專利名稱：京都酚逆序列修飾的脂肪胺/醇衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種人工合成的多肽化合物，特別是涉及一種對二肽的羧基端用脂肪胺、脂肪醇進(jìn)行保護(hù)修飾而得到的化合物及其制備方法以及在制備鎮(zhèn)痛抗炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
疼痛作為人類主要生命指征之一，具有重要的生物學(xué)意義。世界疼痛大會將疼痛確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的“人類第5大生命指征”，眾多患者正在忍受著疼痛的折磨。目前，臨床上使用的鎮(zhèn)痛藥物都存在各自的毒副作用，例如阿片類鎮(zhèn)痛藥的成癮性和水楊類鎮(zhèn)痛藥對胃腸道的刺激性，尋找鎮(zhèn)痛藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。在鎮(zhèn)痛劑設(shè)計(jì) 中發(fā)明人認(rèn)識到京都酚逆序列(Arg-Tyr)是一種有潛力的鎮(zhèn)痛二肽，以及口服活性差。按照這種認(rèn)識，發(fā)明人對二肽的羧基端用脂肪胺、脂肪醇進(jìn)行保護(hù)修飾，形成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是，提供通式I中的化合物(5a_l)Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 式中，X 為 NH 或 0;式中，n 為 6、8、10、12、14 或 16。對所合成的通式I中的化合物(5a_l)進(jìn)行編號5a中X = NH，n = 6 ;5b中X =NH, n = 8 ；5c 中 X = NH, n = 10 ；5d 中 X = NH, n = 12 ；5e 中 X = NH, n = 14 ；5f 中 X =NH,n = 16 ；5g 中 X = 0,n = 6 ；5h 中 X = 0,n = 8 ；5i 中 X = 0,n = 10 ；5j 中 X = 0,n =12 ；5k 中 X = 0，n = 14 ；51 中 X = 0，n = 16。以上編碼號只是為了方便描述，并無任何對發(fā)明的限制意義。本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是提供通式化合物5a_l的制備方法，該方法包括(I)濃硫酸、濃硝酸條件下，Arg硝基化得Ne-Arg (NO2)；(2)弱堿性水二氧六環(huán)條件下，Nc-Arg(NO2)與(Boc)2O反應(yīng)制得Na-Boc-Nc-Arg(NO2)，L-Tyr 與(Boc)2O 反應(yīng)制得 Boc-Tyr ；(3)在 DCC 和 HOBt 存在下，Boc-Tyr 在無水 THF 中與脂肪胺(CH3(CH2)nCH2NH2,n = 6,8,10,12,14,16)或脂肪醇(CH3(CH2)nCH2OH, n = 6，8，10，12，14，16)縮合成Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 ；(4)在含氯化氫的乙酸乙酯中，Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3脫Boc保護(hù)，得Tyr-XCH2-(CH2)nCH3 ；(5)在 DCC 和 HOBt 存在下，Na-Boc-Nc-Arg(NO2)在無水 THF 中與Boc-Tyr-X-CH2 (CH2) nCH3 縮合，制備得到 Na-Boc-Ne-Arg (NO2) -Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ；(6)H2/Pd 條件下 Na-Boc-Ns-Arg(NO2)-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 脫-NO2 保護(hù)，得Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ；
(7)在含氯化氫的乙酸乙酯中，Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3脫Boc保護(hù)，得Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3O該制備方法可以用圖I的路線概括。本發(fā)明所要解決的第三個技術(shù)問題是提供了所述的化合物在制備鎮(zhèn)痛和抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所要解決的第四個技術(shù)問題是在小鼠熱甩尾法模型上評價本發(fā)明的化合物的鎮(zhèn)痛活性。本發(fā)明的第五個目的是在小鼠耳腫脹模型上評價本發(fā)明的化合物的抗炎活性。



圖I為本發(fā)明通式5a_l化合物的合成路線示意圖。i)DCC,HOBt,CH3(CH2)nCH2NH2(n = 6,8,10,12,14,16)或CH3(CH2)nCH2OH, (n = 6,8,10，12，14，16) ；ii)EtoAc/HCl,冰浴；iii)DCC, HOBt, Boc-Tyr ；iv)H2, Pd/C ；v)EtOAc/HCl,冰??；5a 中 X = NH, n = 6 ;5b 中 X = NH, n = 8 ;5c 中 X = NH, n = 10 ;5d 中 X = NH, n =12 ；5e 中 X = NH, n = 14 ；5f 中 X = NH, n = 16 ；5g 中 X = 0，n = 6 ；5h 中 X = 0，n = 8 ;5i 中 X = 0，n = 10 ;5j 中 X = 0，n = 12 ；5k 中 X = 0，n = 14 ；51 中 X = 0，n = 16。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例 I 制備 Ns-Arg (NO2)冰鹽浴攪拌條件下，向500ml茄瓶中加入80ml濃硝酸，然后緩慢加入80ml濃硫酸。IOmin后，分批加入47. 33g(272mmol)L-Arg，反應(yīng)混合物冰鹽浴下攪拌反應(yīng)2h。向反應(yīng)混合物中緩慢加入冰水96ml，然后緩慢加入濃氨水，調(diào)pH = 8，再用冰醋酸調(diào)pH = 6，有大量無色固體析出，放入4°C冰箱中繼續(xù)析晶。減壓過濾，棄去濾液，濾餅用80°C熱水溶解，放入4°C冰箱中重結(jié)晶。室溫下減壓過濾，收集不溶物52. 5g，為無色固體，產(chǎn)率88% .ESI-MS (m/e) :220 [M+H]+ 實(shí)施例2 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2)稱取I. 752g Nc-Arg (NO2)于反應(yīng)瓶中，加入3ml水溶解，冰浴條件下，緩緩滴加INNaOH 8ml，將溶有I. 92g(Boc)20的二氧六環(huán)緩緩倒入其中，調(diào)反應(yīng)液pH為9，反應(yīng)48h，期間每隔2h用單通抽反應(yīng)體系中CO2—次。TLC檢測反應(yīng)完全后,調(diào)反應(yīng)液pH為7,旋除二氧六環(huán)，再調(diào)反應(yīng)液PH為2，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，得到的乙酸乙酯層再用飽和NaCl萃洗三次，得到乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥過夜，過濾除去NaSO4,旋干乙酸乙酯得到標(biāo)題化合物 2. 4g，為無色固體，產(chǎn)率 94% .ESI-MS (m/e) :320 [M+H]+.實(shí)施例3制備Tyr-OMe將120ml無水甲醇放入反應(yīng)瓶中，冰浴攪拌下滴加10. 4ml氯化亞砜，30min內(nèi)滴加完畢，分批加入7. 24g(40mmol) L-Tyr,反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時，薄層層析監(jiān)測至原料消失。水泵減壓抽干反應(yīng)液，加入甲醇溶解，抽干，重復(fù)3次；加入乙醚，抽干，重復(fù)3次。用甲醇-乙醚重結(jié)晶，過濾得標(biāo)題化合物8. 78g，為無色固體，產(chǎn)率87% .ESI-MS(m/e)196 [M+H]+.實(shí)施例4制備Boc-Tyr稱取0. 905g Boc-Tyr于反應(yīng)瓶中，加入2ml水溶解，冰浴條件下，緩緩滴加INNa0H5ml，將溶有I. 199g (Boc)2O的二氧六環(huán)緩緩倒入其中，調(diào)反應(yīng)液pH為9，反應(yīng)48h，期間每隔2h用單通抽反應(yīng)體系中CO2—次。TLC檢測反應(yīng)完全后,調(diào)反應(yīng)液pH為7,旋除二氧六環(huán)，再調(diào)反應(yīng)液PH為2，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，得到的乙酸乙酯層再用飽和NaCl萃洗三次，得到乙酸乙酯層用無水NaSO4干燥過夜，過濾除去NaSO4,旋干乙酸乙酯得到標(biāo)題化合物 0. 91g，為無色固體，產(chǎn)率 65% .ESI-MS (m/e) :282 [M+H]+.實(shí)施例5 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 6CH3 (Ia)將2. 256g (8. 03mmol) Boc-Tyr溶20ml無水四氫呋喃(THF)，冰浴下往里加 I.35g (IOmmol) N-羥基苯并三唑(HOBt)和2. 472g (12mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌30分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將I. 29g(IOmmol) CH3(CH2)7NH2溶于20ml無水四氫呋喃(THF)，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶，用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)pH = 8 9。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時。TLC(展開劑CHCl3 CH3OH = 30 I)顯示CH3(CH2)7NH2消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次；5%硫酸氫鉀水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次和飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液32°C減壓濃縮，重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物2. Og，為無色固體，產(chǎn)率64% . ESI-MSWe) :415. 7[M+Na]+.實(shí)施例6 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 8CH3 (Ib)按照實(shí)施例5 的方法，3. 472g (12mmol) Boc-Tyr 與 I. 57g (IOmmol) CH3 (C-H2) 9NH2 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物3. lg，為無色固體，產(chǎn)率74% . ESI-MS (m/e) :443. 5 [M+Na]+.實(shí)施例7 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 10CH3 (Ic)按照實(shí)施例5 的方法，3. 372g(12mmol) Boc-Tyr 與 I. 85g (IOmmol) CH3 (C-H2) nNH2 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物3. 45g，為無色固體，產(chǎn)率77% .ESI-MS (m/e) :471. 5 [M+Na]+.實(shí)施例8 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 12CH3 (Id)按照實(shí)施例5 的方法,5. 