專利名稱：作為irak4調(diào)節(jié)劑的吡唑并[1, 5a]嘧啶和噻吩并[3, 2b]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與白介素-I受體相關(guān)激酶(IRAK)有關(guān)的自體免疫和炎癥疾病的化合物，更具體而言，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)IRAK-I和/或IRAK-4功能的化合物。
背景技術(shù)：
含有TIR-域的細(xì)胞表面受體(例如TolI-樣受體和IL-I以及IL-18受體)在先天免疫中起關(guān)鍵作用，并且與自體免疫的發(fā)病機(jī)理相關(guān)。例如，TLR能夠識(shí)別致病的或內(nèi)源的配體并且為樹突細(xì)胞成熟以及向T細(xì)胞的抗原呈遞提供必要的信號(hào)(13)。同樣地，由這些受體介導(dǎo)信號(hào)的蛋白質(zhì)也在自體免疫疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要的作用。例如，MyD88( — 種直接與TIR域互相作用的銜接蛋白)缺失的小鼠更易受到細(xì)菌、真菌和寄生蟲的感染。此外，MyD88缺失小鼠對(duì)于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)以及鏈球菌細(xì)胞壁引起的關(guān)節(jié)炎具有抵抗力(7，11，18)。
白介素-I受體相關(guān)激酶(IRAK)家族包含四個(gè)家族成員，即IRAK-1、IRAK-2、 IRAK-3/M和IRAK-4。所述蛋白質(zhì)的特征在于具有典型的N-末端死亡域(death domain), 該域介導(dǎo)與MyD88-家族銜接蛋白和位于中心的激酶域之間的相互作用。盡管IRAK-I和 IRAK-4具有激酶活性，但是IRAK-2和IRAK-3/M卻是無催化活性的。人們認(rèn)為，IRAK-4在其上游同源受體活化后可以磷酸化IRAK-1，從而導(dǎo)致IRAK-I的活化與自磷酸化，接著磷酸化下游底物。IRAK-I的過磷酸化導(dǎo)致其由受體復(fù)合體中解離以及其最終泛素化和蛋白酶體降解。例如Pellino-2的下游底物的磷酸化最終引起MAPKs (如p38和c-Jun N-末端激酶 (JNK)和NF-kB)的活化，隨后產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和破壞性酶(8，10，22)。
IRAK-I和IRAK-4在先天免疫和自身免疫疾病中的作用逐漸顯露。IRAK-4不穩(wěn)定突變或無效突變的患者在TLR信號(hào)傳輸和促炎因子(如IL-I和TNF (2，3，5，17)以及抗病毒細(xì)胞因子(例如IFNa和IFN0 (27))的產(chǎn)生方面存在缺陷。所述患者顯示對(duì)于革蘭氏陽性細(xì)菌感染具有增加的易感性，但他們通常對(duì)于革蘭氏陰性細(xì)菌、病毒和真菌感染具有抵抗力。相似地，IRAK-4缺陷小鼠在TLR和IL-I介導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增加的對(duì)感染的易感性方面有缺陷。IRAK-I缺陷小鼠喪失對(duì)脂多聚(LPS)、IL-I、IL-18的相應(yīng)，并且Th-I 發(fā)育受損(9)。此類小鼠對(duì)于實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎具有抵抗力，顯示極少的炎癥或沒有 CNS炎癥。
因此，調(diào)節(jié)IRAK-I和/或IRAK-4功能的化合物代表著開發(fā)用于治療與IRAK介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的炎癥、細(xì)胞增生以及免疫相關(guān)的疾病和病癥的治療劑的有吸引力的途徑，所述疾病和病癥為例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、肥胖、過敏癥、銀屑病、哮喘、移植排斥、癌癥和膿毒癥。
激活肥大細(xì)胞后，SYK酪氨酸激酶的活化在信號(hào)通路中是非常重要的 (J.A. Taylor 等，Molec. and Cell Biol.，1995，15，4149)。SYK 激酶活化和活性對(duì)于 Fe eRI (高親和力IgE受體)介導(dǎo)的由肥大細(xì)胞中釋放中介物起作用。因此，SYK激酶抑制劑可以阻斷過敏和促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，并且可以用于治療炎性和過敏性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、結(jié)膜炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、皮炎和過敏性鼻炎。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I或式II化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I或式II化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I中的化合物，其中R1為氫；(^_6烷基；(^_6烷氧基；羥基；羥基-CV6烷基；(^_6烷基-氨基；氨基-Cu烷基；氨基-Cu烷基-氨基；羥基-Cu烷基氨基，C3_6環(huán)燒基氣基；氣基擬基；齒代；輕基_(^_6燒基；或輕基_(^_6燒氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中的化合物，其中R2為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中m為I.
