專利名稱：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢サ男掠猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及單硝酸異山梨酯的新用途，以及適應(yīng)該新用途所對(duì)應(yīng)的新劑型。
背景技術(shù)：
受精卵著床成功的關(guān)鍵之一是子宮內(nèi)膜容受性(uterine rec印tivity)狀態(tài)與受精卵發(fā)育同步。子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜接受胚胎著床的一種綜合狀態(tài)，包括子宮內(nèi)膜厚度、腺體及間質(zhì)的發(fā)育狀態(tài)，以及子宮內(nèi)膜的血供狀態(tài)。據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)臨床上接受IVF-ET治療的病例中有15%的患者是因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳引起，中國(guó)因計(jì)劃生育政策，大量育齡期婦女多次進(jìn)行人流術(shù)，子宮內(nèi)膜受到不同程度的破壞，故中國(guó)因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳出現(xiàn)不孕的比例將高于美國(guó) (該比例因國(guó)家的計(jì)劃生育政策，目前無法獲取準(zhǔn)確數(shù)據(jù))。子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳的原因是很多的，但主要的直接原因是雌激素水平過低、子宮內(nèi)膜受損和子宮局部微循環(huán)障礙，據(jù)美國(guó)接受IVF-ET治療的病例分析，部分患者即使補(bǔ)充足夠的外源性雌激素后， 仍不能讓胚胎有效著床，對(duì)于這部分患者在改善子宮局部微循環(huán)后，其胚胎有效著床率大幅提升，但患者同時(shí)出現(xiàn)血壓下降和頭痛的副作用，因此在改善子宮微循環(huán)方面，如能找到療效好副作用低的治療手段，將能極大的促進(jìn)子宮內(nèi)膜的改善，為大量不孕患者帶來福音。單硝酸異山梨酯的理化性質(zhì)和藥理機(jī)制單硝酸異山梨酯簡(jiǎn)稱IS-5-MN(ISMN)， 化學(xué)名稱為1，4 :3，6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯，分子式為C6H9NO6,分子量為191. 14， 為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，在甲醇或丙酮中易溶，在氯仿或水中溶解，在己烷中幾乎不溶。溶點(diǎn)為89 93°C。其結(jié)構(gòu)式如下ISMN為NO的直接供體，系一種直接血管擴(kuò)張劑，無肝臟首過效應(yīng)，口服或靜脈給藥并進(jìn)入人體后主要分布在心、腦、腎等部位，其改善心臟微循環(huán)的功效已得到臨床的廣泛認(rèn)同，且無生殖毒性，但人體口服或靜脈使用后，會(huì)出現(xiàn)血壓下降和頭疼的副作用。目前尚未見將單硝酸異山梨酯用于增加子宮內(nèi)膜厚度、促進(jìn)子宮腺體和間質(zhì)發(fā)育，以致提高子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供單硝酸異山梨酯的新用途，具體地，為單硝酸異山梨酯在制備用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的用途。促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育具體是通過修復(fù)和改善子宮內(nèi)膜以增加子宮內(nèi)膜厚度，或通過促進(jìn)子宮腺體發(fā)育，或通過促進(jìn)子宮間質(zhì)發(fā)育實(shí)現(xiàn)的。應(yīng)用新用途可用于制備治療人流術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)、或治療因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳導(dǎo)致不孕的藥物。為適應(yīng)上述四種新用途所制備的藥物為陰道局部給藥制劑。它是以有效量的單硝酸異山梨酯為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而得的制劑；應(yīng)用上述新用途時(shí)，人體的每日使用劑量約為5 320mg/人。采用單硝酸異山梨酯陰道局部給藥方式，通過藥物在局部緩慢釋放和吸收，以達(dá)到擴(kuò)張子宮局部血管的目的，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜局部組織的供血供養(yǎng)，從而起到促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和改善、促進(jìn)子宮腺體發(fā)育、促進(jìn)子宮間質(zhì)發(fā)育的治療作用，進(jìn)而提高子宮內(nèi)膜容受性；同時(shí)還可幫助人流術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)，促進(jìn)因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳的不孕婦女提高妊娠機(jī)會(huì)；而且在應(yīng)用過程中僅出現(xiàn)血壓輕微下降或不引起血壓下降。