48g Boc-Tyr (18mmol)與 3. 215g (15mmol) CH3 (C-H2) 13NH2反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物5. 81g，為無色固體，產(chǎn)率81% .ESI-MS (m/e) :499. 5 [M+N4a]+.實(shí)施例9 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 14CH3 (Ie)按照實(shí)施例5 的方法，3. 372g(12mmol) Boc-Tyr 與 2. 42g (IOmmol) CH3 (C-H2) 15NH2 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物3. 17g，為無色固體，產(chǎn)率63% .ESI-MS (m/e) :527. 7 [M+Na]+.實(shí)施例10 制備 Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 16CH3 (If)按照實(shí)施例5 的方法，5. 062g(18mmol)Boc-Tyr 與 4. 035g(15mmol) CH3-(CH2) 17NH2反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物7g，為無色固體，產(chǎn)率88% .ESI-MS (m/e) :555. 5 [M+Na]+.實(shí)施例11 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 6CH3 (Ig)將4. 125g(15mmol) Boc-Tyr溶于30ml無水四氫呋喃(THF),冰浴下往里加0. 525g(15mmol)N-羥基苯并三唑(HOBt)和3. 708g(18mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌30分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。
將2. 34g(18mm0l) CH3 (CH2)7OH溶于20ml無水四氫呋喃(THF)，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)24小時。TLC(展開劑CHCl3 CH3OH =30 I)顯示Boc-Tyr消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次；5%硫酸氫鉀水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次和飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液32°C減壓濃縮，柱層析純化，得I. 204g標(biāo)題化合物，為無色油狀物，產(chǎn)率20% .ESI-MS (m/e) :416. 7 [M+Na]+.實(shí)施例12 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 8CH3 (Ih)按照實(shí)施例11 的方法，3. 372g(12mmol) Boc-Tyr 與 2. 775g (15mmol) CH3- (CH2)9OH反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物2. 5g，為無色油狀物，產(chǎn)率49% .ESI-MS (m/e) :444. 7 [M+Na]+.實(shí)施例13 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 10CH3 (Ii) 按照實(shí)施例24 的方法，2. 81g (IOmmol) Boc-Tyr 與 2. 232g (12mmol) CH3-(CH2) n0H反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物I. 4g，為無色油狀物，產(chǎn)率31% . ESI-MS (m/e) :472. 8 [M+Na]+.實(shí)施例14 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 12CH3 (Ij)按照實(shí)施例11 的方法，5. 058g (19. 8mmol) Boc-Tyr 與 4. 922g (23mmol)CH3- (CH2) 130H反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物2. 2g，為無色油狀物，產(chǎn)率23 % . ESI-MS (m/e)500. 7[M+Na]+.實(shí)施例 I5 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 (Ik)
按照實(shí)施例11 的方法，5. 06g(20mmol) Boc-Tyr 與 5. 808g (24mmol) CH3-(CH2) 150H反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物2. 4g，為無色油狀物，產(chǎn)率24% . ESI-MS (m/e) :528. 8 [M+Na]+.實(shí)施例I6 制備 Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3 (11)按照實(shí)施例11 的方法，6. 744g (24mmol) Boc-Tyr 與 5. 4g (20mmol) CH3-(CH2) 170H 反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物2. 9g，為無色油狀物，產(chǎn)率27% . ESI-MS (m/e) :556. 8 [M+Na]+.實(shí)施例17 制備 HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 6CH3 (2a)3. Og (7. 65mmol) Boc-Tyr-NHCH2 (CH2)6CH3 溶于適量乙酸乙酯，加入約 25ml4N 無水氯化氫-乙酸乙酯液，室溫?cái)嚢?小時，TLC(展開劑石油醚丙酮=5 I)顯示原料點(diǎn)消失。反應(yīng)混合液在室溫下減壓濃縮，殘留物再用乙酸乙酯溶解并室溫下濃縮，如此反復(fù)4 次；然后向濃縮物中加入乙醚，室溫下減壓濃縮，如此反復(fù)3次，直至除凈游離的氯化氫，得標(biāo)題化合物2. 45g，為無色固體，產(chǎn)率97% .ESI-MS (m/e) :293. 5 [M+H]+.實(shí)施例18 制備 HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 8CH3 (2b)按照實(shí)施例17 的方法，以 3. Ig (7. 38mmol) Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 8CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. Olg,為無色固體，產(chǎn)率 97% ESI-MS (m/e) :321. 5 [M+H]+.實(shí)施例19 制備 HCl Tyr-NH CH2 (CH2) 10CH3 (2c)按照實(shí)施例17 的方法，以 2. 75g (5. 58mmol) Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 10CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. 05g，為無色固體，產(chǎn)率 94% .ESI-MS (m/e) :349. 5 [M+H]+.實(shí)施例 20 制備 HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 12CH3 (2d)按照實(shí)施例17 的方法，以 4. Og (8. 4mmol) Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 12CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. 98g，為無色固體，產(chǎn)率 86% .ESI-MS (m/e) :377. 6 [M+H]+.實(shí)施例21 制備 HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 14CH3 (2e)
按照實(shí)施例17 的方法，以 3. 17g (6. 29mmol) Boc-Tyr-NHCH2 (CH2) 14CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. 67g，為無色固體，產(chǎn)率 96% .ESI-MS (m/e) :405. 6 [M+H]+.實(shí)施例22 制備 HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 16CH3 (2f)按照實(shí)施例17 的方法，以 7. Og(13. 2mmol)Boc-Tyr-NHCH2(CH2)16CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 5. 5g，為無色固體，產(chǎn)率 89% .ESI-MS (m/e) :433. 5 [M+H]+ 實(shí)施例23 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 6CH3 (2g)按照實(shí)施例17的方法，以2. 2g (5. 6mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 6CH3為原料，得標(biāo)題化合物 I. 8g，為無色固體，產(chǎn)率 98% ESI-MS (m/e) :294. 7 [M+H]+.實(shí)施例24 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 8CH3 (2h)按照實(shí)施例17的方法，以2. 5g (5. 94mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 8CH3為原料，得標(biāo)題 化合物 2. 02g，為無色固體，產(chǎn)率 95% . ESI-MS (m/e) :322. 6 [M+H]+.實(shí)施例25 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 10CH3 (2i)按照實(shí)施例17 的方法，以 I. 9g (4. 23mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 10CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 I. 53g，為無色固體，產(chǎn)率 94% . ESI-MS (m/e) :350. 5 [M+H]+.實(shí)施例26 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 12CH3 (2j)按照實(shí)施例17 的方法，以 2. 2g (4. 61mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 12CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 I. 87g，為無色固體，產(chǎn)率 98% .ESI-MS (m/e) :378. 6 [M+H]+.實(shí)施例27 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 (2k)按照實(shí)施例17 的方法，以 2. 4g (4. 75mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. 02g，為無色固體，產(chǎn)率 96% . ESI-MS (m/e) :406. 6 [M+H]+.實(shí)施例28 制備 HCl Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3 (21)按照實(shí)施例17 的方法，以 2. 9g (5. 44mmol) Boc-Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3 為原料，得標(biāo)題化合物 2. 