專利名稱：用于治療病毒感染的化合物和藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了用于治療病毒感染，包括對其有需要的宿主中的丙型肝炎病毒感染的化合物、方法和藥物組合物。在一種實施方式中，本發(fā)明提供了使得藥物能夠在肝臟中濃縮的氨基磷酸酯核苷化合物。
背景技術：
黃病毒科(Flaviviridae)病毒黃病毒科病毒家族包括至少三個不同的屬痕病毒(pedtiviridae),其引起牛和豬的疾?。稽S病毒(flaviviruse)，其為諸如登革熱和黃熱病的疾病的主要原因；以及肝炎病毒(hepaciviruses),其唯一成員是HCV。黃病毒屬包括基于血清學相關性分組的68個成員(Calisher等人，J. Gen. Virol, 1993，70，37-43)。臨床癥狀不同，并且包括發(fā)熱、腦炎和出血熱(Fields Virology, Editors:Fields, B. N. , Knipe, D. Μ.,和 Howley, P.Μ. , Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31,931-959)。與人類疾病相關的全球關注的黃病毒包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病毒、休克綜合征和日本腦炎病毒(Halstead, S. B. , Rev. Infect. Dis. , 1984, 6, 251-264;Halstead, S. B. , Science, 239:476-481，1988;Monath, T. P.，New Eng. J. Med. , 1988,319,641-643)。瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、典型豬瘟病毒(CSFV，也稱為豬瘟病毒)和綿羊邊界病病毒(BDV) (Moennig, V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。馴養(yǎng)家畜(牛、豬和綿羊)的瘟病毒感染在全世界范圍內(nèi)造成了重大經(jīng)濟損失。BVDV引起牛粘膜病，并且對畜牧業(yè)具有重要的經(jīng)濟重要性(Meyers, G.和Thiel, H.-J.，Advances in VirusResearch, 1996，47，53-118;Moennig V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，41，53-98)。人類瘟病毒尚未像動物瘟病毒那樣被廣泛地表征。然而，血清學調(diào)查指示人類中存在值得注意的瘟病毒暴露。瘟病毒和肝炎病毒是黃病毒科家族內(nèi)密切相關的病毒群組。該家族內(nèi)其他密切相關的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-樣試劑、GB病毒-B和GB病毒-C (也稱為庚型肝炎病毒，HGV)。肝炎病毒群組(丙型肝炎病毒；HCV)由大量感染人類的密切相關但從基因型上可區(qū)別的病毒組成。存在約6種HCV基因型，和超過50種以上亞型。由于瘟病毒和肝炎病毒之間的相似性，以及肝炎病毒在細胞培養(yǎng)中有效生長的能力差，因此牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)通常用作研究HCV病毒的替代品。痕病毒和肝炎病毒的基因構成非常類似。這些正鏈RNA病毒具有編碼所有為病毒復制所需的病毒蛋白質(zhì)的單個大的開放讀碼框(0RF)。這些蛋白質(zhì)可以表示為多聚蛋白，其通過細胞和病毒-編碼的蛋白酶類在翻譯同時或翻譯后加工，得到成熟病毒蛋白質(zhì)。負責病毒基因組RNA復制的該病毒蛋白質(zhì)大致位于羧基端基內(nèi)。三分之二的ORF被稱作非結構(NS)蛋白。瘟病毒和肝炎病毒的ORF的非結構蛋白部分的基因構成和多蛋白加工非常類似。對于瘟病毒和肝炎病毒兩者，成熟非結構(NS)蛋白按照從非結構蛋白編碼區(qū)的氨基末端到ORF的羧基末端的連續(xù)順序由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B組成。瘟病毒和肝炎病毒的NS蛋白共享特定蛋白質(zhì)功能所特有的序列結構域。例如，兩個群組中病毒的NS3蛋白具有絲氨酸蛋白酶和解螺旋酶的氨基酸序列基序特征(Gorbalenya 等人，(1988)Nature 333:22 ;Bazan 和 Fletterick(1989)Virology171:637-639;Gorbalenya等人，(1989)Nucleic Acid Res. 17. 3889-3897)。類似地，瘟病毒和肝炎病毒的NS5B蛋白具有RNA-定向RNA聚合酶的基序特征(Koonin，E.V.和Dolja，V.V. (1993) Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430)。瘟病毒和肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的實際作用和功能完全相似。在這兩種情況下，NS3絲氨酸蛋白酶均負責ORF中其位置下游多聚蛋白前體的 所有蛋白酶解加 X (Wiskerchen 和 Collett (1991) ViroIogy 184:341-350; BartenschIager 等人，(1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart 等人，(1993) Biochem. Biophys.Res. Comm. 192:399-406; Grakoui 等人，(1993) J. Virol. 67: 2832-2843 ; Grakoui 等人，(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 10583-10587 ; Hi j ikata ^ 人，(1993)J. Virol. 67:4665-4675;Tome 等人，(1993) J. Virol. 67:4017-4026)。在這兩種情況下，NS4A蛋白質(zhì)均充當NS3絲氨酸蛋白酶的輔助因子(Bartenschlager等人，(1994) J. Virol. 68 : 5045-5055 ; Fai IIa 等人，(1994) J. Virol. 68 : 3753-3760 ; Lin等人，(1994)68:8147-8157;Xu 等人，(1997) J. Virol. 71:5312-5322)。兩種病毒的NS3蛋白質(zhì)也均起解螺旋酶作用(Kim等人，(1995) Biochem. Biophys. Res.Comm. 215:160-166;Jin 和 Peterson(1995)Arch. Biochem. Biophys. , 323:47-53;Warrener和Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726)。最后，瘟病毒和肝炎病毒的NS5B蛋白質(zhì)均具有預期的RNA-定向RNA聚合酶活性(Behrens等人(1996)EMBO J. 15:12-22 ；Lchmann 等人(1997)J. Virol. 71:8416-8428;Yuan 等人(1997)Biochem. Biophys. Res.Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033;美國專利號 5，981，247; 6，248，589 和6，461，845Zhong 等人(1998) J. Virol. 72. 9365-9369)。丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因。(Boyer, N.等人，J. Hepatol. 32:98-112，2000)。HCV引起緩慢增長的病毒感染，并且是肝硬化和肝細胞癌的主要原因(Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. :80-85, (1999) ;Boyer, N.