專利名稱：局部釋放芳香劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有改善美感的改進(jìn)的局部水包油乳狀液藥物組合物，其用于釋放芳香活性劑。本發(fā)明特別是關(guān)于基本上不含礦脂而含一種或多種易揮發(fā)的芳香化合物的局部釋放芳香劑的組合物。芳香化合物選自薄荷醇、樟樹、桉樹油和其混合物。在其他實(shí)施例中，這些組合物含有一種或多種局部活性組分，其他用于釋除與呼吸疾病有關(guān)的癥狀。
感冒雖然不是嚴(yán)重的疾病，但是很流行的，不舒適的，使人煩惱的疾病。術(shù)語“感冒”用于由各種不同的呼吸病毒引起的次要的呼吸疾病。雖然鼻病毒是占成人感冒約30%的感冒的已知主要起因，但是幾種其他類病毒也是重要的。雖然存在免疫就答，因而由一些呼吸道病毒的感染可用疫苗防止，但是開發(fā)一種覆蓋所有可能的因素的多類型疫苗是不現(xiàn)實(shí)的。因此，控制急性的上呼吸道疾病的問題是復(fù)雜的問題，長期希望的感冒簡單治療的發(fā)現(xiàn)是不現(xiàn)實(shí)的期望。
初期癥狀可能最少，僅中度不適，咽喉痛和鼻障礙。由于鼻感染，鼻排出物、鼻充血和噴嚏癥狀通常在患病第一天開始，第二或第三天達(dá)到最嚴(yán)重。和鼻癥狀一起可出現(xiàn)疼痛，干或使人發(fā)癢的咽喉痛，聲嘶和咳嗽。其他癥狀可包括眼中度灼燒，失去嗅覺和味覺，竇或耳的壓迫感或發(fā)脹，頭痛和聲帶損傷。可能發(fā)燒，但不覺常見。流行性感冒一般包括發(fā)燒，經(jīng)常是病驟起和持續(xù)幾天并很嚴(yán)重;一般的疼痛;疲勞和虛弱;胸部不適。
在美國用不需處方出售的藥物治療感冒的費(fèi)用估計(jì)每年15億美元以上。門診患者直接的治療費(fèi)用估計(jì)約40億美元。由于限制了活動(dòng)，以工資損失為基礎(chǔ)的間接費(fèi)用是相當(dāng)高的。
目前，可用于感冒的只是癥狀治療;這些藥物中主要的是口服。用于治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感的癥狀和不適，疼痛，發(fā)燒和與此有關(guān)的一般不適的現(xiàn)有技術(shù)中典型的口服組合物通常含有止痛藥(阿斯匹林或撲熱息痛)和一種或多種抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、咳嗽抑制劑、?zhèn)咳劑和祛痰劑。對于有某些醫(yī)學(xué)癥狀的個(gè)體，例如有心臟病、高血壓、糖尿病或甲狀腺病，口服藥物如減充血?jiǎng)┛沙霈F(xiàn)不適宜的藥物相互作用的危險(xiǎn)，并可引起不利的反應(yīng)。因此，最希望用局部組合物解除這些癥狀，而不需要口服攝取這些藥物。此外，局部感冒藥物不引起瞌睡或與口服充血?jiǎng)┯嘘P(guān)的其他副作用。
現(xiàn)有技術(shù)中的含有芳香活性劑的局部組合物對于治療這些中的許多癥狀如鼻充血和咳嗽是有效的;但是一般含有高含量礦脂的那些軟膏基組合物具有不希望的油脂和粘的感覺。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的局部釋放芳香劑的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供具有基本上不影響芳香蒸汽釋放的改進(jìn)的化妝品的局部釋放芳香劑的組合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供可能發(fā)生的不利的藥物相互作用減至最小而且得到合適的藥物控制的組合物本發(fā)明是關(guān)于用于釋放芳香減充血?jiǎng)┙M分基本上不含礦脂的局部水包油乳狀液組合物，包括(a)約0.025%至約3%含有單體混合物聚合物的羧酸共聚物，單體混合物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸，約1%至約3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是氫、含有10-30個(gè)碳原子的烷基，R1是氫、甲基或乙基，和0.1%至0.6%(重量)每個(gè)分子含有多于一個(gè)烯醚基的可聚合的交聯(lián)的多元醇的多烯基聚醚，其中母體多元醇含有至少3個(gè)碳原子和至少3個(gè)羥基;