單硝酸異山梨酯用于上述新用途的藥理機(jī)制為將ISMN制作成栓劑后，經(jīng)陰道給藥的過程中，因基質(zhì)的緩釋作用使得ISMN緩慢釋放，在陰道局部濃度相對(duì)較低，加之大鼠采用仰臥體位(與人體使用時(shí)的體位一致)，使得低濃度ISMN濃聚在子宮頸部位，致使ISMN全部或大部分被子宮血管吸收和耗用，有效避免了 ISMN被陰?kù)o脈叢吸收并流入外周血管；同時(shí)因栓劑釋放后的ISMN濃聚在子宮頸部位，使得ISMN能較大部分穿越子宮頸，進(jìn)入子宮腔，直接作用于子宮內(nèi)膜的血管，上述機(jī)制共同促進(jìn)了子宮局部血管擴(kuò)張，充分保障了子宮內(nèi)膜的供血供氧，加之局部血管擴(kuò)張后，雌激素相對(duì)濃聚，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜、腺體和間質(zhì)的發(fā)育，從而提高了子宮內(nèi)膜的容受性。由于ISMN經(jīng)陰道給藥后，大部分被子宮局部血管耗用，外周血液中 ISMN含量較低，避免了 ISMN對(duì)全身血管的擴(kuò)張作用，故與ISMN灌胃給藥相比，無或有輕微血壓下降的影響。
具體實(shí)施例方式應(yīng)用單硝酸異山梨酯以陰道局部給藥的方式用于修復(fù)和改善子宮內(nèi)膜、促進(jìn)子宮腺體發(fā)育、促進(jìn)子宮間質(zhì)發(fā)育，進(jìn)而提高子宮內(nèi)膜容受性和促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育，主要可采用的給藥劑型為陰道泡騰片、陰道栓劑、陰道片劑、陰道軟膠囊、陰道軟膏劑、陰道凝膠劑、陰道乳膏劑。但由于泡騰片不適感較明顯，片劑不適感略好，軟膠囊擴(kuò)散較快，因此選擇劑型研究比較透徹，基質(zhì)穩(wěn)定，成本較低的栓劑進(jìn)行研制。如制備軟膏型制劑時(shí)，可以選擇如甘油、硬脂酸、三乙醇胺、液狀石蠟、石蠟、羥苯乙酯、純化水等作為輔料；制備乳膏時(shí)，可以選擇如聚丙烯酸、三乙醇胺、乙二胺四乙酸二鈉、丙二醇、苯甲酸、純化水等作為輔料；制備泡騰片時(shí)，可以選擇枸櫞酸、乳糖、硬脂酸、 乙醇、純化水等作為輔料；制備栓劑時(shí)，可以選擇可可豆油、可可脂、半合成椰子油脂、半合成山蒼子油脂、半合成棕櫚油脂、合成脂肪酸甘油酯、烏桕油、氫化油、甘油明膠、分子量為 300 6000的聚乙二醇、泊洛沙姆類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、吐溫類、蜂蠟、鯨蠟、鯨蠟醇、 硬脂醇、純化水等為輔料。以單硝酸異山梨酯用于修復(fù)和改善子宮內(nèi)膜、提高子宮內(nèi)膜容受性，以及用于治療人流術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)，或治療因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳導(dǎo)致不孕的效果明確， 為臨床治療人流術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)，或治療因子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、容受性欠佳引起的不孕提供了一種新的選擇。根據(jù)藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，單硝酸異山梨酯在大鼠血壓實(shí)驗(yàn)的劑量為0. 18mg 5. 76mg/天/只，內(nèi)膜實(shí)驗(yàn)為2. 88mg/天/只，故相對(duì)于大鼠而言，單硝酸異山梨酯的每日使用劑量約為0. 09mg 5. 76mg/只，人用量=大鼠劑量X 388/7，折合成人體每日劑量為5 320mg/人。根據(jù)上述單硝酸異山梨酯的使用劑量，以單硝酸異山梨酯為活性成分制備的栓劑是由如下重量百分比的組分組成單硝酸異山梨酯0. 15-12%、基質(zhì)80-99. 85%、助滲劑0-8%?；|(zhì)包括油脂性基質(zhì)、水溶性或親水性基質(zhì)；其中油脂性基質(zhì)以半合成脂肪酸甘油酯為代表，水溶性或親水性基質(zhì)以甘油明膠和泊洛沙姆-188 (簡(jiǎn)稱P-188)為代表。其中，基質(zhì)優(yōu)選甘油明膠或P-188 ；助滲劑優(yōu)選丙二醇或/和氮酮；則該栓劑是由如下重量百分比的組分組成單硝酸異山梨酯0. 15-12%、P-188 82-99. 、氮酮 0. 5-6% ；或?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢?. 15-12%、甘油明膠88-99. 85% ；或?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢?. 