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為被取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代1、2或3次的苯基鹵代；(V6烷基；鹵代-CV6烷基α_6鏈烯基；(V6烷氧基；鹵代-CV6烷氧基；輕基-CV6烷基；羥基-Cu烷基氨基；(^_6烷基-氨基；羥基；氨基；氨基-Cu烷基；氨基羰基；羥基-CV6烷氧基；羥基-Cu鏈烯基；(^_6烷氧基-Cu烷氧基；(^_6烷基磺酰基Α_6烷硫基；哌啶基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；苯基氨基羰基；羥基-Cm烷基氨基；環(huán)己基氧基，其中環(huán)己基被羥基、氨基、氨基-Cm烷基或輕基-Cu燒基任選取代；環(huán)戍氧基，其中環(huán)戍基被輕基、氨基、氨基-(V6燒基或輕基-Cu燒基任選取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；苯基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；哌嗪基，其中哌嗪基被CV6烷基任選取代；噁唑-Cu烷氧基，其中噁唑被C1-S燒基任選取代；嗎琳基；輕基-Cu燒基氣基擬基；C3_6環(huán)燒基；氣雜環(huán)庚燒基，其中氣雜環(huán)庚烷基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；芐基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-Cu烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；(V6烷氧基羰基-CV6燒氧基；和CV6燒基擬基氣基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為被鹵代一次并被選自下列的基團(tuán)取代一次的苯基鹵代；(^_6烷基；鹵代-CV6烷基；(^_6鏈烯基；cv6烷氧基；鹵代-CV6烷氧基；羥基-Cu烷基；羥基-Cu烷基氨基；(V6烷基-氨基；羥基；氨基；氨基-Cu烷基；氨基羰基；羥基-CV6烷氧基；羥基-Cu鏈烯基；(V6烷氧基-Cu烷氧基；(V6烷基磺酰基；(V6烷硫基；哌啶基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；苯基氨基羰基；羥基-CV6烷基氨基；環(huán)己基氧基，其中環(huán)己基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基或羥基-CV6烷基任選取代；環(huán)戊氧基，其中環(huán)戊基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基或羥基-Cu烷基任選取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；苯基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-CV6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；哌嗪基，其中哌嗪基被Cp6烷基任選取代；噁唑-CV6烷氧基，其中噁唑被Cu烷基任選取代；嗎啉基；輕基-CV6烷基氨基羰基；c3_6環(huán)烷基；氮雜環(huán)庚烷基，其中氮雜環(huán)庚烷基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；芐基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-CV6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；CV6烷氧基羰基-Cu烷氧基；和Cu烷基羰基氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為選自下列的取代的芳基2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-5-氯代-苯基；2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-4-苯基氨基甲?；?苯基；5_氯代-2-[4-(l-羥基-乙基)-哌啶-I-基]-苯基；5_氯代-2-(4-羥基甲基-哌啶-I-基)_苯基；5_氯代-2-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；5_氯代-2-哌啶-I-基-苯基；2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-5_氯代-苯基；2-[4-(1_氨基-乙基)-哌啶-I-基]-5-氯代-苯基；2- (4-氨基甲?；?