(b)約0.1%至30%一種或多種揮發(fā)的芳香化合物，其選自薄荷醇、樟腦、桉樹油和其混合物。
本發(fā)明還是關(guān)于治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括使用安全和有效量的這些局部釋放芳香減充血?jiǎng)┑慕M合物。
除非另有說明，所有含量和比例均按組合物總重量計(jì)。
本發(fā)明的組合物含有如下說明的必要組分和各種任選組分。
芳香 活性劑本發(fā)明第一個(gè)必要組分是芳香活性組分。該芳香活性組分含有約0.1%至約30%，優(yōu)選約1%至約20%，最優(yōu)選約5%至約15%一種或多種揮發(fā)的芳香組合物，選自薄荷醇、樟腦、桉樹油和其混合物。這些芳香活性組分在53 Federal Register 30561(1988年8月12日)中較充分地描述。該文獻(xiàn)在此以參考文獻(xiàn)引用。
羧酸共聚物本發(fā)明組合物的另一個(gè)必要組分是羧酸共聚物(即丙烯酸共聚物)。由于不受理論的限制，認(rèn)為用這些共聚物乳化的本發(fā)明的組合物在皮膚上容易破乳化，因而得到在皮膚上的連續(xù)油膜，和很好地釋放其中含有的芳香活性劑。這些共聚物主要含有用多元醇的多烯基聚醚交聯(lián)的膠體狀的丙烯酸水溶性聚合物，和任選的丙烯酸酯或多官能的亞乙烯基單體。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選共聚物是單體混合物的聚合物，單體混合物含有95.9%至98.8%(重量)烯基不飽和羧酸單體，其選自丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸;約1%至約3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是含有10-30個(gè)碳原子的烷基，R1是氫、甲基或乙基;和0.1%至0.6%(重量)可聚合的交聯(lián)的多元醇的多烯基聚醚，每個(gè)分子含有多于一個(gè)烯醚基，其中母體多元醇含有至少3個(gè)碳原子和至少3個(gè)羥基。
這些聚合物優(yōu)選含有約96%至97.9%(重量)丙烯酸和約2.5%至約3.5%(重量)丙烯酸酯，其中烷基含有12-22個(gè)碳原子，R1是甲基，最優(yōu)選的丙烯酸酯是甲基丙烯酸十八烷基酯。交聯(lián)的多烯基聚醚單體的優(yōu)選量約0.2%至0.4%(重量)。優(yōu)選的交聯(lián)多烯基聚醚單體是烷基季戊四醇、三羥甲基丙烷、二烯丙基醚或烷基蔗糖。這些聚合物在1985年4月5日頒布的Huang等的美國專利4，509，949中做了充分地描述。該專利在此以參考文獻(xiàn)引用。
本發(fā)明中使用的其他優(yōu)選共聚物是含有至少二個(gè)單體組分的共聚物，一個(gè)是單體烯基不飽和羧酸，另一個(gè)是多元醇的多烯基聚醚。如果需要，單體混合物中可有其他單體物質(zhì)，甚至以主要部分存在。
在這些羧酸聚合物的制備中使用的第一單體組分是烯基不飽和羧酸，其含有至少一個(gè)活潑的碳-碳烯烴雙鍵和至少一個(gè)羧基。優(yōu)選的羧基單體是具有下面結(jié)構(gòu)式的丙烯酸
