專利名稱：二巰丁二酸顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二巰丁二酸固體制劑，特別是二巰丁二酸顆粒劑，以及其制備方法。屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，對重金屬中毒所采用的治療方法從其作用機(jī)理上來說，一般有兩類。一類是螯合(絡(luò)合)作用機(jī)理，即通過螯合劑與重金屬元素結(jié)合形成螯合物，隨尿液等排出體外 (如二巰丁二酸)；或形成無毒或低毒的螯合物(如金屬硫蛋白)；或形成不溶性復(fù)合物沉淀(如果膠類天然高分子)。另一類是排斥(拮抗)作用機(jī)理，如鈣、鐵、鋅等元素與鉛同屬二價(jià)金屬元素，在體內(nèi)代謝過程中有競爭作用，在小腸中競爭同一運(yùn)載結(jié)合蛋白，鈣的補(bǔ)給能抑制鉛的吸收。在這其中，公認(rèn)療效確切肯定，已經(jīng)發(fā)展為藥用的只有采用螯合作用機(jī)理的螯合劑類。而這其中又以巰基類解毒劑為主，如二巰丙磺酸鈉(Na-DMPS)、二巰丁二酸鈉 (Na-DMS)、二巰丁二酸(DMSA)、二巰丙醇(BAL)等。另外應(yīng)用的螯合解毒劑還有青霉胺和依地酸鈣鈉等。其中以二巰丁二酸、二巰丁二酸鈉和以及二巰丙磺酸鈉在臨床上最常用，均對急、慢性砷、汞中毒均有明顯的療效，前二者還對鉛、銻中毒亦有良效；二巰丁二酸因因口服有效，使用十分方便，已被國內(nèi)外作為首選的排鉛藥物。二巰丙醇為急性砷、汞中毒較好的解毒劑，但因毒性較大、副作用較多，已少用。青霉胺主要用于治療鉛、汞中毒，但療效不及依地酸鈣和二巰丙磺酸鈉，其最大優(yōu)點(diǎn)是可以口服，但毒性較大，目前主要用于肝豆?fàn)詈俗冃缘尿?qū)銅治療。巰乙胺主要用于急性四乙基鉛中毒，但療效不肯定。與依地酸鈣鈉和二巰丙醇相比較，口服的二巰丁二酸給藥更方便，無需靜脈或肌肉注射，易為患者接受，治療過程中無需住院治療，有利于降低醫(yī)療費(fèi)用。與傳統(tǒng)口服驅(qū)鉛制劑青霉胺相比，二巰丁二酸的最大特點(diǎn)是能選擇性排鉛，而不像青霉胺在驅(qū)鉛同時(shí)也排出大量鋅、鐵、鈣、銅等人體必需的礦物質(zhì)。目前，國內(nèi)外的二巰丁二酸制劑只有膠囊一種劑型，尚未見適合兒童服用的專用劑型。兒童服用二巰丁二酸通常是將膠囊內(nèi)的內(nèi)容物取出，拌和在少量半固體食物中或摻和在水果飲料中服用，給藥的順應(yīng)性較差。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中二巰丁二酸制劑類型單一，特別是兒童用藥順應(yīng)性差的缺陷， 本發(fā)明提供一種二巰丁二酸固體制劑，特別是二巰丁二酸顆粒劑。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種二巰丁二酸固體制劑，由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑， 其特征在于所述的掩味劑為β “環(huán)糊精和液體奶油香精，并且是通過包括如下步驟的方法制成的二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，再加入β-環(huán)糊精進(jìn)行混勻。
上述所述的二巰丁二酸固體制劑，優(yōu)選地，所述的二巰丁二酸固體制劑為顆粒劑、 膠囊劑或者片劑，優(yōu)選為顆粒劑。優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和 輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸齊 、甜味齊 、粘合齊U，其特征在于所述的掩味劑為β -環(huán)糊精和液體奶油香精，并且是通過包括如下步驟的方法制成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，再加入β-環(huán)糊精進(jìn)行混勻。更優(yōu)選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑和粘合劑。其中，上述所述的固體制劑或者顆粒劑，所述的輔料可以為本領(lǐng)域中常規(guī)藥學(xué)輔料，例如所述的稀釋劑可以為甘露醇、蔗糖粉、乳糖、淀粉、木糖醇、麥芽糖醇、淀粉乳糖復(fù)合物、預(yù)膠化淀粉、乳糖、無水葡萄糖、環(huán)糊精中一種或兩種以上；所述的崩解劑可以為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲及淀粉鈉、低粘度羧甲及淀粉鈉、部分預(yù)膠化淀粉中一種或兩種以上；所述的助懸劑可以為黃原膠、卡波姆、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中一種或兩種以上；所述的甜味劑可以為甜菊糖、阿司帕坦、麥芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、高果糖、紐甜中一種或兩種以上；所述的粘合劑可以為聚維酮Κ-30、麥芽糊精、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中一種或兩種以上。作為優(yōu)選，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中所述的稀釋劑優(yōu)選蔗糖和甘露醇，所述的崩解劑優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述的助懸劑優(yōu)選黃原膠，所述的甜味劑優(yōu)選甜菊糖，所述的粘合劑優(yōu)選羥丙基纖維素-L。更優(yōu)選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計(jì)算