等人，J. Hepatol. 32:98-112，2000)。全世界估計有 I 億 7 千萬人感染 HCV0(Boyer, N.等人，J. !fepatol. 32:98-112，2000)。在美國，每年由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化導致8，000-12, 000人死亡，HCV感染是肝移植的主要適應癥。已知HCV會導致至少80%的輸血后肝炎和很大比例的散發(fā)性急性肝炎。初步證據(jù)也表明，HCV存在于與其他肝炎病毒(如乙型肝炎病毒(HBV))無關的“特發(fā)性”慢性肝炎、“隱發(fā)性”肝硬化和可能的肝細胞癌的許多情況中。較小比例的健康人似乎為慢性HCV攜帶者，隨著地域及其他流行病學因素而變化。盡管人數(shù)可能基本上超過HBV，但是信息仍然為初步的；這些患有亞臨床癥狀慢性肝病的人數(shù)尚不清楚。(The Merck Manual, ch. 69,第901 頁，第 16 版，(1992))。HCV是一種包含約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。其病毒基因組由5’-非翻譯區(qū)(UTR)、編碼約3011個氨基酸的多聚蛋白前體的長的開放讀碼框、和短的3’ UTR組成。5’ UTR為HCV基因組的最高度保守的部分，并且對于起始和控制多聚蛋白翻譯很重要。HCV基因組的翻譯由稱為內(nèi)部核糖體進入的帽-非依賴性機制(cap-independentmachanism)啟動。該機制涉及將核糖體結合至稱為內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)的RNA序列。RNA假結結構最近被確定為HCV I RES的基本結構要素。病毒結構蛋白包括核心蛋白(C)和兩個包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3區(qū)域編碼的鋅-依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是將前體多聚蛋白的特定區(qū)域裂解成成熟肽所必需的。非結構蛋白5的羧基部分NS5B包含RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結構蛋白NS4A和NS4B及NS5A (非結構蛋白5的氨基端基部分)的功能仍然未知。目前抗病毒研究主要集中在開發(fā)治療人類慢性HCV感染的改進方法(DiBesceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. :80-85，(1999))。考慮到HCV感染在全世界已達到流行病水平且對感染患者造成災難性影響的情況，仍然非常需要提供治療對宿主具有低毒性的丙型肝炎的新的有效藥物試劑。進一步地，考慮到其他黃病毒科感染的威脅不斷上升，仍然非常需要提供對宿主具有低毒性的新的有效藥物試劑。嘌呤和嘧啶核苷針對病毒疾病，特別是HCV的作用方式中一個基本步驟是其經(jīng)過細胞激酶的代謝活化產(chǎn)生單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯衍生物。許多核苷的生物學活性物質(zhì)為三磷酸酯形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶、或逆轉錄酶，或引起鏈終止?？紤]到丙型肝炎病毒在全世界已達到流行病水平且對感染患者造成嚴重且通常為災難性影響的事實，仍然非常需要提供治療感染對宿主通常低毒性病毒的人類的新的有效藥物試劑。因此，仍然需要HCV感染的有效治療。

發(fā)明內(nèi)容
本申請?zhí)峁┝硕喾N治療劑的氨基磷酸酯化合物，以及其制備方法和在治療包括肝病的各種病癥中的用途。在一些實施方式中，這樣的化合物可用于治療劑在肝臟中的濃縮。本申請?zhí)峁┝烁鞣N治療劑的氨基磷酸酯化合物。如本文使用的，“治療劑的氨基磷酸酯化合物”包括衍生而包括氨基磷酸酯基的治療劑。所述治療劑為例如包括或已經(jīng)衍生而包括用于連接氨基磷酸酯部分的反應基團(如羥基)的抗病毒劑。這樣的治療劑包括，但不限于核苷和核苷類似物，包括非環(huán)狀核苷。在一些實施方式中，還提供了核苷酸和核苷酸類似物的磷酰二胺酯(phosphordiamidate),例如I’，2’，3’ -支鏈的和4’ -支鏈核苷的磷酰二胺酯。這樣的化合物可以以治療肝病的有效量給藥，所述肝病包括傳染病，例如丙型肝炎感染，包括其抗性株。在某些實施方式中，雖然不限于任何理論，但有可能由氨基磷酸酯化合物在肝臟中選擇性代謝獲得母體藥物，因此該母體藥物能夠在宿主肝臟中蓄積。通過在肝臟中選擇性靶向和活化化合物，可以減少活性化合物在胃腸道中可能的不期望的分布。而且，可以增加活性化合物在肝臟中感染部位處的治療量。在某些實施方式中，母體核苷(或核苷衍生物)藥物的5’ -單磷酸酯是由氨基磷酸酯化合物在肝臟中代謝形成，使得單磷酸酯在宿主肝臟中形成且堆積。因此，在某些實施方式中，氨基磷酸酯實際上提供了核苷或核苷類似物的穩(wěn)定磷酸酯。在某些實施方式中，當化合物需要經(jīng)三磷酸化而具有活性時，這能夠有利地消除對初始磷酸化步驟的需要，并且更易于促進抑制靶酶的活性三磷酸酯形成，并能夠增強核苷或核苷類似物的總體活性。不受任何理論的限·制，在一種實施方式中，提供核苷的氨基磷酸酯，如2’ -C-甲基-核糖核苷，其在口服給藥之后在肝臟中選擇性濃縮，并在肝臟細胞中代謝得到5’-單磷酸酯，該5’ -單磷酸酯被酶轉化成抑制HCV聚合酶的5’ -三磷酸酯活性形式。因此，與給藥核苷母體分子相比，可以降低潛在治療劑量。因此，在某些實施方式中，在口服給藥本文描述的氨基磷酸酯化合物之后，該化合物能夠有利地在感染部位的肝細胞中濃縮，并在肝細胞中轉化為磷酸酯，然后，其可選地進一步磷酸化以實施其治療作用。因為這些方法使得本文公開的氨基磷酸酯化合物能夠在宿主肝臟中蓄積，因此本文描述的方法可以用于例如治療和/或預防肝臟疾病或病癥，如丙型肝炎。在某些實施方式中，本文提供的化合物用于預防和治療黃病毒科感染及其他相關病癥，如抗黃病毒科抗體陽性和黃病毒科-陽性病癥、由HCV引起的慢性肝炎、肝硬化、纖維化、急性肝炎、暴發(fā)型肝炎、慢性持續(xù)性肝炎和疲勞。這些化合物或制劑也可以預防性地用于預防或延遲抗黃病毒科抗體或黃病毒科-抗原陽性或已經(jīng)暴露于黃病毒科的個體的臨床病癥進展。在一種具體實施方式
中，所述黃病毒科病毒為丙型肝炎病毒。在某些實施方式中，該化合物用于治療通過RNA-依賴性RNA聚合酶復制的任何病毒。本文還提供了一種用于治療包括人的宿主中黃病毒科感染的方法，包括給藥有效量的本文提供的化合物，該化合物可選地在可藥用載體中單獨給藥或與另外的抗黃病毒科試劑聯(lián)合給藥或交替給藥。在某些實施方式中，可以制備各種藥物試劑的氨基磷酸酯化合物，并如本文描述的治療性地用于增強藥物向肝臟的遞送和用于遞送包含羥基的核苷或活性藥物的單磷酸酯。在一種實施方式中，所述化合物為氨基二磷酸酯(diphosphoramidate)。本文提供的氨基磷酸酯化合物、以及其鹽、和包含該化合物的組合物用于例如治療肝臟病癥，如HCV感染。在一種實施方式中，本文提供的化合物為式I的化合物
R3 X
Vl-—
(置11 ArW
(Aq
(I)或其可藥用鹽、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或多晶型形式，其中R為通過從抗病毒藥物如核苷或核苷類似物的羥基除去氫而衍生的部分；X 為 O 或 S ;Q 為 OR4、SR4 或 NR5R6 ；
