹽酸洛美沙星具有刺激性和不穩(wěn)定性，選擇適宜的親水凝膠載體具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗菌藥物洛美沙星的眼用凝膠制劑，該制劑由洛美沙星和適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體組成，所述洛美沙星優(yōu)選的是其鹽酸鹽。
所述適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體是使洛美沙星的眼用凝膠制劑穩(wěn)定又較少刺激性的載體，可延長藥物在眼部的滯留時間，增強藥物吸收，提高生物利用度，減少用藥次數(shù)，增強療效和用藥安全性。本發(fā)明經(jīng)過優(yōu)選，從眾多載體中獲得了本發(fā)明優(yōu)選的配方組成，本發(fā)明的配方組成如下鹽酸洛美沙星1.6-5.3g卡波姆941 6gNaOH(10mol/L) 約10mlNaCl6g尼泊金甲酯 0.5g蒸餾水 至1000g以上配方組成經(jīng)過以下步驟可以制備成本發(fā)明的眼用凝膠制劑1000g，制備方法如下1.鹽酸洛美沙星與氯化鈉、氫氧化鈉溶液一起攪拌均勻至全部溶解。
2.將卡波姆分散到①中，溶脹。
3.尼泊金甲酯加熱溶解到水中，攪拌下加入到上述膠體中，混勻。
4.加熱滅菌，降溫，過濾，分裝、包裝，即得。
在本發(fā)明的配方組成中，卡波姆941，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯是經(jīng)過篩選得到的，優(yōu)選的鹽酸洛美沙星的量為3.3g。
卡波姆可以形成一種具有生物粘附作用的親水凝膠。眼的外表面是一層糖蛋白膜，或者說是粘蛋白，卡波姆與眼粘膜粘附性能好，能形成一層穩(wěn)定的人工角膜復(fù)蓋層。與以往的非生物粘附性的材料如PVA、PVP、MC、HEC、HPMC、HPC等增稠劑相比用量小，在眼部滯留時間長。
洛美沙星滴眼液從眼中消除速度較快?？ú房删S持眼部高濃度洛美沙星，增加藥物在眼部的保留時間，使粘附眼球表面基質(zhì)中的洛美沙星持續(xù)向外眼組織滲透，以延長外眼組織洛美沙星的高濃度持續(xù)時間。
本發(fā)明的鹽酸諾美沙星眼用凝膠，采用水性高分子材料卡波姆為基質(zhì)，成品性狀為透明、均一、黏稠液體，透光率在80％以上，PH6.5～7.5。
技術(shù)特點(1)比滴眼液延長眼內(nèi)保留時間。(2)與油膏相比與淚液有較好的親和力。(3)較長時間保持眼內(nèi)有較高的藥物濃度，進而提高生物利用度。(4)穩(wěn)定性好。(5)無刺激性。
體內(nèi)抗菌活性實驗鹽酸洛美沙星眼用凝膠與諾氟沙星滴眼液相比，用于治療金葡菌和綠膿桿菌性角膜炎，結(jié)果表明兩藥物均有很好的治療作用，用藥后的菌數(shù)與用藥前相比有明顯減少，兩者相比有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.01)。但一次用藥4小時后，洛美沙星眼用凝膠組的菌數(shù)明顯比諾氟沙星滴眼液組少，并具有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.01)，表明洛美沙星眼用凝膠的抗菌作用時間優(yōu)于諾氟沙星滴眼液，提示臨床給藥次數(shù)可減少。
生物等效性實驗鹽酸洛美沙星眼用凝膠與洛美沙星滴眼液相比凝膠組治愈率(80.58％)優(yōu)于滴眼液組(65.0％)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，p＝0.017，p＜0.05。
凝膠組眼痛異物感消失率和平均消失時間優(yōu)于滴眼液組，眼痛感消失率分別為83.72％和64.10％，p＝0.048有統(tǒng)計學(xué)意義。
眼痛感消失時間分別為5.33±2.00天和6.36±1.150天，P＝0.0336，有統(tǒng)計學(xué)意義。
典型病例患者，李料，男，58歲。因右眼紅伴畏光、流淚、視力下降一月就診。查右眼視力0.2，分泌物(++)，畏光(++)，眼痛(+)，流淚(+)，結(jié)膜充血(+++)，睫狀充血(+)，角膜實質(zhì)層浸潤占全角膜的23.58％，角膜潰瘍面積占角膜總面積的18.9％，熒光染色陽性。結(jié)膜囊分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌生長，藥敏試驗洛美沙星敏感。診斷右眼細(xì)菌性角膜潰瘍。給予0.3％洛美沙星眼用凝膠滴眼，每日4次，6小時1次，每次1-2滴。加用1％阿托品眼液滴眼，每日3次。用藥后14天檢查右眼視力0.6，角膜浸潤面積縮小73.33％，潰瘍面積縮小75％，眼部充血及畏光流淚等癥狀明顯改善，結(jié)膜囊細(xì)菌培養(yǎng)病原菌清除。
本項多中心、隨機分組、平行對照試驗，3個臨床試驗中心歷時10月。對128例(203眼)病人觀察了0.3％洛美沙星眼用凝膠對細(xì)菌性結(jié)膜炎和細(xì)菌性角膜炎的療效和不良反應(yīng)試驗組65例103眼，用0.3％鹽酸洛美沙星眼用凝膠4次/日，1滴/次。對照組63例100眼，用0.3％鹽酸洛美沙星滴眼液4次/日，1滴/次。試驗結(jié)果提示(1)試驗組治療愈率(80.58％)優(yōu)于對照組(65.00％)，兩組間有明顯差異，0.01＜P＜0.05(P＝0.017)。
(2)細(xì)菌性結(jié)膜炎試驗組眼痛異物感消失率和平均消失時間優(yōu)于對照組試驗組眼痛異物感消失率83.72％，對照組64.10％，P＝0.048；試驗組眼痛異物感平均消失時間5.33±2.00天，對照組6.36±1.50天，P＝0.0336，均有統(tǒng)計學(xué)意義。