46g，為無色固體，產(chǎn)率 97% . ESI-MS (m/e) :434. 5 [M+H]+.實(shí)施例29 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OMe將2. 807g (8. 8mmol) Na-Boc-Nc-Arg (NO2)溶于 20ml 無水四氫呋喃(THF)，冰浴下往里加I. 08g(8mmol)N-輕基苯并三唑(HOBt)和I. 978g (9. 6mmol) 二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌30分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將I. 852g(6. 57mmol)HCl Tyr-OMe溶于30ml無水四氫呋喃(THF)，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶，用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)pH = 8 9。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)14小時。TLC顯示HCl .Tyr-OMe消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%碳酸氫鈉水溶液洗3次,飽和氯化鈉水溶液洗3次；5%硫酸氫鉀水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次和飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液32°C減壓濃縮，柱層析純化，得標(biāo)題化合物 I. 7g，為無色固體，產(chǎn)率 52% .Mp 72°C,Mo = - 89.1 (c = 1.04, CH3OH),ESI-MS (m/z) 519. 6 [M+Na]+. IR(KBr) 3325. 14, 2958. 48 , 1657. 85, 1524. 64,1260.73.屮-匪1 (3001泡，01^0-(16) 8 /ppm = 9. 21 (s，1H)，8. 49 (s，1H)，8. 12-8. 09 (d，J=9Hz, 1H), 7. 90-7. 88 (m, 1H), 6. 70-6. 97 (d, J = 9Hz，2H)，6. 83—6. 81 (d，J = 6Hz，lH)，6. 67-6. 64 (d, J = 9Hz，3H)，4. 43-4. 37 (Q, J = 6Hz，lH)，3. 95-3. 93 (m，1H)，3. 13-3. 11 (d, J=6Hz,2H)，2. 88-2. 81 (m, 2H)，I. 57-1. 52 (m, 2H)，I. 45 (s, 2H)，I. 38 (s,9H).
實(shí)施例30 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 6CH3 (3a)將I. 914g(6mmoI)Na-Boc-Nc-Arg(NO2)溶于 20ml 無水四氫呋喃(THF),冰浴下往里加0. 599g (4. 44mmo1) N-輕基苯并三唑(HOBt)和I. 098g (5. 33mmol) 二環(huán)己基擬二亞胺(DCC)的無水THF溶液。反應(yīng)混合物冰浴攪拌30分鐘，得對應(yīng)的活潑酯溶液，待用。將I. 46g (4. 44mmol) HCl Tyr-NHCH2 (CH2) 6CH3 溶于 30ml 無水四氫呋喃(THF)，然后與上面待用的活潑酯溶液混溶，用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)pH = 8 9。得到的反應(yīng)混合物室溫反應(yīng)14小時。TLC顯示HCl Tyr-NHCH2(CH2)6CH3消失。反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，濾除不溶物。濾液依次用5%碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次；5%硫酸氫鉀水溶液洗3次,飽和氯化鈉水溶液洗3次和飽和碳酸氫鈉水溶液洗3次，飽和氯化鈉水溶液洗3次。分出的乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液32°C減壓濃縮，柱層析純化，得標(biāo)題化合物I. 5g，為無色固體，產(chǎn)率57% .Mp87 0C, [a]2D° =- 120.1 (c= 1.01,CH3OH), ESI-MS (m/z) :592. 9 [M-H]'IR(KBr) :3318. 41, 2930.42，1650. 26，1529. 87，1263. 40,684. 95. 1H-NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 11 (s，1H), 8. 45 (s, 1H), 7. 78 (m, 1H), 7. 70-7. 67 (d, J = 9Hz，2H)，6. 97—6. 94 (d，J = 9Hz，2H)，
6.63-6. 61 (d, J = 6Hz,2H)，4. 40-4. 33 (Q, J = 6Hz, 1H)，3. 86-3. 84 (m, 1H)，3. 10-2. 90 (m,4H), 2. 83-2. 72(m，2H)，I. 54-1. 47(m，6H)，I. 38(s，9H)，I. 23 (s，10H) ,0. 88-0. 84 (t, J =
6.0Hz,3H).實(shí)施例31 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 8CH3 (3b)按照實(shí)施例30 的方法,3. 062g (9. Bmmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2)與 2. 56g (7. 18mmo1)HCl Tyr-NH-CH2 (CH2)8CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物3. 05g，為無色固體，產(chǎn)率68% .Mp 98 °C，[a]2° = - 85.7 (c = 2.05, CH3OH), ESI-MS (m/z) :644. 3 [M+Na]+ IR (KBr) :3312. 67,2934. 92，1646. 79，1529. 90，1262. 13，1165. 64,683. 16. 1H-MffiOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 15 (s，lH) ,8.49-8. 47 (m，lH)，7.91 (s，lH)，7.81 (m，2H) ,7.72-7. 69 (d，J = 9Hz,1H) ,6. 97-6. 94 (d, J = 9Hz，3H)，6. 63—6. 61 (d，J = 6Hz，2H)，4. 39—4. 34 (m，1H)，3. 84 (s，1H)，3. 09 (m, 2H)，3. 03-2. 89 (m, 1H)，2. 83-2. 69 (m, 2H)，I. 54-1. 47 (m, 2H)，I. 38 (s,9H)，I. 44-1. 37(m，4H)，I. 23 (m, 10H) ,0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例32 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 10CH3 (3c)按照實(shí)施例30 的方法，I. 914g (6mmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2)與 2. 05g (5mmol)HCl Tyr-NH-CH2(CH2) 10CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物2. 2g，為無色固體，產(chǎn)率64% .Mp 104°C,[a]2D° = - 32.8 (c = 6.8, CH3OH), ESI-MS (m/z) :672. 3 [M+Na]+ IR (KBr) :3319. 46,
2925.19,2855. 17，1638. 89，1520. 02，1260. 59，1166. 98,684. 44. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 9. 15(s，lH)，8. 47 (s，1H)，7. 91 (s，1H)，7. 81 (s，2H)，7. 72-7. 70 (d, J = 6Hz，lH)，
6.96-6. 93 (d, J = 9Hz,3H)，6. 63-6. 60 (d, J = 9Hz,2H)，4. 39 (s, 1H)，3. 84 (s, 1H)，3. 08 (m,2H)，3. 03-2. 94 (m, 1H)，2. 80-2. 72 (m, 1H)，I. 37 (m, 15H)，I. 22 (s, 18H)，0. 86-0. 82 (t, J =
6.0Hz,3H).實(shí)施例33 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 12CH3 (3d)按照實(shí)施例30 的方法，I. 6g (5mmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2)與 I. 504g (3. Bmmol)HCl Tyr-NH-CH2(CH12CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0. 81g，為無色固體，產(chǎn)率33% .Mp 105°C,[a]2D° = - 207.8 (c = 0.73, CH3OH), ESI-MS (m/z) 700. 3 [M+Na]+. IR(KBr) :3326. 27,2930.89,2342. 47，1652. 85，1529. 62，1263. 94,672. 84. 1H-MffiOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 16 (s, 1H), 8. 48 (s, 1H), 7. 94 (s, 1H), 7. 82 (m, 1H), 7. 72-7. 70 (d, J = 6Hz，lH)，
7.00 (s,2H)，6. 96-6. 93 (d, J = 9Hz,2H)，6. 63-6. 60 (d, J = 9Hz,2H)，4. 37-4. 35 (m, 1H)，
3.83 (m, 1H), 3. 08 (m, 2H), 3. 03-2. 89 (m, 3H), 2. 86-2. 67 (m, 1H)，I. 37 (s, 9H)，I. 22 (m, 28H)，
0.86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例 34 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 14CH3 (3e)按照實(shí)施例30 的方法，I. 914g (6mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)與 2. Og (5mmol)HCl Tyr-NH-CH2 (CH2) 14CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物I. 96g，為無色固體，產(chǎn)率56% .MpllO0C,[a]2D° = - 64.0 (c = 2.86, CH3OH), ESI-MS (m/z) :728. 5 [M+Na]+ IR (KBr) :3321. 22, 2931.61，1638. 03，1533. 06，1258. 94,685. 21. 1H-NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 14 (s，1H)，8. 48 (s, 1H)，7. 94-7. 92 (m, 1H)，7. 84-7. 80 (d, J = 6Hz, 1H)，7. 72-7. 70 (d, J = 6Hz,1H) ,7. 00-6. 98 (d, J = 6Hz, 1H) ,6. 96-6. 93 (d, J = 9Hz,2H) ,6. 62-6. 59 (d, J = 9Hz,2H), 4. 39-4. 33 (Q, J = 6Hz 1H), 3. 85-3. 83 (m, 1H), 3. 08-3. 00 (m, 3H), 2. 97-2. 70 (m, 1H)，