每個E獨立地為CR7R8 ；每個η為I或2 ;R1和R2選自下述i) R1和R2各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、燒基雜環(huán)基或烷基雜芳基；ii)#和R2與在其上被取代的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；或iiDR1為氫、烷基或環(huán)烷基，和R2為(G)mC(O)Q1,其中Q1 為 OR4、SR4 或 NR5R6 ； 每個G獨立地為CR7R8 ;和每個m為I或2 ;R3和R4各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基或環(huán)稀基；R5和R6選自下述i) R5和R6各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基或環(huán)稀基；或ii)R5和R6與在其上被取代的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；和R7和R8選自下述i)R7和R8各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、燒基雜環(huán)基或烷基雜芳基；其中烷基可選地被烷氧基取代；或ii)R7和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)。在一個方面，本文提供的化合物與第二治療劑組合提供或給藥，所述第二治療劑例如是用于治療或預防HCV感染的治療劑。示例性的第二治療劑在本文其他地方詳細提供。在另一個方面，本文提供了適用于治療或預防諸如HCV感染的病癥的藥物組合物、單個單位劑型和試劑盒，其包括治療或預防有效量的本文提供的化合物，例如式I的化合物，和治療或預防有效量的第二治療劑，如用于治療或預防HCV感染的治療劑。在某些實施方式中，提供了一種治療肝病的方法，包括向需要其的個體給藥治療有效量的氨基磷酸酯化合物?？梢灾委煹狞S病毒科為，例如通常在Fields Virology, Editors:Fields, B.N.,Knipe, D. M.,和 Howley, P. M.，Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA,第31章，1996中討論的。在本發(fā)明的一種特定實施方式中，黃病毒科病毒為HCV。在一種可選的實施方式中，黃病毒科病毒為黃病毒或瘟病毒。具體的黃病毒包括，但不限于阿布塞塔羅夫(Absettarov)、阿爾弗(Alfuy)、Apoi、Aroa、巴格扎(Bagaza)、班齊(Banzi )、博博衣(Bouboui)、巴蘇跨拉(Bussuquara)、Cacipacore、卡勒島(Carey Island)、達嘻爾蝙蝠(Dakar bat)、l型登革熱、2型登革熱、3型登革熱、4型登革熱、埃奇丘陵(EdgeHill )、恩德培蝙幅(Entebbe bat)、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、伊列烏斯(Ilheus)、以色列土耳其腦膜腦炎(Israel turkey meningoencephalitis)、日本腦炎(Japaneseencephalitis)、朱格拉(Jugra)、胡蒂亞帕(Jutiapa)、凱丹姆(Kadam)、卡爾希(Karshi )、凱多各(Kedougou )、科科貝拉(Kokobera)、庫坦戈(Koutango )、庫林(Kumlinge )、庫寧(Kunjin)、科薩努爾森林病(Kyasanur Forest disease)、蘭加特(Langat)、跳躍病(Louping ill)、Meaban、莫多克(Modoc)、蒙達那鼠耳蝙蝠腦白質(zhì)炎(Montana myotisleukoencephalitis)、澳洲墨萊溪谷腦炎(Murray valley encephalitis)、Naranjal>|[|岸(Negishi)、恩他耶(Ntaya)、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、粉判蝙蝠黃病毒(Phnom-Penh bat)、波沃森(Powassan)、里奧布拉沃(Rio Bravo)、羅西奧(Rocio)、羅亞爾農(nóng)場(Royal Farm)、俄羅斯春夏型腦炎(Russian spring-summer encephalitis)、薩博亞(Saboya)、圣路易腦炎(St. Louis encephalitis)、Sal Vieja、San Perlita、索馬勒茲礁(Saumarez Reef)、塞皮克(Sepik)、Sokuluk、斯龐德溫克(Spondweni )、斯特拉特福(Stratford)、坦布蘇(Tembusu)、秋列尼(Tyuleniy)、烏干達 S (Uganda S)、烏蘇圖河(Usutu)、韋塞爾斯布朗(Wesselsbron)、西尼羅病毒(West Nile)、Yaounde、黃熱(Yellowfever)和濟卡(Zika)。可以治療的痕病毒為例如通常在Fields Virology, Editors:Fields, B.N. , Knipe, D. M.和Howley, P. M. , Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia, PA, Chapter 33，1996中討論的。具體的瘟病毒屬包括，但不限于牛病毒性腹瀉病毒(“BVDV”)、典型豬瘟病毒(“CSFV”，也稱為豬瘟病毒)和邊界病病毒(“BDV”)。
示例性實施方式的詳細說明本文提供了用于治療受試者中如HCV感染的肝病的化合物、組合物和方法。本文還進一步提供用于這樣的方法的劑型。定義當提及本文提供的化合物時，除非另外指出，下述術語具有下述含義。除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和科技術語具有與如本領域普通技術人員通常理解的相同的含義。在本文術語存在多個定義的情況下，除非另有說明，否則以此部分中定義為準。除非另有說明，如本文使用的，術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴。在一種實施方式中，烷基為伯烴、仲烴或叔烴。在一種實施方式中，烷基包括一個至十個碳原子，即，C1至Cltl烷基。在一種實施方式中，烷基選自甲基、0 3、013、0 (12、0 2(1、乙基、0^ 3、0 2〇 3、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、新戍基、己基、異己基、3-甲基戍基、2，2- 二甲基丁基和2，3- 二甲基丁基。該術語包括取代的和未取代的烷基，包括鹵代烷基。在一種實施方式中，烷基為氟化烷基?？梢匀〈榛牟糠值姆窍拗菩詫嵗x自鹵素(氟、氯、溴代或碘)、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，根據(jù)需要，其為無保護的或保護的，如本領域技術人員已知的。例如，在 Greene 等人，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley andSons, Second Edition, 1991中教導的，在此將其引入作為參考。除非另有說明，如本文使用的，術語“低級烷基”是指具有一至六個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴，即C1至C6烷基。在一種實施方式中，低級烷基為伯烴、仲烴或叔烴。該術語包括取代的和未取代的部分。除非另有說明，如本文使用的，術語“環(huán)烷基”是指飽和的環(huán)狀烴。在一種實施方式中，環(huán)烷基可以是飽和的和/或橋連的和/或非橋連的和/或稠合的二環(huán)基團。在一種實施方式中，環(huán)烷基包括三至十個碳原子，即C3至Cltl環(huán)烷基。在一些實施方式中，環(huán)烷基具有3至15個(C3_15)、3至10個(C3,)或3至7個(C3_7)碳原子。在一種實施方式中，環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基、二環(huán)[2. I. I]己基、二環(huán)[2. 2. I]庚基、十氫萘基或金剛烷基。