式中R2中取代基，選自氫、鹵素、氰基(…C＝N)、-價(jià)烷基、-價(jià)烷芳基和-價(jià)脂環(huán)基。在這類化合物中，丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸是最優(yōu)選的。其他有用的羧基單體是馬來酐或馬來酸。使用酸的量是使用總單體量的約95.5%至約98.9%(重量)。較優(yōu)選范圍是約96%至97.7%(重量)。
用于這些羧酸聚合物的制備中的第二單體組分是每個(gè)分子中有多于一個(gè)烯基醚基的多烯聚醚。最有用的中有烯雙鍵是在端亞甲基CH2＝
上的烯基。
可存在于聚合物中的其他單體物質(zhì)包括含有至少2個(gè)端CH2
基的多官能亞乙烯基單體，包括例如丁二烯、異戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烷基酯，等等。這些聚合物在美國專利2，798，053(Brown，H.P，1957年7月2日頒布)中詳細(xì)描述，該專利在此以參考文獻(xiàn)引用。
用于本發(fā)明中的羧酸共聚物的例子包括Carbomer 934.Carbomer 941.Carbomer 950.Carbomer 951.Carbomer 954.Carbomer 980.Carbomer 981.Carbomer 1342和丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物(CarbopolR934.CarbopolR941 CarbopolR950.CarbopolR951.CarbopolR954.CarbopolR980.CarbopolR981.CarbopolR1342，Pemulen系列，可分別從B.F.Goodrich買到)，Aculyn系列，從Rohm＆Haas可買到(例如Aculyn22，是丙烯酸酯/Steareth-20和甲基丙烯酸酯共聚物)。
用于本發(fā)明中的其他羧酸共聚物包括丙烯酸鈉鹽/丙烯酸酰胺共聚物，由Hoechst Celanese Corporation銷售，商標(biāo)HostacerenPN73。還包括Lipo Chemicals Inc。銷售的水凝膠聚合物，商標(biāo)HYPAN水凝膠。這些水凝膠由在有各種其他側(cè)基如羧基、酰胺和的C-C主鏈上的亞硝酸鹽的結(jié)晶Plicks組成。例子包括HYPANSA100H，由Lipo Chemical可買到的聚合物粉末。
羧酸共聚物可單獨(dú)使用或以兩種或多種聚合物混合物形式使用，其含量是本發(fā)明組合物的約0.005%至約3%，優(yōu)選約0.1%至約1.50%，最優(yōu)選約0.2%至約1.25%。
藥物載體本發(fā)明的藥物組合物可配制成含有藥物上可接受的乳劑基質(zhì)的各種產(chǎn)物。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成乳膏，一般包括藥物上或化妝品上可接受的有機(jī)溶劑。術(shù)語“藥物上可接受的有機(jī)溶劑”和“化妝品上可接受的有機(jī)溶劑”指的是具有可接受的安全(例如刺激和敏感特性)以及良好的美感性質(zhì)(例如感覺不到多油脂或發(fā)粘)的有機(jī)溶劑。這類溶劑最典型的例子是水。其他合適的有機(jī)溶劑包括丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、丁二醇、及其混合物。
該組合物還含有約2%至約10%潤膚劑和約0.1%至約2%增稠劑。合適的增稠劑的例子包括纖維素衍生物(例如甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素)，合成的高分子量聚合物(例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇)，植物水膠體(例如剌梧桐和黃蓍膠)，粘土增稠劑(例如膠體硅酸鎂鋁和皂土)，和羧乙烯基聚合物，在美國專利2，798，053(Brown，1975年7月2日頒布)中詳細(xì)描述。該專利在此以參考文獻(xiàn)引用。本發(fā)明中使用的增稠劑的較全面公開在Segarin，Cosmetics，Science and Technology，2nd Edition，Vol.l，PP.72-73(1972)中可找到，該文獻(xiàn)在此以參考文獻(xiàn)引用。