2.81-2. 69(m，2H)，I. 58-1. 45 (m, 6H)，I. 37(s，9H)，I. 22(s，26H)，0. 87-0. 83 (t, J = 6. OHz,3H).實(shí)施例35 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-NHCH2 (CH2) 16CH3 (3f)按照實(shí)施例30 的方法，I. 914g(6mmol)Na-Boc_NG-Arg(NO2)與 2. 16g(4. Bmmol)HCl Tyr-NH-CH2 (CH2) 16CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物I. 74g，為無色固體，產(chǎn)率52% . Mp 108°C，[a]2° = - 299.2 (c = 0.44, CH3OH), ESI-MS (m/z) 756. 4[M+Na]+. IR(KBr) :3318. 16,2934. 39,2344. 03，1648. 16，1529. 94，1262. 19,678. 71. 1H-MffiOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 14 (s, 1H), 8. 48 (s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 82 (m, 1H), 7. 72-7. 69 (d, J = 9Hz，lH)，7.21-7. 19 (m, 1H), 7. 00 (m, 1H), 6. 96-6. 94 (d, J = 6Hz，2H)，6. 63—6. 60 (d，J = 9Hz，2H)，
4.37-4. 31 (m, 1H)，4. 14-4. 08 (Q, 1H)，3. 18-3. 16 (m, 2H)，3. 07-2. 98 (m, 2H)，2. 95-2. 91 (m,1H), 2. 84-2. 67 (m, 1H)，I. 38 (m, 15H)，I. 22(m，30H)，0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例36 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OCH2 (CH2) 6CH3 (3g)按照實(shí)施例30 的方法，I. 914g(6mmol)Na-Boc_NG-Arg(NO2)與 I. 64g(4. 98mmol)HCl Tyr-O-CH2(CH2)6CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物I. 4g，為無色固體，產(chǎn)率47% .Mp 55。。，[af° = 102 (c = 3.93, CH3OH), ESI-MS (m/z) :617. 5 [M+Na]+ IR (KBr) :3326. 55,2940. 62，1652. 29，1523. 28，1262. 36,574. 71. 1H-NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 24 (s，1H)，8. 13-8. 11 (d, J = 6Hz，lH)，7. 00-6. 97 (d, J = 9Hz，2H)，6. 86-6. 83 (d, J = 9Hz，lH)，
6.66-6. 63 (d, J = 9Hz，2H)，4. 38-4. 34 (t，J = 6Hz，1H)，3. 97-3. 93 (t，J = 6Hz 3H)，
3.11 (s，2H)，2. 86-2. 84 (m, 2H)，I. 62-1. 58 (m, 2H)，I. 57-1. 45 (m, 4H)，I. 37 (s,9H)，I. 23 (s,10H) ,0. 88-0. 84(t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例37 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OCH2 (CH2) 8CH3 (3h)按照實(shí)施例30 的方法，2. 105g (6. Bmmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2)與 2. 2g (6. 15mmol)HCl .Tyr-OCH2(CH2)8CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物2. 0g，為微黃色固體，產(chǎn)率49% .Mp 65。。，[a]2° = 131.6 (c = 1.76, CH3OH ) , ESI-MS (m/z) :645. 6 [M+Na]+ IR (KBr) :3328. 67,2934. 64，1648. 66，1520. 60，1263. 29,566. 41. 1H-MirOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm =9. 24 (s, 1H) ,8. 13-8. 10 (d, J = 9Hz, 1H) ,7. 00-6. 97 (d, J = 9Hz,2H) ,6. 86-6. 83 (d, J=9Hz,2H) ,6. 66-6. 63 (d, J = 9Hz,2H) ,4. 38-4. 34 (t, J = 6Hz，1H)，3. 97—3. 93 (t，J =6Hz 3H)，3. 11 (s，2H)，2. 86-2. 84 (m, 2H)，I. 57-1. 46 (m, 6H)，I. 37 (s,9H)，I. 23 (s, 14H)，
0.87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例38 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OCH2 (CH2) 10CH3 (3i)按照實(shí)施例30 的方法，I. 194g(6mmol)Na-Boc-Nc-Arg(NO2)與 I. 3g(3. 37mmol)HCl Tyr-OCH2(CH2)ltlCH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物I. 05g，為無色固體，產(chǎn)率48 % .Mp 60。。，[a]2D° = - 75.9 (c = 2.53, CH3OH), ESI-MS (m/z) :673. 8 [M+Na]+ IR (KBr) :3325. 14,
2932.24，1650. 58，1524. 25，1263. 84，566. 08. 1H-MirOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm =9. 23(s, 1H) ,8. 12-8. 09(d, J = 9Hz，1H)，7. 00—6.97 (d，J = 9Hz，2H)，6. 85—6.82 (d，J=9Hz,2H) ,6. 66-6. 63 (d, J = 9Hz,2H) ,4. 38-4. 34 (t, J = 6Hz，1H)，3. 97—3. 93 (t，J = 6Hz 3H) ,3. 11 (s，2H)，2. 86-2. 84(m，2H)，I. 57-1. 46 (m, 6H)，I. 37(s，9H)，I. 23 (s，18H)，
0.87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例39 制備 N°-Boc-NG-Arg(N02)-Tyr-0CH2(CH2)12CH3 (3j)按照實(shí)施例30 的方法，I. 76g (5. 52mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)與 2. Ig (5. 08mmol)HCl Tyr-OCH2 (CH2) 12CH3 反應(yīng)，得標(biāo)題化合物 I. 04g，產(chǎn)率 32 % .Mp 61 °C，[a]2° = - 119.8 (c = 1.98, CH3OH), ESI-MS(m/z) :679. 8[M+H]+. IR(KBr) :3325. 27，
2933.53，1652. 46，1524. 26，1262. 52,571. 07. 1H-NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 23 (s,1H)，8. 51 (s，1H)，8. 11-8. 09 (d, J = 6Hz, 1H)，6. 99-6. 96 (d, J = 9Hz,2H)，6. 85-6. 82 (d, J =9Hz, 1H) ,6. 66-6. 63 (d, J = 9Hz，2H)，4. 39-4. 35 (t, J = 6Hz, 1H)，3. 97-3. 93 (t, J = 6Hz,3H), 3. 11 (s，2H)，2. 86-2. 84 (m, 2H)，I. 57(m，2H)，I. 46 (m, 4H)，I. 37(s，9H)，I. 23(s，22H)，
0.87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例40 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 (3k)按照實(shí)施例30 的方法，1.837g (5. 76mmol)N°-Boc-NG-Arg (NO2)與
1.94g (4. 39mmol) HCl Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 反應(yīng)，得標(biāo)題化合物 I. 8g，為無色固體，產(chǎn)率 58 % .Mp 64. 7 V，[a]2^ = - 5.3 (c = 0.6, CH3OH), ESI-MS(m/z) :707. 9[M+H]+ IR(KBr) :3322. 96,2933. 28,2855. 09，1659. 90，1519. 15，1264. 00，569. 82. 1H-NMR (300MHz,DMS0-d6) 8 /ppm = 9. 22 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 11-8. 08 (d, J = 9Hz，1H)，6. 99-6. 96 (d，J = 9Hz，2H)，6. 85-6. 82 (d, J = 9Hz，1H)，6. 66-6. 63 (d, J = 9Hz，2H)，4. 39-4. 35 (m, 1H)，
3.97-3. 93 (t，J = 6Hz，3H)，3. 11 (s，2H)，2. 86-2. 85(m，2H)，I. 58 (m, 2H)，I. 46(m，4H)，I. 38(s,9H)，I. 23(s,26H) ,0. 87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例41 制備 N° -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3 (31)按照實(shí)施例30 的方法，2. Ig (6. 58mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)與 2. 55g (5. 44mmo1)HCl Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3反應(yīng)，得標(biāo)題化合物I. 9g，為無色固體，產(chǎn)率48 % Mp 72 °C，[a]2D° = - 39.3 (c = 1.18, CH3OH), ESI-MS (m/z) :736. 3 [M+H]+ IR (KBr) :3323. 01,
2925.30,2854. 27，1655. 84，1518. 10，1262. 25，1126. 54,567. 18. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 9. 23(s，lH)，8. 51(s，lH)，8. 12-8. 09 (d, J = 9Hz，1H)，6. 99-6. 96 (d，J = 9Hz,2H), 6. 86-6. 83 (d, J = 9Hz, 1H) ,6. 66-6. 63 (d, J = 9Hz，2H)，4. 39-4. 35 (t, J = 6Hz, 1H)，
3.97-3. 93 (t，J = 6Hz，3H)，3. 11 (s，2H)，2. 98-2. 89 (m, 2H)，I. 58 (m, 2H)，I. 45(m，4H)，
I.37(s,9H)，I. 23(m,30H) ,0. 87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).