除非另有說明，如本文使用的，術語“環(huán)烯基”是指不飽和的環(huán)狀烴。在一種實施方式中，環(huán)烯基是指分別包括至少一個雙鍵的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。在一種實施方式中，環(huán)烯基可以是橋連的、非橋連的和/或稠合的二環(huán)基團。在一種實施方式中，環(huán)烷基包括三至十個碳原子，即C3至Cltl環(huán)烷基。在一些實施方式中，環(huán)烯基具有3至7個(C3_1(l)或4至7個(C3_7)碳原子?！皝喭榛笔侵柑?別地具有一個至十一個碳原子的二價飽和的脂肪族烴基，其可以為直鏈的或支鏈的。在一種實施方式中，亞烷基包含I到6個碳原子。該術語包括取代的和未取代的部分。該術語的舉例為如下基團，例如，亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3) CH2-)等?！跋┗笔侵敢粌r烯屬不飽和烴基，在某些實施方式中，其具有約11個碳原子、2至8個碳原子或2至6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的，且具有至少I個或I個到2個烯屬不飽和位點。該術語包括取代的和未取代的部分。示例性的烯基包括乙烯基(即乙烯基或-CH=CH2)、正-丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C (CH3) =CH2)等?！皝喯┗笔侵付r烯屬不飽和烴基，在某些實施方式中，其具有約11個碳原子或2至6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的，且具有至少I個或I個到2個烯屬不飽和位點。該術語的舉例為如下基團，例如，亞乙烯基(_CH=CH-)、亞丙烯基異構體(例如-CH=CHCH2-和-C (CH3) =CH-和-CH=C (CH3) _)等?！叭不笔侵溉矊?acetylenically)不飽和烴基,在某些實施方式中,其具有約11個碳原子或2至6個碳原子，其可以是直鏈的或支鏈的，且具有至少I個或I個到2個炔基不飽和位點。炔基的非限制性實例包括炔屬的乙炔基(-C = CH)、炔丙基(-CH2C = CH)等。除非另有說明，如本文使用的，術語“芳基”是指苯基、聯(lián)苯基或萘基。該術語包括取代的和未取代的部分。芳基可以被任何所述的部分取代，包括，但不限于一個或多個選自下述的部分鹵素(氟、氯、溴或碘)、烷基、鹵代烷基、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，根據(jù)需要，其為無保護的或保護的，如本領域技術人員已知的，例如，如在Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley 和 Sons, Second Edition, 1991 中教導的。“燒氧基”是指基團_ OR’，其中R’是燒基環(huán)燒基。燒氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等?！盁趸鶖M基”是指基團_C (0)-燒氧基,其中燒氧基為如本文定義的?！鞍被笔侵富鶊F-NH2?！棒然笔侵富鶊F-C (0) 0H。術語“烷基氨基”或“芳基氨基”分別是指具有一個或兩個烷基或芳基取代基的氨基。在一種實施方式中，烷基取代基為低級烷基。在另一種實施方式中，烷基或低級烷基為未取代的。“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟或碘?！皢瓮榛被笔侵富鶊F烷基-NR’ _，其中R’選自氫和烷基或環(huán)烷基。“硫燒氧基”是指基團-SR’，其中R’為燒基或環(huán)燒基。術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指一價單環(huán)非芳香環(huán)系和/或包含至少一個非芳香環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中所述非芳香環(huán)原子中的一個或多個為獨立地選自O、S或N的雜原子；和其余環(huán)原子為碳原子。在某些實施方式中，雜環(huán)或雜環(huán)基具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環(huán)原子。雜環(huán)基通過非芳香環(huán)鍵合于分子的其余部分。在某些實施方式中，雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠合的或橋接的環(huán)系，其中氮原子或硫原子可以可選地被氧化，氮原子可以可選地被季銨化，某些環(huán)可以是部分飽和或完全飽和的或芳香族環(huán)。雜環(huán)基可以在任何雜原子或碳原子處連接到主結構，從而形成穩(wěn)定化合物。這樣的雜環(huán)基的實例包括，但不限于氮雜草基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戍烯基、苯并呋喃酮基、苯并批喃酮基、苯并批喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異η惡嗪基、二氫呋喃基、二氫異11引哚基、二氫批喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異二氫吲哚基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫叼丨哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑烷基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃 基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、四氫喹啉基和1，3，5-三噻唑烷基。在某些實施方式中，雜環(huán)也可以為可選地如本文描述的被取代。術語“雜芳基”是指一價單環(huán)芳香基和/或包含至少一個芳香環(huán)的多環(huán)芳香基，其中至少至少一個芳香環(huán)在其環(huán)中包含一個或多個獨立地選自0、S和N的雜原子。雜芳基通過芳香環(huán)鍵合至分子的其余部分。雜芳基的每個環(huán)可以包含一個或兩個O原子、一個或兩個S原子和/或一個至四個N原子，條件是每個環(huán)中雜原子的總數(shù)為四個以下，且每個環(huán)包含至少一個碳原子。在某些實施方式中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、噴嗪基、噴哚基、噴唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、和噻吩并吡啶基。三環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基(phenarsazinyl )、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和咕噸基。在某些實施方式中，雜芳基也可以可選地如本文描述的被取代。術語“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。術語“芳烷基”或“芳基烷基”包括具有芳基取代基的烷基。術語“燒基雜環(huán)基”是指具有燒基取代基的雜環(huán)基。術語燒基雜環(huán)基包括具有雜環(huán)基取代基的燒基。術語“烷基雜芳基”是指具有烷基取代基的雜芳基。術語烷基雜芳基包括具有雜芳基取代基的烷基。除非另有定義，如本文使用的，術語“保護基”是指加入到氧、氮或磷原子以防止其進一步反應或實現(xiàn)其他目的的基團。各種各樣的氧和氮保護基是有機合成領域的技術人員已知的?！翱伤幱名}”是指本文提供的化合物的任何鹽，其保持化合物的生物學特性而沒有毒性或藥物用途不期望的其他方面性質(zhì)。這樣的鹽可以源自本領域已知的多種有機和無機抗衡離子。這樣的鹽包括，但不限于(1)與諸如以下的有機酸或無機酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲?；?苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2_萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2. 2. 2]-辛-2-烯-I-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔-丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎寧酸、粘康酸及類似的酸；或(2)當酸性質(zhì)子存在于母體化合物中時，進行以下反應所形成的鹽(a)該酸性質(zhì)子被金屬離子置換，例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子，或堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅和氫氧化鋇，氨，或(b )該酸性質(zhì)子與有機堿進行配位反應，該有機堿例如是脂肪族、脂環(huán)族或芳香族有機胺，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、氫氧化四甲銨等。可藥用鹽進一步包括，僅僅舉例而言，但不限于，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等，且當化合物包含堿性官能團時，包括無毒有機酸或無機酸的鹽，如氫鹵化物，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟醋酸鹽、三氯醋酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環(huán)[2. 2. 2]-辛-2-烯-I-羧酸鹽、葡萄糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基醋酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、奎尼酸鹽、粘康酸鹽等。術語“嘌呤”或“嘧啶”堿基是指，但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-?；堰?其中?；鶠镃(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-芐基嘌呤、N6-齒代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧唳、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2_和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-齒代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-齒代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-?；奏ぁ5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿基包括，但不限于，鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、2，6- 二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。根據(jù)需要或需要時，可以對堿基上的氧和氮功能基進行保護。合適的保護基是本領域技術人員所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和?；缫阴；捅；⒓淄榛酋；蛯?甲苯磺酰基。術語“酰基”或“O-連接的酯”是指式C(O)R’的基團，其中R’為烷基或環(huán)烷基(包
括低級烷基)、氨基酸的羧酸酯殘基，芳基(包括苯基)、烷芳基、芳基烷基(包括芐基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；或取代的烷基(包括低級烷基)、芳 基(包括可選地被氯、溴、氟、碘取代的苯基)、C1至(；烷基或C1至(；烷氧基、磺酸酯如烷基或芳基烷基磺?；?包括甲烷磺?；?、單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯、三苯甲基或一甲氧基-三苯甲基、取代的芐基、烷芳基、芳基烷基(包括芐基)、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳氧基烷基如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳地包括苯基。尤其是，酰基包括乙?；?、三氟乙酰基、甲基乙?；h(huán)丙基乙?；⒈；?、丁?；?、己?；?、庚酰基、辛?；?、新庚?；?、苯基乙酸基、2-乙酸氧基_2_苯基乙酸基、二苯基乙酸基、α -甲氧基-α - 二氣甲基-苯基乙酸基、漠乙酸基、2_硝基_苯乙酸基、4_氣苯乙酸基、2_氣_2，2- 二苯基乙酸基、2_氣_2_苯基乙酰基、三甲基乙?；?、氯二氟乙酰基、全氟乙?；⒎阴；宥阴；⒓籽趸阴；?、2-噻吩乙?；?、氯磺?；阴；?、3-甲氧基苯基乙?；?、苯氧基乙?；?、叔丁基乙?；?、二氯乙酰基、單氯_乙?；?、二氯乙酰基、7Η-十二氟-庚?；?、全氟庚酰基、7Η-十二氟庚?；?、氯十二氟_庚?；⒙萠十二氟_庚?；?Η-十二氟庚?；?、7Η-十二 -氟庚?；⒕欧鷂3，6- 二氧雜-庚酰基、九氟-3，6- 二氧雜庚?；⑷；⒓籽趸郊柞；⒓谆?-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3，6- 二氯-2-甲氧基-苯甲?；?-(1，I, 2，2-四氟-乙氧基)_苯甲酰基、2-溴-丙?；?、ω-氨基辛?；?、癸?；?、正-十五酰基、硬脂酰基、3-環(huán)戍基-丙酰基、I-苯-羧基、O-乙?；尤术；?、新戍酰基乙?；?、I-金剛燒-羧基、環(huán)己烷-羧基、2，6-吡啶二羧基、環(huán)丙烷-羧基、環(huán)丁烷-羧基、全氟環(huán)己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基異噁唑基羰基、全氟環(huán)己基羧基、巴豆?；?、I -甲基-IH-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、異戊?；?、I-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。術語“氨基酸”是指天然存在的和合成的α-氨基酸、β-氨基酸或Y-氨基酸，包括但不限于在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天門冬酰胺、谷氨酰胺、門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、和組氨酸。在一種實施方式中，氨基酸為L構型。另夕卜，氨基酸可以為丙氨?；?、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨?；?、脯氨酰基、苯基丙氨?；⑸滨；?、蛋氨酰基、甘氨酰基、絲氨?；⑻K氨?；?、半胱氨?；⒗野滨；?、天冬酰胺?；?、谷氨酰胺酰基、天門冬氨酰基、戊二?；?、賴氨?；⒕滨；?、組氨酰基、丙氨酰基、β -纟顏氨酰基、β -売氨?；ⅵ?-異売氨?；ⅵ?-脯氨?；?、β -苯基丙氨?；?、β -色氨?；?、β -蛋氨?；?、β -甘氨?；ⅵ?-絲氨?；ⅵ?-蘇氨?；?、β -半胱氨?；?、β -酪氨酰基、β -天冬酰胺酰基、β -谷氨酰胺?；ⅵ?-天門冬氨?；ⅵ?-戊二?；?、β -賴氨酰基、β -精氨酰基或β -組氨?；难苌?。關于核苷組合物的術語“基本上不含”或“基本上不存在”是指包含至少85或90%重量，在某些實施方式中包含至少95%、98%、99%或100%重量的核苷的指定對映異構體的核苷組合物。在一種實施方式中，在本文提供的方法和化合物中，所述化合物基本上不含對映異構體。