(3)細(xì)菌性結(jié)膜炎試驗組流淚消失率優(yōu)于對照組試驗組流淚消失率91.84％，對照組75.00％，P＝0.041，有統(tǒng)計學(xué)意義。
(4)細(xì)菌性結(jié)膜炎試驗組結(jié)膜充血改善情況明顯優(yōu)于對照組試驗組結(jié)膜充血平均下降1.76分對照組平均下降1.25分，P＝0.0011。
(5)記分統(tǒng)計細(xì)菌性結(jié)膜炎試驗組分泌物消失情況(平均下降1.64分)顯著優(yōu)于對照組(平均下降1.33分)，P＝0.0083。
(6)試驗組用藥后綜合療效優(yōu)于對照組，試驗組痊愈率80.58％，有效率98.06％，而對照組治愈率、有效率分別為65.00％和92.00％，P＜0.01，有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，這與試驗組藥物在結(jié)膜囊停留時間較長有關(guān)。
(7)局部反應(yīng)以刺激感為主，試驗組0例()，對照組5例(7.9％)，兩組有明顯差異。
上述試驗結(jié)果表明，0.3％洛美沙星眼用凝膠療效確切，無刺激性，產(chǎn)品穩(wěn)定，附著時間長，不影響視力，不易外溢，配方組成合理，配制簡單，未發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1鹽酸洛美沙星3.3g卡波姆941 6gNaOH(10mol/L) 約10mlNaCl6g尼泊金甲酯 0.5g蒸餾水 至1000g以上配方組成經(jīng)過以下步驟可以制備成本發(fā)明的眼用凝膠制劑1000g，制備方法如下1.鹽酸洛美沙星與氯化鈉、氫氧化鈉溶液一起攪拌均勻至全部溶解。
2.將卡波姆分散到①中，溶脹。
3.尼泊金甲酯加熱溶解到水中，攪拌下加入到上述膠體中，混勻。
4.加熱滅菌，降溫，過濾，分裝、包裝，即得。
實施例2鹽酸洛美沙星 5.3g卡波姆9416gNaOH(10mol/L)約10mlNaCl 6g尼泊金甲酯 0.5g蒸餾水 至1000g以上配方組成經(jīng)過以下步驟可以制備成本發(fā)明的眼用凝膠制劑1000g，制備方法如下1.鹽酸洛美沙星與氯化鈉、氫氧化鈉溶液一起攪拌均勻至全部溶解。
2.將卡波姆分散到①中，溶脹。
3.尼泊金甲酯加熱溶解到水中，攪拌下加入到上述膠體中，混勻。
4.加熱滅菌，降溫，過濾，分裝、包裝，即得。
實施例3鹽酸洛美沙星 1.6g卡波姆9416gNaOH(10mol/L)約10mlNaCl 6g尼泊金甲酯 0.5g蒸餾水 至1000g以上配方組成經(jīng)過以下步驟可以制備成本發(fā)明的眼用凝膠制劑1000g，制備方法如下a)鹽酸洛美沙星與氯化鈉、氫氧化鈉溶液一起攪拌均勻至全部溶解。
b)將卡波姆分散到①中，溶脹。
c)尼泊金甲酯加熱溶解到水中，攪拌下加入到上述膠體中，混勻。
d)加熱滅菌，降溫，過濾，分裝、包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種洛美沙星的眼用凝膠制劑，其特征在于，由洛美沙星和適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體組成。
2.權(quán)利要求1的眼用凝膠制劑，其特征在于，所述洛美沙星是鹽酸洛美沙星。
3.權(quán)利要求1的眼用凝膠制劑，其特征在于，所述適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體是使洛美沙星的眼用凝膠制劑穩(wěn)定又較少刺激性的載體。
4.權(quán)利要求3的眼用凝膠制劑，其特征在于，使洛美沙星的眼用凝膠制劑穩(wěn)定又較少刺激性的載體是卡波姆，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯和水。
5.權(quán)利要求4的眼用凝膠制劑，其特征在于，其中的卡波姆是卡波姆941。
6.權(quán)利要求5的眼用凝膠制劑，其特征在于，配方組成如下鹽酸洛美沙星 1.6-5.3g卡波姆941 6g10mol/L的NaOH 10mlNaCl6g尼泊金甲酯0.5g蒸餾水至1000g。
7.權(quán)利要求6的眼用凝膠制劑，其特征在于，其中鹽酸洛美沙星的量為3.3g。
8.權(quán)利要求4的眼用凝膠制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟①鹽酸洛美沙星與氯化鈉、氫氧化鈉溶液一起攪拌均勻至全部溶解；②將卡波姆分散到①中，溶脹；③尼泊金甲酯加熱溶解到水中，攪拌下加入到上述膠體中，混勻；④加熱滅菌，降溫，過濾，分裝、包裝，即得。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，其中各組分的配比如下鹽酸洛美沙星 1.6-5.3g卡波姆941 6g10mol/L的NaOH 10mlNaCl6g尼泊金甲酯0.5g蒸餾水至1000g。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，其中鹽酸洛美沙星的量為3.3g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種洛美沙星眼用凝膠制劑，該制劑由洛美沙星和適合制成眼用凝膠的藥物可接受的載體組成，配方組成中，包括卡波姆941，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯。
文檔編號A61P31/00GK1742727SQ20051010330
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者楊倬英, 顧頡, 鮑曉芳 申請人:南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司