實(shí)施例42制備Arg-Tyr取I. 8g(3. 63mmol)Na-Boc-Nc-Arg(NO2)-OMe 于反應(yīng)瓶中，加入適量甲醇溶解，冰浴攪拌條件下緩慢加入IN NaOH水溶液至pH = 12，冰浴下攪拌反應(yīng)2h。TLC監(jiān)測Boc-Arg (NO2) -Tyr-OMe消失后，用飽和KHSO4調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7，蒸去甲醇，再將反應(yīng)液pH調(diào)節(jié)為2，用乙酸乙酯萃洗反應(yīng)液三次，得到的乙酸乙酯層用飽和NaCl洗滌三次，隨后用無水硫酸鈉干燥過夜。濾除硫酸鈉，旋除乙酸乙酯得Boc-Arg(NO2)-Tyr I. 2g,為無色固體。將800mg(l. 66mmol)N°-Boc-NG-Arg(N02)-Tyr 用 IOml CH3OH 溶解，再加入 240mgPd/C(5% )，減壓排出反應(yīng)瓶中的空氣，通入氫氣置換，反復(fù)置換三次后，通氫氣室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，直至TLC顯示Boc-Arg(NO2)-Tyr消失。停止反應(yīng),濾除Pd/C,濾液減壓濃縮至干,得Boc-Arg-Tyr 704mg,為無色固體。取704mg (I. 61mmol) Na-Boc-Ne-Arg-Tyr 溶于適量乙酸乙酯,加入約 20ml 4N 鹽酸乙酸乙酯液，室溫?cái)嚢?小時，TLC顯示原料點(diǎn)消失。反應(yīng)混合液在室溫下減壓濃縮，殘留物再用乙酸乙酯溶解并室溫下濃縮，如此反復(fù)5次；然后向濃縮物中加入乙醚，室溫下減壓 濃縮，如此反復(fù)5次，直至除凈游離的氯化氫，得標(biāo)題化合物480mg，為白色固體，產(chǎn)率59% .Mp 123-124 °C, [a]2° = - 7.1 (c = 2.21, CH3OH), ESI-MS (m/z) 338. 2 [M+H]+. IR(KBr)3174. 85，1665. 97，1513. 64，1233. 75,826. 70,565. 01. 1H-MffiGOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm=9. 38 (s, 1H)，9. 17-9. 15 (m, 1H)，8. 98-8. 95 (m, 1H)，8. 42-8. 38 (m, 1H)，7. 95-7. 91 (m,1H)，7. 58-7. 53 (m, 1H)，7. 42-7. 39 (m, 1H)，7. 25-7. 22 (m, 1H)，7. 09-7. 06 (d, J = 9Hz,2H)，
6.69-6. 67 (d, J = 6Hz,2H) ,4. 39-4. 35 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz，1H)，3. 88-3. 86 (m，1H)，3. 16 (m, 2H)，3. 05-2. 84 (m, 2H)，I. 77-1. 76 (m, 2H)，I. 56 (m, 2H).實(shí)施例43 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 6CH3 (5a)取430mg(0. 73mmol)N°-Boc-NG-Arg (NO2)-Tyr-NHCH2 (CH2)6CH3 溶于適量乙酸乙酯，加入約15ml 4N鹽酸乙酸乙酯液，室溫?cái)嚢?小時，TLC顯示原料點(diǎn)消失。反應(yīng)混合液在室溫下減壓濃縮，殘留物再用乙酸乙酯溶解并室溫下濃縮，如此反復(fù)5次；然后向濃縮物中加入乙醚，室溫下減壓濃縮，如此反復(fù)5次，直至除凈游離的氯化氫，得標(biāo)題化合物 320mg，為無色固體 90% .Mp 126-127 °C, [a]^0 = - 13.0 (c = 2.29, CH3OH),ESI-MS (m/z) 449. 4 [M+H]+. IR(KBr) :3182. 43,2936. 06，1656. 07，1514. 07，1239. 21，567. 11. 1H-NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 9. 34 (s, 1H) ,8. 80-8. 77 (d, J = 9Hz，lH)，
8.44-8. 43 (d, J = 3Hz, 1H)，8. 39-8. 38 (m, 1H)，8. 10 (s, 1H)，7. 92 (s, 1H)，7. 62-7. 59 (m,1H) ,7. 51-7. 40 (m, 1H) ,7. 29-7. 23 (m, 1H)，7. 07-7. 04 (d, J = 9Hz，2H)，6. 68-6. 65 (d，J = 9Hz,2H)，4. 37-4. 36 (m, 1H)，3. 82 (s, 1H)，3. 13-3. 02 (m, 3H)，2. 93-2. 88 (m, 1H)，
2.83-2. 72 (m, 2H)，I. 78-1. 76 (m, 2H)，I. 54-1. 51 (m, 2H)，I. 31-1. 27 (m, 2H)，I. 22 (s,9H)，
0.87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例44 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 8CH3 (5b)按照實(shí)施例43 的方法，以 800mg (I. 29mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-NH-CH2 (CH2) 8CH3為原料，得標(biāo)題化合物620mg，為無色固體，產(chǎn)率94 % . Mp 127-128 V，[a]2° = - 39.4 (c = 1.31, CH3OH), ESI-MS (m/z) :477. 5 [M+H]+ IR (KBr) :3101. 92,
2932.95，1657. 55，1515. 14，1357. 76，1239. 89,564. 88. 1H-NMR(30OMHz, DMS0_d6) 8 /ppm=9. 34(s,1H),8. 79-8.76 (d, J = 9Hz，1H)，8. 43-8. 41 (d，J = 6Hz，1H)，8. 38-8.36 (m，1H) ,8. 12-8. 08 (t, J = 6Hz，lH)，7.91(m，lH)，7.51(m，2H)，7.07-7.04(d，J = 9Hz，2H)，
6.68-6. 65 (d, J = 9Hz,2H)，4. 40-4. 34 (m, 1H)，3. 82-3. 81 (m, 1H)，3. 13-3. 09 (m, 2H)，3. 07-3. 02 (m, 1H)，2. 94-2. 87 (m, 1H)，2. 83-2. 71 (m, 2H)，I. 78-1. 73 (m, 2H)，I. 54-1. 49 (m,2H)，I. 32-1. 28 (m, 2H)，I. 27 (s, 10H) ,0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例45 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 10CH3 (5c)按照實(shí)施例43 的方法，以 700mg (I. 08mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-NH-CH2 (CH2) 10CH3為原料，得標(biāo)題化合物520mg,為無色固體，產(chǎn)率89 % . Mp 132-133 V，[a]2D° = - 34.5 (c =1.14, CH3OH), ESI-MS (m/z) :505. 5 [M+Na]+ IR (KBr) :3186. 92,
2931.65，1656. 99，1535. 35，1472. 93，1241. 65,821. 43,569. 81. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 34 (s, 1H)，8. 80-8. 77 (d, J = 9Hz，1H)，8. 44-8. 42 (d, J = 6Hz，1H) 8. 39-8. 38 (m,1H) ,8. 11 (m, 1H)，7. 92 (s, 1H)，7. 50 (m, 1H)，7. 54-7. 42 (m, 1H)，7. 29-7. 25 (m, 1H)，
7.07-7. 04 (d, J = 9Hz,2H)，6. 68-6. 65 (d, J = 9Hz,2H)，4. 38-4. 34 (m, 1H)，3. 82 (s, 1H)，
3.13-3. 03 (m, 3H)，2. 92-2. 86 (Q, J = 6Hz, 1H)，2. 83-2. 72 (m, 2H)，I. 78-1. 76 (m, 2H)，