類似地，關于核苷組合物的術語“分離的”是指包含至少85%、90%、95%、98%、99%至100%重量的核苷，其余部分包含其他化學種類或對映異構體的核苷組合物?！叭軇┗铩笔侵副疚奶峁┑幕衔锘蚱潲}，其進一步包括化學計量的或非化學計量的量的非共價分子間作用力結合的溶劑。當溶劑為水時，溶劑化物為水合物?！巴凰亟M成”是指對于給定原子存在的各種同位素的量，而“天然同位素組成”是指對于給定原子天然存在的同位素組成或豐度。包含其天然同位素組成的原子在本文中也可以被稱為“非富集的”原子。除非另有說明，本文所述化合物的原子意味著表示該原子的任何穩(wěn)定同位素。例如，除非另有說明，當將一個位置特別地指定為“H”或“氫”時，則該位置應理解為在其天然同位素組成處具有氫。“同位素富集”是指分子中指定原子并入一定量的特定同位素代替該原子天然同位素豐度的百分比。例如，在給定位置處1%的氘富集意味著給定樣品中1%的分子包含在 該指定位置的氘。由于氘的天然存在分布為約O. 0156%,因此在利用非富集起始原料合成的化合物中任何位置處的氘富集為約O. 0156%?？梢允褂帽绢I域普通技術人員已知的常規(guī)分析方法來測定本文提供的化合物的同位素富集，包括質(zhì)譜和核磁共振光譜?！巴凰馗患笔侵妇哂胁煌谠拥奶烊煌凰亟M成的同位素組成的原子。“同位素富集”也可以指包含至少一個具有同位素組成不同于原子的天然同位素組成的原子的化合物。如本文使用的，“烷基”、“環(huán)烷基”、“烯基”、“環(huán)烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、
“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“雜環(huán)基”、“雜芳基”、“烷基雜環(huán)基”、“烷基雜芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可選地在一個或多個存在氫原子的位置包含氘，并且其中該(一個或多個)原子的氘組成不同于天然同位素組成。也如本文使用的，“烷基”、“環(huán)烷基”、“烯基”、“環(huán)烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、
“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳氨基”、“硫代烷氧基”、“雜環(huán)基”、“雜芳基”、“烷基雜環(huán)基”、“烷基雜芳基”、“?；薄ⅰ胺纪榛?、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可選地包括含量不同于天然同位素組成的碳-13。如本文使用的，EC50是指能以50%的特定應答的最大表達引起劑量依賴性應答的特定試驗化合物的劑量、濃度或量，所述特定應答可通過特定的試驗化合物誘導、引起或增強。如本文使用的，IC5tl是指特定試驗化合物在測定這樣的反應的測定中獲得最大反應的50%抑制的量、濃度或劑量。如本文使用的，術語“宿主”是指其中病毒可以復制的任何單細胞或多細胞生物體，包括細胞系和動物，在一種實施方式中，為人類。另外，宿主可以攜帶一部分黃病毒科病毒基因組，其復制或功能可被本發(fā)明的化合物改變。術語宿主特別地包括受感染細胞、用全部或部分黃病毒科基因組和動物轉染的細胞，特別是靈長類(包括黑猩猩)和人類。在本發(fā)明的大部分動物應用中，宿主為人類患者。然而，在某些適應癥中，本發(fā)明顯然預期可用于獸醫(yī)學應用(如黑猩猩)。如本文使用的，術語“受試者”和“患者”在本文中可互換地使用。術語“受試者”是指動物，如哺乳動物，包括非靈長類(例如母牛、豬、馬、貓、狗、大鼠和小鼠)和靈長類(例如，猴，如短尾猴、黑猩猩和人類)，例如人類。在一種實施方式中，受試者對目前用于丙型肝炎感染的治療而言為難控制的或無反應的。在另一種實施方式中，受試者為飼養(yǎng)動物(例如馬、母牛、豬等)或寵物(例如狗或貓)。在一種實施方式中，受試者為人類。如本文使用的，術語“治療劑”是指可以用于治療或預防病癥或其一種或多種癥狀的任何藥劑。在某些實施方式中，術語“治療劑”包括本文提供的化合物。在一種實施方式中，治療劑為已知用于或已用于治療或預防病癥或其一種或多種癥狀的藥劑?！爸委熡行Я俊笔侵府斀o藥受試者治療疾病時，足以實現(xiàn)對該疾病的這樣的治療的化合物或組合物的量。“治療有效量”可以根據(jù)化合物、疾病及其嚴重程度、待治療受試者的年齡、體重等而具體地變化。在一種實施方式中，“治療”任何疾病或病癥是指改善受試者中存在的疾病或病癥。在另一種實施方式中，“治療”包括改善受試者可能不可辨別的至少一個物理參數(shù)。在又一種實施方式中，“治療”包括身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)或生理上(例如穩(wěn)定物理·參數(shù))或這兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在又一種實施方式中，“治療”包括延緩疾病或病癥的發(fā)病。如本文使用的，術語“預防劑”是指可以用于治療或預防病癥或其一種或多種癥狀的任何藥劑。在某些實施方式中，術語“預防劑”包括本文提供的化合物。在某些其他實施方式中，術語“預防劑”不指本文提供的化合物。例如，預防劑為已知用于或已經(jīng)用于或目前正在用于預防或防止病癥的發(fā)病、發(fā)生、進展和/或嚴重程度的藥劑。如本文使用的，短語“預防有效量”指足以引起預防或減輕與疾病相關的一種或多種癥狀的發(fā)展、復發(fā)或發(fā)病(或提高或改善另一種治療(例如另一種預防劑)的預防作用)的治療劑(例如預防劑)的量。化合物可以使用本領域可獲得的方法或本文公開的方法形成各種治療劑的氨基磷酸酯化合物。在某些實施方式中，這樣的化合物可用于增強藥物向肝臟的遞送。能夠衍生成化合物形式的治療劑包括包含或已經(jīng)衍生成包含用于連接氨基磷酸酯部分的反應基團抗病毒劑，其包括但不限于核苷和核苷類似物，包括非環(huán)狀核苷。能夠衍生成化合物形式的治療劑還包括包含或已經(jīng)衍生成包含能夠衍生形成氨基磷酸酯部分的磷酸基的抗病毒劑，其包括但不限于核苷和核苷類似物，包括非環(huán)狀核苷。本文所述的核苷類似物及本領域已知的其他核苷的氨基磷酸酯化合物能夠如本文描述的形成，并且能夠用于治療肝病。氨基磷酸酯部分可以為例如位于5’位。在一種實施方式中，本文提供的氨基磷酸酯化合物為式I的化合物
R3 X
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cAq
(I)或其可藥用鹽、溶劑化物、立體異構體、互變異構體或多晶型形式，其中
R為通過可從抗病毒藥物如核苷或核苷類似物的羥基除去氫而衍生的部分；X 為 O 或 S ;Q 為 OR4、SR4 或 NR5R6 ;每個E獨立地為CR7R8;每個η為I或2;R1和R2選自下述:i)R1和R2各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、燒基雜環(huán)基或烷基雜芳基；ii)#和R2與在其上被取代的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；或iiDR1為氫、烷基或環(huán)烷基，和R2為(G)IiiC(O)Q1,其中Q1 為 OR4、SR4 或 NR5R6 ;每個G獨立地為CR7R8 ;和每個m為I或2;·R3和R4各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基或環(huán)稀基；R5和R6選自下述i) R5和R6各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基或環(huán)稀基；或ii)R5和R6與在其上被取代的氮原子一起形成3-7元雜環(huán)或雜芳基環(huán)；和R7和R8選自下述i) R7和R8各自獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳燒基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、燒基雜環(huán)基或烷基雜芳基；其中烷基可選地被烷氧基取代；或ii)R7和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)。