二巰丁二酸6. 67%
β _環(huán)糊精12. 0%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%
黃原膠1.0%
甜菊糖0.9%
蔗糖粉60%
甘露醇15%
液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量
總量100%更優(yōu)選地，上述所述的二巰丁二酸顆粒劑，其特征在于是通過包括如下步驟的方法制成的顆粒劑(1) 二巰丁二酸和β -環(huán)糊精分別粉碎過篩；其余固體輔料粉碎過篩；(2) 二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，加入β-環(huán)糊精混勻，為A料；(3)甜菊糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和黃原膠混勻后，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，為 B料；
(4)將上述A料加入到 B料中混勻，用15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液制粒；(5)步驟(4)制得的濕粒干燥后即得。作為本發(fā)明最佳方案，本發(fā)明提供一種二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計(jì)算二巰丁二酸6. 67%
β-環(huán)糊精12.0%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%
黃原膠1.0%
甜菊糖0.9%蔗糖粉60%
甘露醇15%
液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量
總量100%并且是通過如下步驟的方法制成的(1)將二巰丁二酸和β-環(huán)糊精分別過100目篩；其余固體輔料過80目篩，于干燥處保存，蔗糖粉和環(huán)糊精在使用前的水分控制在0.5%以下；(2)稱取處方量的二巰丁二酸置于高速攪拌制粒鍋內(nèi)，攪拌下加入處方量的液體奶油香精，攪拌5min，然后稱入處方量的β -環(huán)糊精，攪拌5min，取出備用，為A料；(3)分別稱取處方量的甜菊糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和黃原膠入高速攪拌制粒鍋內(nèi)，攪拌5min，然后加入處方量甘露醇和蔗糖粉，攪拌lOmin，過80目篩，為B料；(4)將上述A料加入到B料中，攪拌15分鐘，取出過80目篩，物料回置制粒鍋內(nèi)， 在攪拌下，慢慢地將15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液注入物料中，制成合適的軟材，軟材用24目制粒；(5)濕粒置45士2°C鼓風(fēng)烘箱內(nèi)干燥，干燥Ih使水分不大于1. 5%后，取出，用24 目篩整粒；(6)進(jìn)行半成品的質(zhì)量檢驗(yàn)，干粒檢驗(yàn)合格后，用復(fù)合鋁箔袋包裝，每袋1. 5g。本發(fā)明采用新穎的掩味技術(shù)，將二巰丁二酸的蒜樣臭味有效掩蓋，而且本發(fā)明制劑具有令人愉快的芳香味和水果味，更適宜兒童服用。并且，與現(xiàn)有的二巰丁二酸膠囊相比較，本發(fā)明的二巰丁二酸制劑穩(wěn)定性、溶出度等指標(biāo)良好，符合臨床用藥需求。用實(shí)施例1制得的二巰丁二酸顆粒劑，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。A)光照試驗(yàn)取本品去外包裝，內(nèi)容物置于培養(yǎng)皿中，攤成3_4mm厚的薄層，放在光照箱內(nèi)，在4500LX光照度的條件下放置10天，于5、10天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較。B)高溫試驗(yàn)取本品去外包裝，內(nèi)容物置于培養(yǎng)皿中，攤成3_4mm厚的薄層，在60°C 的溫度下放置10天，于5、10天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較。C)高濕試驗(yàn)取本品去外包裝，顆粒置于培養(yǎng)皿中，攤成3_4mm厚的薄層，置于室溫25°C，相對濕度92. 5 % (飽和KN03溶液)和相對濕度75 % (飽和Nacl溶液)環(huán)境中10 天，于5、10天取樣檢查分析，結(jié)果與零天樣品比較?？己藘?nèi)容樣品的性狀、酸度、干燥失重、沉降體積比、含量、有關(guān)物質(zhì)等。所測得的數(shù)據(jù)與0天數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表1。表1影響因素試驗(yàn)檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種二巰丁二酸固體制劑，由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解齊 、助懸齊 、甜味齊 、粘合劑，其特征在于所述的掩味劑為β-環(huán)糊精和液體奶油香精，并且是通過包括如下步驟的方法制成的二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，再加入β-環(huán)糊精進(jìn)行混勻。