1.51 (m, 2H)，I. 31-1. 27 (m, 2H)，I. 22 (s,9H)，0. 87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz，3H).實(shí)施例46 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 12CH3 (5d)按照實(shí)施例43 的方法，以 540mg (0. 8mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-NH-CH2 (CH2) 12CH3為原料，得標(biāo)題化合物340mg，為無色固體，產(chǎn)率75 % . Mp 138-139 V，[af° = - 23.5 (c = 1.6, CH3OH), ESI-MS (m/z) :533. 5 [M+H]+ IR (KBr) :3254. 80,2930. 14，1657. 35，1532. 19，1240. 84,686. 11. 1H-NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 36 (s,1H) ,8. 78-8. 76 (d, J = 6Hz, 1H) ,8. 53-8. 50 (m, 1H) ,8. 41-8. 37 (m, 1H) ,8. 10 (m, 1H)，
7.91 (s, 1H) ,7. 44-7. 14 (m, 1H)，7. 07-7. 04 (d，J = 9Hz，2H)，7. 02 (s, 1H) ,6. 68-6. 65 (d,J = 9Hz，2H)，4. 38-4. 36 (m, 1H)，3. 15 (m, 2H)，3. 13-3. 11 (m, 1H)，2. 95-2. 88 (m, 1H)，
2.86-2. 72 (m, 2H)，I. 78-1. 76 (m, 2H)，I. 51 (m, 2H)，I. 33-1. 29 (m, 2H)，I. 23 (s, 22H)，
0.86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例47 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 14CH3 (5e)按照實(shí)施例43 的方法，以 400mg (0. 57mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-NH-CH2 (CH2) 14CH3為原料，得標(biāo)題化合物300mg，為無色固體，產(chǎn)率88 % . Mp 141-142 V，[a]2D° = - 26.4 (c = 1.49, CH3OH), ESI-MS (m/z) :561. 6 [M+H]+ IR (KBr) :3171. 12,
2928.33，1656. 44，1514. 55，1410. 90，1241. 34,821. 01,572. 80. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 9. 31 (s, 1H) ,8. 78-8. 76 (d, J = 6Hz，1H)，8. 43-8. 41 (d, J = 6Hz, 1H)，
8.38-8. 37 (d, J = 3Hz，lH)，8. 12-8. 08 (t, J = 6Hz，1H)，7. 91 (s，1H)，7. 63-7. 57 (t，J =9Hz, 1H), 7. 46-7. 40 (t, J = 9Hz, 1H)，7. 26-7. 20 (t, J = 9Hz, 1H)，7. 07-7. 04 (d, J = 9Hz,2H), 6. 68-6. 65 (d, J = 9Hz，2H)，4. 39-4. 34 (dd, J = 6Hz, J = 9Hz, 1H)，3. 82-3. 81 (m, 1H)，
3.13-3. 03 (m, 3H)，2. 94-2. 86 (m, 1H)，2. 83-2. 71 (m, 2H)，I. 78-1. 73 (m, 2H)，I. 54-1. 49 (m,2H)，I. 30-1. 29 (m, 2H)，I. 22(s,9H) ,0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例 48 制備 Arg-Tyr-NHCH2 (CH2) 16CH3 (5f)按照實(shí)施例 43 的方法，以 500mg (0. 69mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-NH-CH2 (CH2) 16CH3為原料，得標(biāo)題化合物340mg，為無色固體，產(chǎn)率79 % . Mp 143-144 V，[a]2D° = - 10.7 (c = 1.93, CH3OH), ESI-MS (m/z) :589. 7 [M+H]+ IR (KBr) :3303. 15,2926.49,1653. 90,1536. 20,1237. 58,820. 90,687. 79,558. 56. 1H-NmrUOOMHz, DMS0_d6)8 /ppm = 8. 78-8. 75 (d, J = 9Hz，1H)，8. 44-8. 42 (d，J = 6Hz, 1H), 8. 39-8. 35 (m, 2H),
8.10-8. 06 (t, J = 6Hz, 1H)，7. 93 (m, 1H)，7. 53 (m, 1H)，7. 45-7. 25 (m, 1H)，7. 07-7. 04 (d, J=9Hz，2H)，6. 68-6. 65 (d, J = 9Hz，2H)，4. 40-4. 34 (m, 1H), 3. 82-3. 81 (m, 1H), 3. 13(m，2H)，
3.07-3. 03 (m, 1H)，2. 94-2. 91 (m, 1H)，2. 86-2. 77 (m, 2H)，I. 79-1. 74 (m, 2H)，I. 58-1. 49 (m,2H)，I. 31-1. 27 (m, 2H)，I. 22(s,30H) ,0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例49 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 6CH3 (5g)按照實(shí)施例43 的方法，以 750mg (I. 26mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-OC-H2 (CH2) 6CH3為原料，得標(biāo)題化合物510mg，為無色固體，產(chǎn)率83 % . Mp 109-110 V，[afo = - 33.3 (c = 1.62, CH3OH), ESI-MS (m/z) :450. 4 [M+H]+ IR (KBr) :3194. 15,2936. 20，1660. 13，1524. 89，1358. 14，1231. 17,833. 14,661. 54. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 9. 41 (s, 1H) ,9. 19-9. 17 (d, J = 6Hz，2H)，8. 46-8. 44 (d，J = 6Hz，lH)，
8.41-8. 39 (m, 2H)，8. 00 (s, 1H)，7. 81 (s，1H)，7. 07-7. 05 (d, J = 6Hz,2H)，6. 70-6. 67 (d, J =9Hz，2H)，4. 42-4. 34 (m, 1H), 4. 01-3. 96 (m，2H)，3. 94-3. 89 (m, 1H), 3. 18-3. 14 (t，J = 6Hz,2H), 2. 92-2. 89 (d, J = 9Hz，2H)，I. 80-1. 74(m，2H)，I. 60-1. 54 (m, 2H)，I. 48-1. 44(m，2H)，
I.23 (s, 10H) ,0. 87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例50 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 8CH3 (5h)按照實(shí)施例43 的方法，以 800mg (I. 29mmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OC-H2(CH2)8CH3為原料，得標(biāo)題化合物570mg，為無色固體，產(chǎn)率86 % . Mp 112-113 °C,[a]2^ = - 87.7 (c = 1.63, CH3OH), ESI-MS (m/z) :478. 5 [M+H]+ IR (KBr) :3340. 48,3191. 91,2843. 74，1669. 32，1359. 81,1238. 80,834. 75,671. 82. 1H-NMR(300MHz, DMS0_d6)8 /ppm = 9. 22-9. 20 (d, J = 6Hz，2H)，8. 49-8. 47 (d，J = 6Hz，1H)，8. 43-8. 39 (m，2H)，8. 00(s，1H)，7. 54(s，1H)，7. 07-7. 04(d，J = 9Hz，2H)，6. 71-6. 68 (d，J = 9Hz,2H)，4. 42-4. 35 (m, 1H)，4. 03-3. 91 (m, 3H)，3. 17 (s，2H)，2. 92-2. 89 (d, J = 9Hz,2H)，
