專利名稱：一種1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制作方法
—種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2, 3, 4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種I- (二(4-氟苯基)甲基)-4- (2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型。
背景技術(shù)：
偏頭痛是一種常見病，據(jù)報道發(fā)病率在10%以上，女性發(fā)病率是男性的3倍-4 倍，多見于青年。該病成因比較復(fù)雜，可反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。目前，對該病尚無理想的治療手段，常用治療藥物為非留體類鎮(zhèn)痛藥、麥角生物堿類藥、鈣拮抗劑和5-HT受體激動劑。
鹽酸洛美利嚷(Lomerizine hydrochloride),化學(xué)名為1-( 二(4_氣苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽，作為一種新型鈣、鈉二元拮抗劑，同時具有選擇性抑制腦血管收縮、增加腦血流量、阻斷α I受體和5-HT2受體等多種藥理作用。臨床上， 該藥選擇性作用于腦動脈，可使大腦皮層血流量增加，減少頭痛發(fā)生率及平均持續(xù)時間。對偏頭痛的臨床療效肯定，副作用顯著低于對照藥物，且長期應(yīng)用療效不會降低。該藥于 1999年7月在日本首次上市，商品名為Migsis和Terranas。
該化合物的晶型報道已經(jīng)在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中明確指出，該化合物具有2種不同的晶型，采用不同溶劑重結(jié)晶可以得到不同晶型，供藥用的是晶型I。一般得到鹽酸洛美利嗪的粗品后，用無水乙腈重結(jié)晶，慢慢冷卻可得到需要的晶型I。I型是有效晶型，穩(wěn)定性好。II型則無效。
在J Pharm Sci, 1996，85 (7) ; 761-766中沒有記載任何關(guān)于獲得無定型結(jié)晶的內(nèi)容，也未見到現(xiàn)有文獻(xiàn)報道制取無定型結(jié)晶的方法。通常在獲得鹽酸洛美利嗪，先用乙醇結(jié)晶，然后再轉(zhuǎn)晶為晶型I。由于II型結(jié)晶屬于無效結(jié)晶，因此一般需要轉(zhuǎn)晶過程。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明結(jié)合文獻(xiàn)和研究總結(jié)，提供了一種鹽酸洛美利嗪新晶型，經(jīng)過初步藥效實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所述鹽酸洛美利嗪新晶型的具有優(yōu)良的生物利用度和藥效。在穩(wěn)定性研究中，該晶型穩(wěn)定性較好，在保存條件下不易轉(zhuǎn)變，是能夠供制劑使用的優(yōu)良晶型。
本發(fā)明具體技術(shù)方案為一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型，其熔點(diǎn)為149-151 ，并且該結(jié)晶為無定型，其DSC圖無明顯吸熱峰。
上述新晶型純度大于95%。
本發(fā)明還提供了一種1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4_三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的藥物制劑，該制劑含有本發(fā)明所述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型以及可藥用賦形劑和添加劑。
本發(fā)明還提供了一種上述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型在制備治療偏頭痛的藥物制劑中的用途。
具體實(shí)施方式
以下以具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。所有實(shí)施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析儀,質(zhì)譜采用 AGILENT 1100 LC/MS質(zhì)譜儀，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振儀，熔點(diǎn)采用YRT-3熔點(diǎn)儀。DSC和TG采用NETZSCH DSC 204 t-sensor/E型差熱分析儀，晶型采用Thermo公司 X’ TRA型X射線衍射儀測定；HPLC采用戴安系統(tǒng)。
實(shí)施例I 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備向250ml的反應(yīng)燒瓶中加入乙腈80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(10g，O. 0185mol)。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結(jié)晶性粉末，約9. 76g(HPLC 99. 93%)。 熔點(diǎn)149. 5 150. 2°C ο 收率97. 6%。
實(shí)施例2 1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型的制備向250ml的反應(yīng)燒瓶中加入乙醇80ml，攪拌下投入鹽酸洛美利嗪(IOg, O. 0185mol )。加熱升溫至完全溶解。待完全溶解后，加入活性炭(O. 2g，2%重量比)，保溫脫色攪拌30min。乘熱過濾，濾液減壓下在48 52°C濃縮至干。得到白色結(jié)晶性粉末，約9. 84g(HPLC 99. 95%)。 熔點(diǎn)149. 3 150. 5°C ο 收率98. 4%。
權(quán)利要求
1.一種1-( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型， 其特征在于其熔點(diǎn)為149-151°C，并且該結(jié)晶為無定型，其DSC圖無明顯吸熱峰。
2.如權(quán)利要求I所述的新晶型，其特征在于純度大于95%。
3.一種1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4_三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的藥物制劑，其特征在于該制劑含有權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)中所述的1_( 二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型以及可藥用賦形劑和添加劑。
4.權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)中所述的1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2，3，4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型在制備治療偏頭痛的藥物制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-(二(4-氟苯基)甲基)-4-(2,3,4-三甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽的新晶型，其熔點(diǎn)為149-151℃，并且該結(jié)晶為無定型，其DSC圖無明顯吸熱峰。本發(fā)明還提供了一種該晶型含有該新晶型的藥物制劑以及用途。本發(fā)明產(chǎn)品具有優(yōu)良的生物利用度和藥效，穩(wěn)定性較好，在保存條件下不易轉(zhuǎn)變，是能夠供制劑使用的優(yōu)良晶型。
文檔編號A61P25/06GK102936233SQ20121046100
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者葛長樂 申請人:葛長樂