專利名稱：決奈達(dá)隆或其可藥用鹽在制備用于調(diào)節(jié)血鉀水平的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及決奈達(dá)隆或其可藥用鹽在制備用于調(diào)節(jié)血鉀水平的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
在歐洲專利EP 0 471 609B1中描述了 2_正丁基_3-[4-(3_ 二正丁基氨基丙氧 基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或者決奈達(dá)隆(dronedarone)，以及它們的可藥
用ik ο決奈達(dá)隆阻斷鉀、鈉和鈣離子通道，并且具有抗腎上腺素能性質(zhì)。決奈達(dá)隆是一種抗心律失常藥，其有效維持呈現(xiàn)出心房顫動(dòng)(atrial fibrillation)或者心房撲動(dòng)(atrial flutter)的患者的竇性心律(sinus rhythm)。具體地，該離子是主要的滲壓活性細(xì)胞內(nèi)離子(osmoticallt active intracellular ion)，并且在細(xì)胞內(nèi)容量的調(diào)節(jié)中起著重要作用。恒定和穩(wěn)定的鉀離子濃度對于酶系統(tǒng)的功能以及良好的生長和細(xì)胞分裂是重要 的。鉀有助于建立細(xì)胞膜的靜息電位，因此，鉀離子濃度的變化(特別是在細(xì)胞外隔 室中)對神經(jīng)、肌肉和心臟系統(tǒng)中的細(xì)胞興奮性具有影響。鉀離子濃度的降低已知提高了心室水平的心臟超興奮性，這可導(dǎo)致嚴(yán)重的、潛在 致命的節(jié)律失常。鉀離子濃度降低的有害作用已經(jīng)在不同的臨床表現(xiàn)中得到證實(shí)。例如，在患有心力衰竭的患者中，鉀離子濃度的降低能夠?qū)е轮旅墓?jié)律失常；具 有〃保鉀(potassium sparing)“效果的利尿藥已經(jīng)證明了在這種群體中的有益效果。在劇烈體力運(yùn)動(dòng)的突然停止后發(fā)生的鉀離子濃度迅速降低也可以引起某些猝死 (sudden death)0術(shù)語"猝死"或者"心臟性猝死"通常是指在出現(xiàn)新的癥狀后一小時(shí)內(nèi)或者少 于一小時(shí)內(nèi)發(fā)生的死亡，或者無預(yù)兆的意外死亡。在用抗精神病藥治療的患者的猝死中和在急性酒精戒除綜合征中已經(jīng)提及了鉀 離子濃度降低的可能作用。鉀離子攝取降低的飲食習(xí)慣可以導(dǎo)致易患個(gè)體(甚至沒有任何結(jié)構(gòu)性心臟病理 學(xué))的猝死。在接受抗心律失常藥如索他洛爾(Sotalex )治療(該治療延長細(xì)胞復(fù)極化的持 續(xù)時(shí)間)的患者中，致命的心臟超興奮性的危險(xiǎn)特別高。這些藥劑實(shí)際上可以誘導(dǎo)尖端扭 轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsade de pointe)，這是一種嚴(yán)重的和潛在致命的室性心動(dòng)過速。鉀 離子濃度的降低促進(jìn)了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。最后，已經(jīng)顯示，鉀離子濃度的降低誘導(dǎo)了心房顫動(dòng)(Manoach M.，J. Mol. Cell. Cardiol. , 1998,30(6) :A4[8])。
潛在致命的心臟節(jié)律失常危險(xiǎn)高的另一種臨床表現(xiàn)是用利尿藥治療的患者的特 征，這些藥物(其在許多適應(yīng)癥中廣泛用作處方藥，最常見的是動(dòng)脈高血壓，還有心力衰 竭、腎功能不全、腎病綜合征、肝硬化和青光眼)使患者暴露于鉀離子濃度降低的危險(xiǎn)(除 了"保鉀"利尿藥之外)。在用利尿藥治療后鉀離子濃度降低的并發(fā)癥可為猝死，特別是在呈現(xiàn)出心臟收縮 功能損害或者左心室功能障礙的患者中或者在心肌梗塞后。因此，鉀離子濃度的調(diào)節(jié)能夠起著重要的有益作用，特別是在需要抗心律失常治 療(對于心房顫動(dòng))的患者群體和可能具有其它危險(xiǎn)因素的患者群體中。利尿藥由于在治療多種病癥(例如動(dòng)脈高血壓、充血性心力衰竭、腎功能不全、腎 病綜合征、肝硬化或者青光眼)中的功效，因此被廣泛用作處方藥?；诶蛩?除了保鉀利尿藥之外)的治療的一個(gè)主要結(jié)果是鉀排泄增加，這可 以導(dǎo)致低鉀血癥(hypokalaemia)?，F(xiàn)在，低鉀血癥已知提高了心臟興奮性，這在某些患者中導(dǎo)致室性心律失常和猝 死(Cooper 等人，Circulation, 1999，100，第 1311-1315 頁)。