1.80-1. 76 (m, 2H)，I. 60-1. 55 (m, 2H)，I. 48-1. 46 (m, 2H)，I. 23 (s, 14H)，0. 86-0. 82(t, J =
6.0Hz,3H).實(shí)施例51 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 10CH3 (5i)按照實(shí)施例43 的方法，以 500mg(0. 77mmol) N°-Boc-NG-Arg (NO2)-Tyr-OC-H2 (CH2) 10CH3為原料，得標(biāo)題化合物320mg，為無色固體，產(chǎn)率77 % . Mp 116-117 V，[afo = - 17.3 (c = 1.81, CH3OH), ESI-MS (m/z) :506. 4 [M+H]+ IR (KBr) :3401. 62,3135. 64，1660. 13，1527. 30，1222. 44,826. 64,565. 08. 1H-MffiGOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm=9. 38 (s, 1H) ,9. 19-9. 160 (d, J = 9Hz，2H)，8. 46-8. 44 (d，J = 6Hz，1H)，8. 41-8. 39 (m，2H)，7. 97(m，1H)，7. 61-7. 44(m，2H)，7. 07-7. 04(d，J = 9Hz，2H)，6. 70-6. 67 (d，J = 9Hz,2H)，4. 42-4. 37 (m, 1H)，4. 08-4. 02 (m, 2H)，3. 98-3. 89 (m, 2H)，3. 18-3. 14(t, J = 6Hz,2H)，
2.92-2. 89 (d, J = 9Hz,2H)，I. 79-1. 75 (m, 2H)，I. 59-1. 54 (m, 2H)，I. 51-1. 46 (m, 2H)，
I.23 (s, 18H) ,0. 87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例52 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 12CH3 (5 j)按照實(shí)施例43 的方法，以 580mg (0. 86mmol) Na -Boc-Nc-Arg (NO2) -Tyr-OC-H2 (CH2) 12CH3為原料，得標(biāo)題化合物430mg，為無色固體，產(chǎn)率88 % . Mp 139-140 V，[a]2° = -67.2 (c = 1.29, CH3OH), ESI-MS (m/z) :534. 4 [M+H]+ IR (KBr) :3336. 49,3171. 37,2932. 91, 1658. 63，1504. 92，1218. 19. 1H-MffiOOOMHz, DMS0_d6) 8 /ppm =
9.34 (s, 1H) ,9. 20-9. 18 (d, J = 6Hz, 1H) ,8. 38(s,3H) ,8. 01-7. 97 (t, J = 6Hz J = 6Hz,1H), 7. 80 (m, 1H), 7. 53 (m, 1H), 7. 07-7. 05 (d, J = 6Hz，2H)，6. 70-6. 67 (d，J = 9Hz，2H)，
4.42-4. 36 (Q, J = 6Hz 1H)，4. 04-3. 97 (m, 2H)，3. 94-3. 88 (m, 1H)，3. 18-3. 16 (m, 2H)，
2.92-2. 89 (d, J = 9Hz，2H)，I. 80(m，2H)，I. 59-1. 57 (m, 2H)，I. 47(m，2H)，I. 23(s，22H)，
0.87-0. 83 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例 53 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 14CH3 (5k)按照實(shí)施例43 的方法，以 800mg (I. 13mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-OC- H2 (CH2) 14CH3為原料，得標(biāo)題化合物520mg，為無色固體，產(chǎn)率77 % Mp 143-144 V，[af° =-55.9 (c = 1.46, CH3OH), ESI-MS (m/z) :562. 5 [M+H]+ IR (KBr) :3184. 48,
2929.63. 1721. 03. 1661. 55，1513. 36，1357. 11，1227. 39,825. 79,570. 18.1H-NmrGoomHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 9. 22-9. 19 (d, J = 9Hz, 1H) ,8. 48-8. 47 (d,J = 3Hz, 1H) ,8. 43-8. 42 (m, 1H) ,8. 39 (s, 1H) ,8. 00 (m, 1H)，7. 55 (s，1H)，7. 22 (m, 1H)，
7.07-7. 04 (d, J = 9Hz,2H)，6. 70-6. 67 (d, J = 9Hz,2H)，4. 42-4. 35 (m, 1H)，4. 07-3. 96 (m,2H) ,3. 94-3. 91 (m, 1H)，3. 17(s，2H)，2. 91-2. 89 (d，J = 6Hz，2H)，I. 80-1. 78(m，2H)，
1.60-1. 57(m，2H)，I. 46 (m, 2H)，I. 22(s，26H)，0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).實(shí)施例54 制備 Arg-Tyr-OCH2 (CH2) 16CH3 (51)按照實(shí)施例43 的方法，以 850mg (I. 17mmol) Na-Boc_NG-Arg (NO2)-Tyr-OC-H2 (CH2) 16CH3為原料，得標(biāo)題化合物640mg，為無色固體，產(chǎn)率87 % . Mp 146-147 V，[a]2° = -35.3 (c = 2.41, CH3OH), ESI-MS (m/z) :590. 6 [M+H]+ IR (KBr) :3186. 89,29 28. 04,1739. 68,1661. 65,1513. 79,1356. 93,1225. 64,1111. 31,825. 40,565. 51. 1H-NMR(300MHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 9. 38 (s, 1H) ,9. 19-9. 17 (d, J = 6Hz，2H)，
8.47-8. 45 (d, J = 6Hz, 1H)，8. 42-8. 41 (m, 1H)，8. 00 (m, 1H)，7. 63-7. 57 (t, J = 9Hz, 1H)，
7.46-7. 40 (t, J = 9Hz, 1H)，7. 30-7. 23 (m, 1H)，7. 07-7. 04 (d, J = 9Hz,2H)，6. 70-6. 68 (d,J = 6Hz,2H)，4. 42-4. 37 (m, 1H)，4. 07-4. 00 (m, 2H)，3. 98-3. 93 (m, 1H)，3. 26 (m, 2H)，
2.92-2. 89 (d, J = 9Hz，2H)，I. 80-1. 75(m，2H)，I. 56-1. 55 (m，2H)，I. 49-1. 46 (m,2H)，
I.23(s,30H) ,0. 86-0. 82 (t, J = 6. 0Hz,3H).試驗(yàn)例I本發(fā)明的化合物5a_l的鎮(zhèn)痛活性實(shí)驗(yàn)I)受試化合物本發(fā)明的化合物5a_l陽性對照品阿司匹林；2)實(shí)驗(yàn)動物ICR小鼠，雄性，體重20±2g;每12只小鼠一組，空白及陽性對照各一組。3)劑量設(shè)置阿司匹林 165 u mol/kg, Arg-Tyr 100 u mol/kg, 5a-1 10 u mol/kg,
均單次灌胃。藥物配制生理鹽水(NS)溶解。4)給藥方案0. 2ml溶液/鼠。5)動物模型ICR雄性小鼠使用前靜息I天，操作間保持室內(nèi)溫度22°C，每組小鼠12只?；A(chǔ)痛閾的測定是在開始時，先測三次，每次間隔5分鐘，取其平均值為基礎(chǔ)痛閾。每次試驗(yàn)設(shè)生理鹽水組為平行對照。
6)痛閾提高率的測定
灌胃后每30min測定一次痛閾值，共測定6組180min。痛閾改變以下列公式表示痛閾提高％ =[(給藥后痛閾-基礎(chǔ)痛閾)/基礎(chǔ)痛閾]X 100%。7)統(tǒng)計(jì)方法本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均采用t檢驗(yàn)和方差分析，以X土SD表示。8)實(shí)驗(yàn)結(jié)果受試化合物熱輻射甩尾實(shí)驗(yàn)痛閾提高結(jié)果如表I所示。在10 ii mol/kg劑量下受試化合物經(jīng)灌胃給藥后對疼痛有顯著的抑制作用。表I化合物5a_l的鎮(zhèn)痛作用