哌啶-I-基)-5-氯代-苯基；5-氯代-2-[3-(l-羥基-乙基)-吡咯烷-I-基]-苯基；4'-氨基甲基-4-氯代-聯(lián)苯-2-基；5-氯代-2-甲氧基-苯基；3_氨基-2-(4-氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基；3_氨基-2-哌啶-I-基-苯基；5_羥基甲基-2-哌啶-I-基-苯基；4_氯代-4'-羥基甲基-聯(lián)苯-2-基；5_氯代-2-異丙氧基-苯基；5_氯代-2-(3_羥基甲基-環(huán)戊氧基)-苯基；5_氯代-2-批咯烷-I-基-苯基；5_氯代-2-(3_羥基-環(huán)戊氧基)-苯基；5_氯代-2-(3_羥基-丙氧基)-苯基；5-氯代-2- (4-羥基-丁氧基；2-甲氧基-4-苯基氨基甲酰基-苯基；5-氯代-2- (3-羥基-哌啶-I-基)-苯基；5_氯代-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基；4_氯代-4'-羥基-聯(lián)苯-2-基；5-氯代-2-(3-羥基-吡咯烷-I-基)-苯基；5-氯代-2-(3，4-二羥基-丁氧基；5-氯代-2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基；5_氯代-2-(噁唑-5-基甲氧基)-苯基；5-氯代-2-嗎啉-4-基-苯基；4_氯代-聯(lián)苯-2-基；2_ (3-氨基甲基-吡咯烷-I-基)-5-氯代-苯基；5-氯代-2- (3-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；4- (3-羥基-丙基氨基甲?；?-2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-(3-羥基甲基-吡咯烷-I-基)-苯基；5_氯代-2- 二氟甲氧基_苯基；5_氯代-2_ 二甲基氨基-苯基；2_(3_氨基-批咯燒_1_基)-5_氯代-苯基；5-氣代_2_甲基硫燒基_苯基；5_氣代-2-環(huán)己基_苯基；3_ (2-輕基_乙基氛基)~2~喊啶-I-基-苯基；5_氯代-2-(4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基；聯(lián)苯-2-基；5_氯代-2- (3-羥基-I，I- 二甲基-丙氧基)-苯基；2- (4-氨基-環(huán)己基氧基)-5-氯代-苯基；2-氮雜環(huán)庚烷-I-基-5-氯代-苯基；4-(2-羥基-乙基氨基甲?；?-2-甲氧基-苯基；4-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；5-氯代-2-(2_甲氧基-乙氧基)-苯基；4_氯代-3'-羥基-聯(lián)苯-2-基；5-溴-2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-[(2-羥基-乙基)_甲基-氨基]-苯基；5_氯代-2- (4-羥基-苯氧基)-苯基；4-氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基；5-氯代-2-異丁氧基_苯基；5-氯代-2- (2, 3- 二輕基-丙氧基)-苯基；5_氯代-2- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基；5_氯代-2-(3-羥基甲基-哌啶-I-基)-苯基；5_氯代-2-(3-羥基-芐基氧基)；5-氣代-2,4- _■甲氧基-苯基；2_甲氧基-5_乙稀基-苯基；3_(3-輕基-丙基氨基)-2_哌啶-I-基-苯基；5_氯代-2-(4_羥基-丁基)-苯基；2-[3-(1_氨基-乙基)_吡咯烷-I-基]-5-氯代-苯基；5_氯代-2-[(3-羥基-丙基)-甲基-氨基]-苯基；5-氯代-2-(4-甲基氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基；5-(3_羥基-丙烯基)-2_甲氧基-苯基；5_氯代-2-乙基-苯基；4-甲磺?；?2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-(3-羥基-苯氧基)_苯基；2,4_ _■甲氧基-苯基；5-氣~2~甲氧基-苯基；5-氣代-2-苯氧基-苯基；5- (3-羥基-丙基)-2-甲氧基-苯基；5_氯代-2- (2-羥基甲基-哌啶-I-基)-苯基；5-氯代-2- (4- 二甲基氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基；3_甲氧基-聯(lián)苯-4-基；5-乙基-2-甲氧基-苯基；5_甲氧基-2-甲基-聯(lián)苯-4-基；2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基；4_ 二甲基氨基甲?；?2-甲氧基-苯基；5-乙?；被?2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-甲氧基-4-苯基氨基甲?；?苯基；和4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基；3-(3_羥基-環(huán)戊氧基)-萘-2-基；3-(3-羥基-丙氧基)-萘-2-基；7-羥基甲基-3-甲氧基-萘-2-基；3- (4-羥基-環(huán)己基氧基)_萘_2_基；和3-甲氧基-萘-2-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為選自下列的取代的苯基2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-5-氯代-苯基；2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-4-苯基氨基甲?