2.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的二巰丁二酸固體制劑，其為顆粒劑、膠囊劑或者片劑，優(yōu)選為顆粒劑。
3.—種二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑，其特征在于所述的掩味劑為β-環(huán)糊精和液體奶油香精，并且是通過包括如下步驟的方法制成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，再加入β-環(huán)糊精進(jìn)行混勻。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二巰丁二酸顆粒劑，由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑和粘合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中所述的稀釋劑優(yōu)選蔗糖和甘露醇， 所述的崩解劑優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述的助懸劑優(yōu)選黃原膠，所述的甜味劑優(yōu)選甜菊糖，所述的粘合劑優(yōu)選羥丙基纖維素-L。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計(jì)算 二巰丁二酸6. 67%β -環(huán)糊精12. 0%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%黃原膠1.0%甜菊糖0.9%蔗糖粉60%甘露醇15%液體奶油香精(耐溫型)0.9%15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量總量100%
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的二巰丁二酸顆粒劑，其特征在于是通過包括如下步驟的方法制成的顆粒劑(1)二巰丁二酸和β-環(huán)糊精分別粉碎過篩；其余固體輔料粉碎過篩；(2)二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，加入β-環(huán)糊精混勻，為A料；(3)甜菊糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和黃原膠混勻后，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，為B料；(4)將上述A料加入到B料中混勻，用15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液制粒；(5)步驟⑷制得的濕粒干燥后即得。
8.—種二巰丁二酸顆粒劑，其中，按重量百分比計(jì)算二巰丁二酸6. 67%β -環(huán)糊精12. 0%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%黃原膠1.0%甜菊糖0.9% 蔗糖粉60%甘露醇15%液體奶油香精(耐溫型)0.9% 15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液適量總量100%并且是通過如下步驟的方法制成的(1)將二巰丁二酸和β-環(huán)糊精分別過100目篩；其余固體輔料過80目篩，于干燥處保存，蔗糖粉和β -環(huán)糊精在使用前的水分控制在0. 5%以下；(2)稱取處方量的二巰丁二酸置于高速攪拌制粒鍋內(nèi)，攪拌下加入處方量的液體奶油香精，攪拌5min，然后稱入處方量的β -環(huán)糊精，攪拌5min，取出備用，為A料；(3)分別稱取處方量的甜菊糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和黃原膠入高速攪拌制粒鍋內(nèi)，攪拌5min，然后加入處方量甘露醇和蔗糖粉，攪拌lOmin，過80目篩，為B料；(4)將上述A料加入到B料中，攪拌15分鐘，取出過80目篩，物料回置制粒鍋內(nèi)，在攪拌下，慢慢地將15%羥丙基纖維素-L的乙醇溶液注入物料中，制成合適的軟材，軟材用24 目制粒；(5)濕粒置45士2°C鼓風(fēng)烘箱內(nèi)干燥，干燥Ih使水分不大于1.5%后，取出，用24目篩整粒；(6)進(jìn)行半成品的質(zhì)量檢驗(yàn)，干粒檢驗(yàn)合格后，用復(fù)合鋁箔袋包裝，每袋1.5g。
全文摘要
本發(fā)明提供一種二巰丁二酸固體制劑，特別是一種二巰丁二酸顆粒劑，其由二巰丁二酸和輔料制成，其中所述的輔料為掩味劑和選自以下組中的一種或兩種以上稀釋劑、崩解劑、助懸劑、甜味劑、粘合劑，其特征在于所述的掩味劑為β-環(huán)糊精和液體奶油香精，并且是通過包括如下步驟的方法制成顆粒劑二巰丁二酸和液體奶油香精混勻后，再加入β-環(huán)糊精進(jìn)行混勻。本發(fā)明的二巰丁二酸顆粒劑，采用新穎的掩味技術(shù)，將二巰丁二酸的蒜樣臭味有效掩蓋，而且本發(fā)明制劑具有令人愉快的芳香味和水果味，更適宜兒童服用。
文檔編號A61K9/16GK102327233SQ20111029021
公開日2012年1月25日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者凌日金, 洪麗萍, 洪江游, 王穩(wěn)奇 申請人:海南康芝藥業(yè)股份有限公司