如本文提供的變量X、W、Y、Z、E、G、Q、Q1、n、m、堿基、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9> R10> R11、R12、Re> Rl和Rm定義如下。這樣的實施方式的所有組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一種實施方式中，X為O或S。在一種實施方式中，X為O。在一種實施方式中，X為S。在一種實施方式中，W為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基。在一種實施方式中，W為燒基。在一種實施方式中，W為環(huán)燒基。在一種實施方式中，W為烯基。在一種實施方式中。W為炔基。在一種實施方式中，W為低級燒基。在一種實施方式中，W為甲基。在一種實施方式中，W為乙炔基。在一種實施方式中，Y為氫或OR9,其中R9為如本文定義的。在一種實施方式中，Y為氫。在一種實施方式中，Y為OR9,其中R9為如本文定義的。在一種實施方式中，Y為輕基。在一種實施方式中，Z為氫、OR10、SR10、NR5R6' F、Cl、Br或I，其中R5、R6和R10各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Z為ORltl或F，其中Rltl為如本文定義的。在一種實施方式中，Z為氫。在一種實施方式中，Z為OR11,其中R11為如本文定義的。在一種實施方式中，Z為羥基。在一種實施方式中，Z為SR'其中Rltl為如本文定義的。在一種實施方式中，Z為NR5R6,其中R5和R6各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Z為F。在一種實施方式中，Z為Cl。在一種實施方式中，Z為Br。在一種實施方式中，Z為I。在一種實施方式中，E為CR7R8,其中R7和R8各自為如本文定義的。
在一種實施方式中，G為CR7R8,其中R7和R8各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Q為0R4、SR4或NR5R6,其中R4、R5和R6各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Q為0R4，其中R4為如本文定義的。在一種實施方式中，Q為0CH3、0CH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2CH2CH2CH3。在一種實施方式中，Q為SR4，其中R4為如本文定義的。在一種實施方式中，Q為NR5R6,其中R5和R6各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Q1為OR4、SR4或NR5R6,其中R4、R5和R6各自為如本文定義的。在一種實施方式中，Q1為0R4，其中R4為如本文定義的。在一種實施方式中，Q1為0CH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3) 2 或 OCH2CH2CH2CH3t5 在一種實施方式中，Q1 為 SR4，其中 R4 為如本文定義的。在一種實施方式中，Q1為NR5R6,其中R5和R6各自為如本文定義的。在一種實施方式中，η為I或2。在一種實施方式中，η為I。在一種實施方式中，η為2。在一種實施方式中，m為I或2。在一種實施方式中，m為I。在一種實施方式中，m為2。在一種實施方式中，堿基為取代的或未取代的嘌呤或嘧啶。在一種實施方式中，堿基為取代的或未取代的嘌呤。在一種實施方式中，堿基為取代的或未取代的嘧啶。在一種實施方式中，堿基選自腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中?；鶠镃 (O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-芐基嘌呤、N6-齒代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羥基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶(包括6-氮雜胞嘧啶)、2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-?；奏ぁ5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞嘧啶基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿基包括，但不限于，鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、2，6- 二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。在一種實施方式中，堿基為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。在一種實施方式中，堿基為胞11密唳。在一種實施方式中，堿基為鳥嘌呤。在一種實施方式中，堿基為尿苷。在另一種實施方式中,堿基選自式(i)至式(XV)之一
權利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型形式
2.權利要求I的式I的化合物，其中，R7和R8選自下述 i)R7和R8各自獨立地為氫、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基雜環(huán)基或烷基雜芳基；其中烷基可選地被烷氧基取代；或 ii)R7和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)。
3.權利要求I的化合物，其中，R7或R8之一為C2-C6烷基。
4.權利要求I的化合物，其中 R1和R3各自為氫；R2 為(G)mC(O)Q1 ;和m為I ο
5.權利要求I的化合物，其中 R1和R3各自為氫；R2 為(G)mC(O)Q1 ;和m為2。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中，Q和Q1各自為0R4，且每個R4為烷基。
7.權利要求I的化合物，其中 R1和R3各自為氫；R2 為(G)mC(O)Q1 ；m為I ; Q1為OR4 ;和 R4為烷基。
8.權利要求I的化合物，其中 R1和R3各自為氫；R2 為(G)mC(O)Q1 ；m為I ; Q1為OR4 ;和 R4為烷基； 每個R7為氫；和 每個R9為烷基、烷基芳基或烷基雜芳基。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中，X為O。
10.式II的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型形式
11.權利要求10的化合物，其中，如果R2為(G)mC(O)Q1iG為CR7R8，m為1，且R7或R8之一為氫；則R7和R8中的另一個不為甲基。
12.權利要求10或11的化合物，其中，Y為OR9且Z為ORiq或F。
13.權利要求10-12中任一項的化合物，其中，W為烷基、烯基或炔基。
14.權利要求13的化合物，其中，W為烷基。
15.權利要求10或11的化合物，其中，W為乙炔基；Y為OR9;Ζ為F ;且R9為氫。
16.權利要求10或11的化合物，其中，W為甲基；Y為OR95Z為F;且R9為氫。
17.權利要求10或11的化合物，其中，W為甲基；Y為OR9；Ζ為OR10 ;且R9和Rltl各自為氫。
18.權利要求10-17中任一項的化合物，其中，R1和R3各自為氫；且R2為(G)mC(O)Q10
19.權利要求10-18中任一項的化合物，其中，Q和Q1各自為0R4。
20.權利要求10-18中任一項的化合物，其中，Q和Q1各自為SR4。