該組合物可任選包括約1%至約10%，優(yōu)選約2%至約5%附加的乳化劑。這些乳化劑可以是非離子的、陰離子的和陽離子乳化劑。合適的乳化劑在例如US3，755，560(Dicert等，1973年8月28日頒布)，US4，421，769(Dixon等，1983年12月20日頒布)，McCutcheon's Detergents and Emulsifiers，North American Edition，Pages 317-324(1986)中公開。這些公開在此以參考文獻(xiàn)引用。優(yōu)選的乳化劑是陰離子或非離子乳化劑，雖然也可使用其他類型乳化劑。
單一的乳狀液皮膚保護(hù)制劑，例如水包油型和油包水型洗液和乳劑在化妝品技術(shù)是熟知的，可用于本發(fā)明。多相乳狀液組合物，如US4，254，105(Fakuda等，1981年3月3日頒布)公開的水中油包水型也用于本發(fā)明，該專利參考文獻(xiàn)引用。通常，單一或多相乳狀液含有水、護(hù)膚劑、乳化劑和主要組分。
三相乳狀液載體體系包括硅氧烷中的水包油乳狀液組合物，正如Figueroa等在1987年3月6日提出的美國專利申請022，876中公開的(在此引入作為參考)，這些載體體系也用于本發(fā)明。三相乳狀液載體體系可與約1%至約20%，優(yōu)選約2%至約10%鰲合劑混合，得到本發(fā)明的藥物組合物。
用于本發(fā)明藥物組合物中的其他乳狀液載體體系是微乳狀液體系。該體系包括約9%至約15%角殺烯;約25%至約40%硅油;約8%至約20%脂肪醇;約15%至約30%聚氧化乙烯脫水山梨醇單脂肪酸(市場上可以商品名Tweens買到)或其他非離子表面活性劑;約7%至約20%水。該載體體系與約2%至約10%鰲合劑混合。
可選擇組分潤膚劑 本發(fā)明組合物優(yōu)選含有至少一種潤膚劑。有用的潤膚劑具有要求的HLB低于約10。優(yōu)選的潤膚劑是揮發(fā)性硅油、不揮發(fā)性潤膚劑和稱為Permethy99整個(gè)108A系列的高度支鏈烴(可從Permethyl Corporation買到)和其混合物。本發(fā)明的組合物更優(yōu)選包括至少一種起液體潤膚劑作用的揮發(fā)性硅油，特別是揮發(fā)性硅油和不揮發(fā)性潤膚劑的混合物。在此使用的術(shù)語“揮發(fā)性”是指在環(huán)境溫度下具有適當(dāng)?shù)恼羝麎骸?br> 用于本發(fā)明組合物中的揮發(fā)性硅油優(yōu)選是環(huán)狀的。下式說明用于本發(fā)明公開的組合物中的環(huán)狀揮發(fā)性聚二甲基硅氧烷
式中n約等于3-7。直鏈聚二甲基硅氧烷每個(gè)分子含有約3-9個(gè)硅原子，具有下列通式
式中n約等于1-7。直鏈揮發(fā)性硅氧烷物質(zhì)在25℃時(shí)的粘度小于約5厘沲，而環(huán)狀物質(zhì)的粘度一般小于約10厘沲。各種揮發(fā)性硅油的說明參見Todd等的論文“化妝品用的揮發(fā)性硅油”(Cosmetics & Toiletries，91，Pages 27-32(1976)，該公開內(nèi)容在這里以參考文獻(xiàn)全部引用。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選的揮發(fā)性硅油的例子包括Dow Corning 344.Dow Corning345和Dow Corning200(Dow Corning Corp制造);Silicone7207和Silicone7158(Union Carbide Corp制造);SF1202(General Electric制造);SWS-03314(SWS Silicones，Inc.制造)。