迄今為止，在治療中，還沒有抗心律失常藥對血鉀水平的調(diào)節(jié)呈現(xiàn)出作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是決奈達(dá)隆或其可藥用鹽在制備用于調(diào)節(jié)血鉀水平的藥物中的用 途，特別是用于預(yù)防和/或治療低鉀血癥，尤其是在具有心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)歷史的患 者中和/或接受基于利尿藥的治療(特別是基于非保鉀利尿藥的治療)的患者中。所述利尿藥以選自Img/天至2g/天之間的治療活性劑量給藥。在決奈達(dá)隆的可藥用鹽中，可以提及的是決奈達(dá)隆的鹽酸鹽。術(shù)語"非保鉀利尿藥"意在表示增加鉀排泄的利尿藥。還應(yīng)該指出的是，表述"具有心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)的歷史"或者"具有突發(fā)性 或者持續(xù)性的心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)"或者"具有心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)的歷史，或者正 具有心房撲動(dòng)或者心房顫動(dòng)"意思是患者在使用決奈達(dá)隆或其可藥用鹽時(shí)在過去發(fā)生過 一次或者多次心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)和/或正在發(fā)作心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)。更具體地，在過去發(fā)生過一次或者多次心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)的患者可以在隨機(jī) 分配以前至少三個(gè)月或者更久時(shí)發(fā)作的，例如在三個(gè)月至六個(gè)月之間。可將低鉀血癥定義為鉀離子[K+]濃度低于3mmol/L。在具有心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)歷史的患者中，也可以提及還呈現(xiàn)出下列危險(xiǎn)因素 中的至少一種的患者-年齡等于或者大于70，或者甚至大于75，-高血壓，-糖尿病，-腦中風(fēng)或者全身性栓塞的歷史，-左房直徑大于或者等于50mm(通過超聲心動(dòng)描記術(shù)測量)，-左心室射血分?jǐn)?shù)小于40%(通過二維超聲描記術(shù)測量)。在具有心房顫動(dòng)或者心房撲動(dòng)歷史的患者中，也可以提及還呈現(xiàn)出另外的危險(xiǎn)因素(即，下列病理學(xué)中的至少一種)的患者-高血壓，-潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病，-心動(dòng)過速，-冠狀動(dòng)脈疾病，-非風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病，- ^iUftiJI Wif^M^^il^l (dilated cardiomyopathy of ischemic origin),-心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的切除，例如導(dǎo)管切除或者心內(nèi)膜心肌切除，-不同于心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的室上性心動(dòng)過速，-心臟瓣膜外科手術(shù)歷史，-非缺血性擴(kuò)張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風(fēng)濕性瓣膜疾病，-持續(xù)室性心動(dòng)過速，-先天性心臟病，-用于心動(dòng)過速而不是心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的切除，例如導(dǎo)管切除，-心室顫動(dòng)，和/或至少一種選自以下的心臟設(shè)備-心臟刺激器，-可植入除顫器(“ICD” )。表述"調(diào)節(jié)血鉀水平"意在表示預(yù)防所述水平降低或者可能升高。非保鉀利尿藥的主要類別是-噻嗪利尿藥，-髓袢利尿藥(loopdiuretics)，-近端利尿藥(滲透藥，碳酸酐酶抑制劑)。由于決奈達(dá)隆及其可藥用鹽具有治療用途，通常將決奈達(dá)隆及其可藥用鹽引入到 藥物組合物中。