痛閾提高(X±SD%)
化合物30 min 60 min90 min 120 min150 min 180 min
"^a48.33 ± 11.68c~84.96 ± 12.66°~65.12 ± 8.45° 49.5.7 ± 8.53° 40.38 ± 9.97° 25.47 ±7.24°~
5b39.11 ± 8.14g 84.24 ±12.61e 54.25 ± 12.35c 39.36 ±7.86e 34.05 ±7.14e 19.34 ± 3.89e
5c50.21± 10.83 c 88.57 ±10.00e 46.41 ± 11.IOc 41.66 ± 10.98e 25.90 ± 6.58e 14.19 ± 4.27J
5d55.57±10.08c 80.80±12.57e 49:79±7.59c 39.15±6.35e 23.79 ± 5.12.37±3.91
5e55.74 ±9.17c 82.58 ±12.21e 57.43 ± 12.81f 38.47 ±9.37e 24.84 ± 5.07e 15.40 ± 3.31d
5f64.91 ±9.33e 85.76 ±10.98e 42.63 ± 10.02c 28.26 ± 6.45c 18.87 ± 4.26J 12.32 ±2.68
Sg53.07 ±11.40c 78.56 ±10.50e 55.74 ± 10.75c 42.24 ± 9.42e 26.16 ± 5.83e 13.97 ± 3.61d
5h54.28 ±9.14。 78.66 ±11.21e 55:78 ± 8.24f 33.01 ±7.40f 28.25 ± 5.85e 13.54 ± 3.11b
5i47.81 ±9.55c 77.33 ± 10.06e 50.31 ± 9.78c 40.43 ± 6.00e 27.94 ± 6.07e 14.14 ± 3.32a
5j41.19±6.68c 78.35 ±10.96r 45.11±9.59c 30.67±5.82c 21.22±5.13r 15.78±4.06d
5k45.39 ±9.39c 78.76 ± 8.98e 57.26 ± 12.59f 40.14 ± 8.84e 24.52 ± 5.59e 10.57 ±2.86
SI45.89 ±9.73c 84.49 ± 13.85e 51.25 ± 10.73c 37.40 ± 9.37s 21.55 ± 5.16f 9.25 ±3.02
Ar§29.80 ± 5.54h52.75 + 10.551 26.21 ± 6.36h 18.10 ± 5.64h14.59 ±3.43a11.22 ±3.69Tyr
Aspirin48.88 ± 7.73a64.31 ± 10.85a47.47± 8.77a27.37 ±5.48a16.81 ±2.88a12.95 ± 3.15b
NS6.91 ±2.469.86 ±2.8010.24 ±2.847.66 ± 2.7510.04 ± 3.4110.06 ±2.95Aspirin 劑量165 u mol/kg ；Arg-Tyr 劑量100 u mol/kg ;5a_l 劑量10 u mol/kg. a)與NS組比較P < 0. 01 ；b)與NS組比較P < 0. 05 ；c)與NS組比較P < 0. 01，與Arg-Tyr 組比較 P < 0. 01 ；d)與 NS 組比較 P < 0. 01，與 Arg-Tyr 組比較 P < 0. 05 ；e)與NS 組比較 P < 0.01，與 Arg-Tyr 組比較 P < 0. 01，與 Aspirin 比較 P < 0. 01 ；f)與 NS 組比較 P < 0. 01，與 Arg-Tyr 組比較 P < 0. 01，與 Aspirin 比較 P < 0. 05 ；g)與 NS 組比較 P
<0. 01，與 Arg-Tyr 組比較 P < 0. 05，與 Aspirin 比較 P < 0. 01 ；h)與 NS 組比較 P < 0. 01，與 Aspirin 比較 P < 0. 01 ；i)與 NS 組比較 P < 0. 01，與 Aspirin 比較 P < 0. 05 ；j)與 NS組比較P < 0. 05 ;與Arg-Tyr組比較P < 0. 05試驗(yàn)例2本發(fā)明化合物5c，51的鎮(zhèn)痛活性劑量和效應(yīng)的關(guān)系試驗(yàn)方法同試驗(yàn)例1，受試化合物為5c, 51 ;將受試化合物分別按IOii mol/kg,IIi mol/kg和0. I Ii mol/kg劑量,均采用灌胃單次給藥。試驗(yàn)結(jié)果見表2。結(jié)果表明,本發(fā)明化合物5c，51的鎮(zhèn)痛活性呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。表2不同劑量5c，51的鎮(zhèn)痛活性
權(quán)利要求
1.一種通式為I的化合物Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 I 式中，X為NH或O ;式中，n 為 6、8、10、12、14 或 16。
2.一種制備權(quán)利要求I所述的化合物的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)濃硫酸、濃硝酸條件下，Arg硝基化得Ne-Arg(NO2)； (2)弱堿性水二氧六環(huán)條件下,Nti-Arg(NO2)與(Boc) 20反應(yīng)制得Na-Boc-Nti-Arg (NO2),L-Tyr 與(Boc)2O 反應(yīng)制得 Boc-Tyr ； (3)在DCC和HOBt存在下，Boc-Tyr在無水THF中與脂肪胺或脂肪醇縮合成Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 ； (4)在含氯化氫的乙酸乙酯中，Boc-Tyr-XCH2(CH2)nCH3脫Boc保護(hù)，得Tyr-XCH2-(CH2)nCH3;(5)在DCC 和 HOBt 存在下，Na-Boc-Nc-Arg(NO2)在無水 THF 中與 Boc-Tyr-X-CH2(CH2)nCH3 縮合，制備得到 Na-Boc-Ns-Arg (NO2) -Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ； (6)H2/Pd條件下 Na-Boc-Ns-Arg(NO2)-Tyr-XCH2(CH2)nCH3 脫-NO2 保護(hù)，得Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2) nCH3 ； ⑵在含氯化氫的乙酸乙酯中，Boc-Arg-Tyr-XCH2 (CH2)nCH3脫Boc保護(hù)，即得Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3O
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中所述的脂肪胺為正八胺、正十胺、正十二胺、正十四胺、正十六胺或正十八胺；所述脂肪醇為正八醇、正十醇、正十二醇、正十四醇、正十六醇或正十八醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述Arg和Tyr均為L構(gòu)型氨基酸。
5.權(quán)利要求I所述的化合物在制備鎮(zhèn)痛和抗炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了京都酚逆序列(Arg-Tyr)修飾的脂肪胺/醇衍生物及其制備方法和作為鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑的應(yīng)用，京都酚逆序列修飾的脂肪胺/醇衍生物的結(jié)構(gòu)為通式I即Arg-Tyr-XCH2(CH2)nCH3，式中X為NH或O；n為6、8、10、12、14或16。本發(fā)明采用小鼠熱甩尾法模型評價了通式化合物的鎮(zhèn)痛活性，采用小鼠耳腫脹模型評價了通式I化合物的抗炎活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明通式I代表的12種化合物具有優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛作用，且在相同劑量下具有較好的抗炎活性，可應(yīng)用于鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥的生產(chǎn)中。
文檔編號A61P29/00GK102796165SQ201110135588
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者趙明, 彭師奇, 于言言 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)