本發(fā)明組合物優(yōu)選還含有一種或多種不揮發(fā)的潤膚劑。該物質(zhì)包括脂肪酸和脂肪醇酯、烴、不揮發(fā)硅油，和其混合物。本發(fā)明組合物中的潤膚劑在Cosmetics，Science and Technology，27-104(M.Balsan and E.Sagarin，Ed.，1972)，和US4，202，879(Shelton，1980年5月13日公布)中描述，這兩篇文獻(xiàn)在此以參考文獻(xiàn)引用。
用作潤膚劑物質(zhì)的不揮發(fā)性硅油包括聚烷基硅氧烷和聚烷芳基硅氧烷。本發(fā)明中使用的主要的不揮發(fā)性聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲基硅氧烷，其在25℃的粘度約5-100，000厘沲。在用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的不揮發(fā)性潤膚劑中有在25℃的粘度約10-400厘沲的聚二甲基硅氧烷。該聚烷基硅氧烷包括Vicasil系列(General Electric Company銷售)和Dow Corning200系列(Dow Corning Corporation銷售)。聚烷芳基硅氧烷包括聚甲苯基氧烷，其在25℃的粘度約15-65厘沲?？少I到的是例如SF1075甲苯基液體(General Electric Company銷售)和556化妝品級液體(Dow Corning Corporation銷售)。
本發(fā)明中用作潤膚劑物質(zhì)的非極性脂肪酸和脂肪醇酯包括，例如棕櫚酸乙基己基酯、新戊酸異癸基酯、苯甲酸十八烷基酯、馬來酸二乙基己基酯和PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯。烴，例如異十六烷(如Presperse供應(yīng)的Permethy101A)、礦脂和USP輕礦物油(如KlearolR)或重礦物油(如KaydolR)，也用作潤膚劑。本發(fā)明中使用的潤膚劑在US4，919，934(Deckner等，1990年4月24日頒布)中進(jìn)一步描述，該專利在這里以參考文獻(xiàn)全部引用。
潤膚劑一般占本發(fā)明組合物總量的約1%-約50%，優(yōu)選約1-約25%，更優(yōu)選約1%-約10%(重量)。
保濕劑/增濕劑 本發(fā)明的組合物還可含有一種或多種保濕劑/增濕劑。可以使用各種保濕劑/增濕劑，使用量約1%-約10%，更優(yōu)選約2%-約8%，最優(yōu)選約3%-約5%。這些物質(zhì)包括脲;胍;乙醇酸和乙醇酸鹽(如銨和季烷基銨);乳酸和乳酸鹽(如銨和季烷基銨);多羥基醇，如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、己二醇，等等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉衍生物(如烷氧基化的葡糖);D-泛酰醇;透明質(zhì)酸;乳酰胺單乙醇胺;乙酰胺單乙醇胺;和其混合物。
用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選保濕劑/增濕劑是C3-C6二醇和三醇。特別是優(yōu)選的是三醇，如甘油。
藥物活性組分用于本發(fā)明的藥物活性組分包括適于局部給藥的化學(xué)物質(zhì)或化合甲物。但是，所包括這類藥應(yīng)不影響組合物的穩(wěn)定性。這些活性組分的含量是約0.1%-約20%。這些物質(zhì)包括但不限于抗菌素、傷口治療劑、維生素、抗病毒劑、止痛劑、抗炎劑、止癢劑、退熱劑、麻醉劑、抗真菌劑、抗微生物劑，和其混合物。
安全和有效量的抗炎劑可以加入本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選量是組合物量的約0.1%-約10%，更優(yōu)選約0.5%-約5%。本發(fā)明組合物中使用的準(zhǔn)確的抗炎劑量取決于使用的具體抗炎劑，因?yàn)檫@類藥劑效力變化很大。