；?苯基；5_氯代-2-[4-(I-羥基-乙基)-哌啶-I-基]-苯基；5_氯代-2- (4-羥基甲基-哌啶-I-基)_苯基；5_氯代-2-(4-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；5_氯代-2-哌啶-I-基-苯基；2-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)-5_氯代-苯基；2-[4-(1-氨基-乙基)-哌啶-I-基]-5-氯代-苯基；2- (4-氨基甲?；?哌啶-I-基)-5-氯代-苯基；5-氯代-2-[3-(l-羥基-乙基)-吡咯烷-I-基]-苯基；4'-氨基甲基-4-氯代-聯(lián)苯-2-基；5-氯代-2-甲氧基-苯基；3_氨基-2-(4-氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基；3_氨基-2-哌啶-I-基-苯基；5_羥基甲基-2-哌啶-I-基-苯基；4_氯代-4'-羥基甲基-聯(lián)苯-2-基；5_氯代-2-異丙氧基-苯基；5_氯代-2-(3_羥基甲基-環(huán)戊氧基)-苯基；5_氯代-2-批咯烷-I-基-苯基；5_氯代-2-(3_羥基-環(huán)戊氧基)-苯基；5_氯代-2-(3_羥基-丙氧基)-苯基；5-氯代-2- (4-羥基-丁氧基；2-甲氧基-4-苯基氨基甲?；?苯基；5-氯代-2- (3-羥基-哌啶-I-基)-苯基；5_氯代-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基；4_氯代-4'-羥基-聯(lián)苯-2-基；5_氯代-2-(3_羥基-吡咯烷-I-基)-苯基；5_氯代-2-(3，4-二羥基-丁氧基；5-氯代-2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-苯基；5_氯代-2-(噁唑-5-基甲氧基)-苯基；5-氯代-2-嗎啉-4-基-苯基；4-氯代-聯(lián)苯-2-基；2_ (3-氨基甲基-吡咯烷-I-基)-5-氯代-苯基；5-氯代-2- (3-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；4- (3-羥基-丙基氨基甲?；?-2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-(3-羥基甲基-吡咯烷-I-基)-苯基；5_氯代-2- 二氟甲氧基_苯基；5_氯代-2_ 二甲基氨基-苯基；2_(3_氨基-批咯燒_1_基)-5_氯代-苯基；5-氣代-2-甲基硫燒基_苯基；5-氣代-2-環(huán)己基-苯基；3- (2-輕基_乙基氛基)~2~喊啶-I-基-苯基；5_氯代-2-(4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基；聯(lián)苯-2-基；5_氯代-2- (3-羥基-I，I- 二甲基-丙氧基)-苯基；2- (4-氨基-環(huán)己基氧基)-5-氯代-苯基；2-氮雜環(huán)庚烷-I-基-5-氯代-苯基；4- (2-羥基-乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苯基；4-羥基-環(huán)己基氧基)-苯基；5-氯代-2-(2_甲氧基-乙氧基)-苯基；4_氯代-3'-羥基-聯(lián)苯-2-基；5-溴-2-甲氧基-苯基；5_氯代-2-[(2-羥基-乙基)_甲基-氨基]-苯基；5_氯代-2- (4-羥基-苯氧基)-苯基；4_氨基甲酰基-2-甲氧基-苯基；5-氯代-2-異丁氧基_苯基；5-氯代-2- (2, 3- 二輕基-丙氧基)-苯基；5_氯代-2- (3-甲氧基-丙氧基)-苯基；5_氯代-2-(3-羥基甲基-哌啶-I-基)-苯基；5_氯代-2-(3-羥基-芐基氧基)；5-氣代-2,4- _■甲氧基-苯基；2_甲氧基-5_乙稀基-苯基；3-(3-輕基_丙基氣基)-2-哌啶-I-基-苯基；5_氯代-2- (4-羥基-丁基)-苯基；2_[3- (I-氨基-乙基)-吡咯烷-I-基]-5-氯代-苯基；5-氯代-2-[ (3-羥基-丙基)-甲基-氨基]-苯基；5-氯代-2-(4-甲基氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基；5-(3_羥基-丙烯基)-2_甲氧基-苯基；5-氯代-2-乙基-苯基；4_甲磺?