這些藥物組合物含有有效劑量的決奈達(dá)隆或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用賦 形劑。所述賦形劑根據(jù)藥物形式和期望的給藥方法從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦形 劑選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面(topical)、局部(local)、氣管內(nèi)、鼻 內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給藥的所述藥物組合物中，可以將決奈達(dá)隆或其鹽在上述情況中作為與 常規(guī)藥物賦形劑的混合物以單位給藥形式給藥于動(dòng)物和人類。適合的單位給藥形式包括用于口服給藥的形式，例如片劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、 粉末劑、顆粒劑和口服溶液劑或者混懸劑；舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或者鼻內(nèi)給藥形式、吸 入、表面、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或者靜脈內(nèi)給藥形式、直腸給藥形式和埋植劑(implants)。對于 表面施用，可將決奈達(dá)隆及其可藥用鹽以乳膏、凝膠、軟膏或者洗劑的形式使用。例如，決奈達(dá)隆或其可藥用鹽的片劑形式的單位給藥形式可以對應(yīng)于下列實(shí)例之
權(quán)利要求
1.決奈達(dá)隆或其可藥用鹽在制備用于調(diào)節(jié)血鉀水平的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1用途，其用于制備用于預(yù)防和/或治療低鉀血癥的藥物。
3.權(quán)利要求1和2中的任意一項(xiàng)的用途，其特征在于被治療的患者具有心房顫動(dòng)或者 心房撲動(dòng)歷史。
4.權(quán)利要求1-3中的任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述患者接受基于利尿藥的治療。
5.前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述患者還呈現(xiàn)出下列危險(xiǎn)因素中 的至少一種-年齡， -高血壓， -糖尿病，-腦中風(fēng)歷史或者全身性栓塞歷史， -超聲心動(dòng)描記術(shù)測量的左房內(nèi)徑大于或者等于50mm， -二維超聲描記術(shù)測量的左心室射血分?jǐn)?shù)小于40%。
6.前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述患者還呈現(xiàn)出另外的危險(xiǎn)因 素，即，下列病理學(xué)中的至少一種-高血壓，-潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病，-心動(dòng)過速，-冠狀動(dòng)脈疾病，-非風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病，-缺血來源的擴(kuò)張型心肌病，-心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的導(dǎo)管切除，-不同于心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的室上性心動(dòng)過速，-瓣膜外科手術(shù)歷史，-非缺血性擴(kuò)張型心肌病，-肥厚型心肌病，-風(fēng)濕性瓣膜疾病，-持續(xù)室性心動(dòng)過速，-先天性心臟病，-用于心動(dòng)過速而不是心房顫動(dòng)或者撲動(dòng)的導(dǎo)管切除， -心室顫動(dòng)，和/或至少一種選自以下的心臟設(shè)備 -心臟刺激器， -可植入除顫器(“ICD”)。
7.前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的用途，其特征在于每天口服給藥的決奈達(dá)隆劑量可以 達(dá)到800mg，分一次或者多次攝取。
全文摘要
決奈達(dá)隆或其可藥用鹽在制備用于調(diào)節(jié)血鉀水平的藥物中的用途。
文檔編號A61P9/04GK102065857SQ200980123287
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者克里斯托夫·高丁, 戴維·拉德齊克, 納西拉·哈姆達(dá)尼, 馬丁·范艾克爾斯 申請人:賽諾菲-安萬特