21.權利要求10-20中任一項的化合物，其中，每個R4為烷基。
22.權利要求10-18中任一項的化合物，其中，Q和Q1各自為NR5R6。
23.權利要求10-22中任一項的化合物，其中，X為O。
24.權利要求10-23中任一項的化合物，其中，m為I。
25.權利要求10-24中任一項的化合物，其中，η為I。
26.權利要求10-23和25中任一項的化合物，其中，m為2。
27.權利要求10-24或26中任一項的化合物，其中，η為2。
28.權利要求18-27中任一項的化合物，其中 每個R7為氫；和 每個R8獨立地為烷基、芳基、芳烷基或烷基雜芳基。
29.權利要求28的化合物，其中，每個R8為C2-Cltl烷基。
30.權利要求28的化合物，其中，每個R8為C2-C6烷基。
31.權利要求28的化合物，其中，每個R8為C3-C6烷基。
32.權利要求28的化合物，其中，每個R8為異丁基。
33.權利要求28的化合物，其中，每個R8為仲丁基。
34.權利要求28的化合物，其中，每個R8為苯基
35.權利要求28的化合物，其中，每個R8為芐基。
36.權利要求28的化合物，其中，每個R8為I-H-吲哚-3-基甲基。
37.權利要求18-27中任一項的化合物，其中 每個R7為氫；和 每個R8為可選地被燒氧基取代的燒基。
38.權利要求37的化合物，其中，每個R8為叔丁氧基甲基。
39.權利要求18-27中任一項的化合物，其中，R7和R8各自為烷基。
40.權利要求39的化合物，其中，R7和R8各自為甲基。
41.權利要求18-27中任一項的化合物，其中，R7和R8與它們連接的碳原子一起形成5元環(huán)烷基環(huán)。
42.權利要求1-41中任一項的化合物，其中，當E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n和m形成至少一個氨基酸基時，所述氨基酸L構型。
43.權利要求10-42中任一項的化合物，其中，堿基為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、次黃嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。
44.權利要求43的化合物，其中，堿基為胞嘧啶。
45.權利要求43的化合物，其中，堿基為鳥嘌呤。
46.權利要求43的化合物，其中，堿基為尿苷。
47.權利要求43的化合物,其中,堿基選自式(i)至(XV)之一
48.權利要求47的化合物，其中，Rl為氫、烷基或環(huán)烷基。
49.權利要求47的化合物，其中，RL為環(huán)丙基或環(huán)戊基。
50.權利要求47的化合物，其中，RL為甲基、乙基、丙基或異丙基。
51.權利要求47-50中任一項的化合物，其中，Rm為氫。
52.權利要求47-50中任一項的化合物，其中，Rm為甲基。
53.權利要求47的化合物，其中，Rl和Rm與它們連接的N原子一起形成吡咯烷基或嗎啉基。
54.權利要求I至10中任一項的化合物，其中，R為可從選自利巴韋林、韋拉米啶、伐洛他濱、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938和R1479的羥基除去氫而衍生的部分。
55.權利要求I的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型形式，選自
56.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
57.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
58.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
59.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
60.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
61.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
62.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
63.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
64.權利要求10的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
65.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
66.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
67.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
68.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
69.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
70.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有
71.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
72.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
73.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
74.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
75.權利要求I的化合物，或其可藥用鹽、立體異構體、互變異構體或多晶型物，其具有下式
76.—種藥物組合物，包含權利要求1-75中任一項的化合物和可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
77.權利要求76的藥物組合物，其中，所述組合物為口服制劑。
78.一種用于治療感染丙型肝炎病毒的宿主的方法，包括給藥有效治療量的權利要求1-77中任一項的化合物或組合物。
79.權利要求78的方法，其中，所述宿主為人類。
80.權利要求78的方法，其中，所述給藥是將實質(zhì)量的所述化合物或其可藥用鹽或立體異構體遞送至所述宿主的肝臟。
81.權利要求78的方法，其中，將所述化合物或組合物與可選地選自由干擾素、利巴韋林、白細胞介素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯甲酰苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、膠霉毒素、淺藍菌素、反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸、IRES-依賴性翻譯抑制劑和核酶組成的組中的第二抗病毒劑聯(lián)合給藥或交替給藥。
82.權利要求81的方法，其中，所述第二抗病毒劑選自由PEG化的干擾素ci2a、干擾素alphacon-1、天然干擾素、白蛋白干擾素、干擾素β-1&、ω干擾素、干擾素α、干擾素Υ、干擾素τ、干擾素δ和干擾素Y-Ib組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療包括HCV感染的肝病的化合物、組合物和方法。在一種實施方式中，本發(fā)明公開了核苷衍生物的化合物和組合物，其可以單獨給藥或與其他抗病毒劑組合給藥。
文檔編號A61K31/70GK102917585SQ201180026882
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權日2010年4月1日
發(fā)明者多米尼克·蘇拉勞克斯, 吉爾斯·格索林 申請人:埃迪尼克斯醫(yī)藥公司, 國家科學研究中心