15-12%、甘油明膠82-98. 85%、丙二醇1_6%。綜合考慮提高子宮內(nèi)膜容受性及血壓下降的情形，優(yōu)選如下組方單硝酸異山梨酯5. 6-6%、P_188 88. 5-92. 5%、氮酮2% (對(duì)應(yīng)實(shí)施例中的9號(hào)處方)。或?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢?.5-5.7%、甘油明膠94. 3-94. 5% (對(duì)應(yīng)實(shí)施例中的2號(hào)處方)?；?yàn)閱蜗跛岙惿嚼骢?. 5-5. 7%、甘油明膠90. 3-90. 5%、丙二醇4% (對(duì)應(yīng)實(shí)施例中的5號(hào)處方)。以下通過將單硝酸異山梨酯制成栓劑以說明本發(fā)明用途的有益效果。實(shí)施例1栓劑的制備表 權(quán)利要求
1.單硝酸異山梨酯在制備用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的用途，其特征在于所述藥物為陰道局部給藥制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育是指利用增加子宮內(nèi)膜厚度實(shí)現(xiàn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育是指利用促進(jìn)子宮腺體發(fā)育實(shí)現(xiàn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育是指利用促進(jìn)子宮間質(zhì)發(fā)育實(shí)現(xiàn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述陰道局部給藥制劑是以單硝酸異山梨酯為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而得的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述陰道局部給藥制劑為陰道栓劑、陰道片劑、陰道軟膠囊、陰道軟膏劑、陰道凝膠劑或陰道乳膏劑；所述陰道片劑為陰道泡騰片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述陰道栓劑是由下述重量百分比的組分組成單硝酸異山梨酯0. 15-12%、基質(zhì)80-99. 85%、助滲劑0-8%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述陰道栓劑中基質(zhì)為泊洛沙姆-188或甘油明膠，助滲劑為氮酮或丙二醇，它是由下述重量百分比的組分組成單硝酸異山梨酯0. 15-12%、泊洛沙姆-188 82-99. 35%、氮酮0.5-6% ；或單硝酸異山梨酯0. 15-12%、甘油明膠88-99. 85% ；或單硝酸異山梨酯0. 15-12%、甘油明膠82-98. 85%、丙二醇1_6%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述陰道栓劑是由下述重量百分比的組分組成單硝酸異山梨酯5. 5-5. 7%、甘油明膠94. 3-94. 5% ；或單硝酸異山梨酯5. 5-5. 7%、甘油明膠90. 3-90. 5%、丙二醇4%。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述陰道栓劑是由下述重量配比的組分組成單硝酸異山梨酯2. 88mg、泊洛沙姆-188 44. 96mg、氮酮0. 98mg。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及單硝酸異山梨酯的新用途，以及適應(yīng)該新用途所對(duì)應(yīng)的新劑型；具體地，為單硝酸異山梨酯在制備用于促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育的藥物中的用途。促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育具體是通過修復(fù)和改善子宮內(nèi)膜以增加子宮內(nèi)膜厚度，或通過促進(jìn)子宮腺體發(fā)育，或通過促進(jìn)子宮間質(zhì)發(fā)育實(shí)現(xiàn)的。為適應(yīng)上述四種新用途所制備的藥物為陰道局部給藥制劑，即是以有效量的單硝酸異山梨酯為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備而得的制劑。單硝酸異山梨酯經(jīng)陰道給藥后不僅能起到促進(jìn)子內(nèi)膜織發(fā)育、提高子宮內(nèi)膜容受性的良好藥效，同時(shí)能有效避免單硝酸異山梨酯血壓下降的副作用，為臨床應(yīng)用提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P15/08GK102283827SQ201110223908
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日
發(fā)明者高翔 申請(qǐng)人:四川維信醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司