；?2-甲氧基-苯基；5-氯代-2-(3-羥基-苯氧基)-苯基；2,4_ _■甲氧基-苯基；5_氣~2~甲氧基-苯基；5-氣代_2_苯氧基-苯基；5_(3-輕基-丙基)-2_甲氧基-苯基；5_氯代-2-(2_羥基甲基-哌啶-I-基)-苯基；和5-氯代-2-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-I-基)-苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為任選被取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4或10中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為選自下列的雜芳基吡啶基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；喹啉基；2_氧代-2，3- 二氫-吲哚基；吲哚基；苯并咪唑基；或吲唑基；各自被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代I或2次鹵代；(V6烷基；鹵代-CV6烷基；cv6鏈烯基；(V6烷氧基；齒代-CV6烷氧基；羥基-CV6烷基；羥基-CV6烷基氨基；(V6烷基-氨基；羥基；氨基；氨基-Cu烷基；氨基羰基；羥基-CV6烷氧基；羥基-Cu鏈烯基；CV6烷氧基-Cm烷氧基；(^_6烷基磺?；?；(^_6烷硫基；哌啶基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；苯基氨基羰基；羥基-CV6烷基氨基；環(huán)己基氧基，其中環(huán)己基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基或羥基-Cu烷基任選取代；環(huán)戊氧基，其中環(huán)戊基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基或羥基-CV6烷基任選取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；苯基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；哌嗪基，其中哌嗪基被Cu烷基任選取代；噁唑-Cu烷氧基，其中噁唑被Cu烷基任選取代；嗎啉基；輕基-Cu燒基氣基擬基；C3_6環(huán)燒基；氣雜環(huán)庚燒基，其中氣雜環(huán)庚燒基被輕基、氣基、氣基-Cu烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；芐基，其中苯基被氨基、羥基、氨基-CV6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；(^_6烷氧基羰基-Cu烷氧基；和CV6烷基羰基氨基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-4、10或11中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代I或2次的喹啉基(^_6烷基；(^_6烷氧基；輕基-CV6烷氧基；輕基-Cu烷基氨基；氨基-Cm烷氧基；環(huán)己基氧基，其中環(huán)己基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基或羥基-Cm烷基任選取代；哌啶基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-(V6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；環(huán)戊氧基，其中環(huán)戊基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基或羥基-Cu烷基任選取代；和吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4或10-12中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為被獨(dú)立選自下列的基團(tuán)在7-位取代并在2-位任選取代的喹啉-6-基(V6烷基；(^_6烷氧基；羥基-CV6烷氧基；羥基-Cm烷基氨基；氨基-Cm烷氧基；環(huán)己基氧基，其中環(huán)己基被羥基、氨基、氨基-Cm烷基或羥基-Cu烷基任選取代；哌啶基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-C^6烷基、羥基-Cu烷基或氨基羰基任選取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羥基、氨基、氨基-Cu烷基、羥基-CV6燒基或氣基擬基任選取代；環(huán)戍氧基，其中環(huán)戍基被輕基、氣基、氣基-(V6燒基或輕基_CV6烷基任選取代；和吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羥基、氨基、氨基-CV6烷基、羥基-CV6烷基或氨基羰基任選取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4或10-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為選自下列的雜芳基7-(4_氨基甲基-哌啶-I-基)_喹啉-6-基；2-(2_羥基-乙基氨基)-7_甲氧基-喹啉-6-基；7-(4_羥基-環(huán)己基氧基)-喹啉-6-基；7-甲氧基-喹啉-6-基；7-哌啶-I-基-喹啉-6-基；7-(3-羥基-環(huán)戊氧基)-喹啉-6-基；7-(3-羥基-I-甲基-丁氧基)-喹啉-6-基；7- (3-羥基-丁氧基)-喹啉-6-基；7-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-基；7-(3_羥基-1，I- 