甾族抗炎劑包括但不限于皮質(zhì)甾類，例如可使用氫化可的松、羥曲安西龍、α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸酯、氯地米松二丙酸酯、氯倍他索戊酸酯、羥潑尼縮松、去氧米松、去氧皮脂酮乙酸酯、地塞米松、雙氯松、雙氟拉松二乙酸酯、雙氟可龍戊酸酯、fluadrenolone、氯氟縮松、氟氫可的松、氟米松戊酸酯、fluosinolone acetonide、氟輕松醋酸、氟可丁丁基酯、氟可龍、氟潑尼定(fluprednylidene)醋酸酯、氟氫縮松、哈西縮松、氫化可的松醋酸酯、氫可的松丁酸酯、甲潑尼松、曲安縮松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松和其剩余酯、氯潑尼松、氯潑尼松醋酸酯、氯可托松、Clescinolone、雙氯松、雙氟潑尼酯、氟氯縮松、氟潑尼松、氟米龍、氟培龍、氟潑尼松、氫可的松戊酸酯、氫可的松環(huán)戊基丙酸酯、氫可他酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼龍、潑尼松、倍氯米松二丙酸酯、曲安西龍，和其混合物。本發(fā)明中使用的優(yōu)選甾族抗炎劑是氫化可的松。
用于本發(fā)明組合物中的第二類抗炎劑包括非甾族抗炎劑。這類中包括的化合物對本技術(shù)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員是熟知的。對于非甾族抗炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成、副作用等，可參考一般的教科書，包括Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.1-Ⅲ，CRC Press，Boca Raton，(1985)，和Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology，I，R.A.Scherrer，et al，Academic Press，New York(1974)。
用于本發(fā)明組合物中的具體的非甾族抗炎劑包括但不限于1)昔康類，例如吡羅昔康、伊索昔康、替諾昔康、舒多昔康和CP-14，304;
2)水楊酸類，例如阿斯匹林、disalcid、貝諾酯、trilisate.safapryn、氯喹啉、二氟苯水楊酸和苯吲柳酸;
3)乙酸衍生物，例如雙氯高滅酸、二氯氧苯乙酸、消炎痛、蘇靈大、苯甲酰吡酸、氫
乙酸、乙氧茚乙酸、硫平酸、疊氮吲酸、醋炎痛、雙苯噻酸、苯酰吡酸鈉、氯環(huán)茚酸、噁庚乙酸和felbinac;
4)滅酸類，例如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸;
5)丙酸衍生物，例如異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、丙酮苯丙酸、苯氧苯丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、噁丙秦、雙吡苯丙酸、咪咯芬、苯噁硫丙酸、噻丙芬、烯氨苯丙酸和苯噻丙酸;
6)吡唑類，例如保泰松、羥基保泰松、戊烯保泰松、炎爽痛和三甲保泰松。
這些非甾族抗炎劑的混合物，以及這些藥劑藥物上可接受的鹽和酯也可以使用。例如，依托非那酯、氟滅酸衍生物特別用于局部使用。在非甾族抗炎劑中，異丁苯丙酸、甲氧萘甲酸、氟滅酸、甲基氟滅酸、甲氯氟滅酸、吡羅昔康和felinac優(yōu)選;異丁苯丙酸、甲氧萘甲酸和氟滅酸最優(yōu)選。
用于本發(fā)明的另一類抗炎劑是在US4，708，966(Loomans等，1987年11月24日頒布)中公開的抗炎劑。該專利公開了一類非甾族抗炎化合物，其中包括具體取代的苯基化合物，特別是取代的2，6-二叔丁基苯酚衍生物。例如用于本發(fā)明的化合物選自4-(4′-戊炔-3′-酮)-2，6-二叔丁基苯酚;4-(5′-己?；?-2，6-二叔丁基苯酚;4-[(S)-(-)-3′-甲基-5′-己?；?-2，6-二叔丁基苯酚;4-〔(R)-(+)-3′-甲基-5′-己酰基)-2，6-二叔丁基苯酚;4-(3′，3′-二甲氧基丙?；?，6-二叔丁基苯酚。
本發(fā)明中使用的又一類抗炎劑是在US4，912，248(Mueller，1990年3月27日頒布)中公開的抗炎劑。該專利公開了具體的含有2-萘基酯化合物和其非對映體混合物，特別是甲氧萘丙酸酯和甲氧萘醇酯化合物，其中有兩個(gè)或多個(gè)手性中心。
最后，所說“天然”抗炎劑可用于本發(fā)明中?？墒褂美缧T樹蠟、α-紅沒藥醇、aloe Vera.Manjistna(從Rubia屬植物特別是Rubia Cordifolia中提取的)、Guggal(從Commiphora屬，特別是Commiphora Mukul中提取的)。
有用的麻醉或止癢藥選自利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丁哌咔因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸地步卡因、鹽酸依替卡因、鹽酸甲哌卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、鹽酸己卡因、苯佐卡因、芐醇、苦味酸對氨苯酸丁酯、樟腦、樟腦酸化的間甲酚、地步卡因、鹽酸地步卡因、鹽酸異喹卡因、鹽酸苯海拉明、juniper tar、甲醇、苯酚、苯酚鈉、鹽酸丙嗎卡因、間苯二酚、和其混合物。
維生素各種維生素可包括在本發(fā)明的局部組合物中?？梢允褂美缇S生素A和其衍生物、抗壞血栓、維生素B、生物素、泛酸、維生素D，和其混合物。維生素E、醋酸生育粉和衍生物也可使用。
芳香劑各種其他非活性芳香組分(如醛和酯)也可以使用。這些芳香劑包括例如苯甲醛(如櫻桃、杏仁);檸檬醛(檸檬、lime);甲左平;癸醛(桔子、檸檬);C-8醛、C-9醛和C-12醛(柑桔果實(shí))甲苯甲醛(櫻桃，杏仁)2，6-二甲基辛醛(綠色果實(shí));2-十二烯醛(柑桔屬，桔子)。這些芳香劑的混合物也可使用。
其他可選擇組分各種附加組分可加入本發(fā)明的乳狀液組合物中。這些附加組分包括有助于成膜性質(zhì)和配制直接性的各種聚合物、保持組合物抗微生物完整性的防腐劑、抗氧化劑、適于美感目的助劑，如香料、顏料和染料。
為了視覺效果，組合物也可含有低含量的加入的不溶組分，例如，耐熱的液晶物質(zhì)，如微膠囊的膽甾醇酯和手性向列型(非甾醇)為基礎(chǔ)的化學(xué)品，如(2-甲基丁基)苯基4-烷基(氧基)苯甲酸酯，從美國伊利諾斯州60025，Hallcrest，Glenview買到。
組合物的PH值優(yōu)選約5至約9，更優(yōu)選約6.5至約8。
活性組分的量和處理次數(shù)根據(jù)處理的個(gè)體而在大范圍內(nèi)變化。
優(yōu)選經(jīng)局部使用于皮膚安全和有效量的組合物，以治療咳嗽、感冒，類似感冒和/或流感的癥狀。局部使用于皮膚的活性組分的量和次數(shù)可在大范圍內(nèi)變化，這取決于個(gè)人的需要，但是作為例子建議局部使用每天約1次至約4次，優(yōu)選每次約2次至約3次，使用每個(gè)劑量約0.2g至約17.4g，優(yōu)選約2.5g至約7.5g組合物。使用的芳香劑的量一般每平方厘米皮膚約1.0mg至約10.0mg。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和證明本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出的實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明而不認(rèn)為限制本發(fā)明。在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，本發(fā)明可有許多改進(jìn)。