二甲基-丙氧基)_喹啉-6-基；7-(3_氨基-丙氧基)_喹啉-6-基；7-(3_羥基-環(huán)戊氧基)-喹啉-6-基；7-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-6-基；7-(3-羥基-丙氧基)-喹啉-6-基；7-(吡咯烷-3-基氧基)-喹啉-6-基；7-(4-羥基甲基-哌啶-I-基)-喹啉-6-基；7_(4-氨基甲基-哌啶-I-基)-喹啉-6-基；喹啉-6-基；5-(4-羥基甲基-哌啶-I-基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基；5-(4_羥基甲基-苯基)-2-甲基-IH-吲哚-6-基；2_氧代-5-哌啶-I-基-2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基；6_甲氧基-IH-吲唑-5-基；5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-6-基；5_甲氧基-IH-吲哚-6-基；或I-(3-羥基-丙基)-IH-苯并咪唑-2-基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立為氫；(V6烷基；(^_6烷氧基；羥基；羥基-Cm烷基；(^_6烷基-氨基；氨基-C^6烷基；氨基-Cm烷基-氨基；羥基-CV6燒基氣基；C3_6環(huán)燒基氣基；齒代；或氣基擬基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立為氫；羥基；2_氨基-乙基-甲基-氨基；2-氨基-乙基氨基；甲基；甲氧基；2-羥基-乙基)-甲基-氨基；羥基甲基；2_輕基-I-甲基-乙基氛基；2_環(huán)丙基氛基；2_輕基_乙基氛基；2，3- 二輕基_丙基氨基；3_氨基-丙基氨基；氨基羰基；2_輕基-乙基)-異丙基-氨基；溴代；異丁基氨基；異丙基_甲基_氨基；3-輕基_丙基氨基；1-輕基甲基_丙基氨基；2_輕基-乙基；2_乙?；被鵢乙基氨基；3_輕基-丙基；或異丙基_氨基。
17.根據(jù)權(quán)利要求I中的化合物，其中所述化合物具有式Ia或IIa
18.權(quán)利要求17中的化合物，其中R4為鹵代。
19.權(quán)利要求I中的化合物，其中所述化合物具有式Ib或IIb
20.根據(jù)權(quán)利要求I中的化合物，所述化合物選自表I中的化合物1-193。
21.組合物，該組合物含有 (a)可藥用載體；和 (b)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
22.治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
23.治療呼吸疾病的方法，該呼吸疾病選自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘和支氣管痙攣，所述方法包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
24.用于治療IRAK受體介導(dǎo)的或與其相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
25.用于治療SYK受體介導(dǎo)的或與其相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
26.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療炎癥或自身免疫性疾病。
27.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療權(quán)利要求23中提及的任一病癥。
28.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療炎癥或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
29.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明公開式I或II化合物，在式I或II中，X、m、Ar、R1和R2如本文所定義。所述化合物可用于治療IRAK-介導(dǎo)的病癥。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102985426SQ201180034712
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者N·阿羅拉, S·陳, J·C·赫爾曼, A·庫(kù)格斯塔特, S·S·拉巴迪, C·J·J·林, M·C·盧卡斯, A·G·穆爾, E·帕普, F·X·塔拉馬斯, J·萬納, Y·翟 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司