組分按化學(xué)名或CTFA名定義。
實(shí)施例Ⅰ組分 W/W%L-薄荷醇 2.81樟腦 5.23
桉樹油 1.34雪松葉油 0.44肉豆蔻油 0.69百里粉 0.09松茚油 2.00PEG硬脂酸酯 0.31十六酸鯨蠟醇酯 3.00十八醇 1.50二甲基硅油 0.63鯨蠟醇 2.25硬酯酸 0.31十六酸異丙酯 1.25Carbomer95410.75甘油 10.00二氧化鈦 0.15環(huán)甲基硅油和二甲基硅油共聚多元醇 1.88氫氧化鈉 0.42EDTA二鈉 0.10對羥基苯甲酸丙酯 0.10對羥基苯甲酸甲酯 0.25純水 64.501可從B.F.Goodrich以Carbopol得到在合適大小的容器中，加入PEG-100硬脂酸酯、十六酸鯨蠟醇酯、十八醇、二甲基硅油、鯨蠟醇、硬脂酸、十六酸異丙酯和對羥基丙甲酸丙酯。在混合時(shí)加熱至約75℃，繼續(xù)混合至透明。在合適大小的容器中加入部分水、Carbomer、二氧化鈦和一些甘油，在混合時(shí)加熱至約70℃。在混合時(shí)將油相加入水相中，然后加入環(huán)甲基硅油二甲基硅油共聚物多元醇和EDTA二鈉。在合適大小的容器中將對羥基苯甲酸甲酯、余量甘油和一些水混合，并加入配料中。在合適大小的容器中，在輕度攪拌下加入薄荷醇、樟腦、桉樹油、肉豆蔻油、百里粉和松茚油。將芳香混合物加入配料中。冷卻配料至40℃，加入氫氧化鈉溶液。將得到的混合物通過粉碎機(jī)(如Tek Mar粉碎機(jī))。
大約5g組合物用于局部使用，使咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀解除。
實(shí)施例Ⅱ組分 W/W%純水 73.50羥丙基甲基纖維素 0.10甘油 4.00多乙氧基醚80 0.40EDTA二鈉 0.10咪唑烷基脲 0.20對羥甲基苯甲酸甲酯 0.25對羥苯甲酸丙酯 0.15聚甘油-10+油酸酯 4.00羥基硬脂酸辛酯 3.00苯甲酸異硬脂基酯 2.50
樟腦 5.25L-薄荷醇 2.75熏衣草油 2.15乙酸L-冰片基酯 0.25二甲基硅油 0.50丙烯酸酯/C10-C30烷基 0.20丙烯酸酯交聯(lián)聚合物Carbomer20.30三乙醇胺 0.401.可從B.F.Goodrich以Pemulen TR-1得到2.可從B.F.Goodrich以Carbopol得到在合適大小容器中在快速攪拌下將水、羥丙基甲基纖維素、甘油、多乙氧基醚80、EDTA二鈉、咪唑烷基脲和對羥苯甲酸甲酯混合，加熱至60℃。在單獨(dú)的容器中在快速攪拌下將對羥基苯甲酸丙酯、聚甘油-10+油酸酯、羥基硬脂酸辛酯、苯甲酸異硬脂基酯、樟腦、甲醇、熏衣草油、乙酸冰片基酯、二甲基硅油、Pemulen TR-1和Carbomer混合，直至均勻，加熱至約60℃。在中度攪拌下將油相緩慢地加入水相中。加入三乙醇胺，并激烈攪拌混合。得到的混合物冷卻至室溫。
大約5g組合物用于局部使用，使咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀解除。
實(shí)施例Ⅲ組分 W/W%純水 61.45
Carbomer134210.20甘油 1.00L-薄荷醇 10.00水楊酸甲酯 15.00Steareth-21 1.00Steareth-2 0.75新戊酸異癸酯 8.00咪唑烷基脲 0.10對羥苯甲酸甲酯 0.30對羥苯甲酸丙酯 0.15EDTA二鈉 0.10鯨蠟醇 1.00十八醇 0.75三乙醇胺 0.201可從B.F.Goodrich以Carbopol 1342得到在攪拌下將Carbopol 1342、甘油、對羥基甲酸甲酯和咪唑烷脲與水混合，加熱至75℃。將三乙醇胺混入該混合物中，得到的混合物加熱到約80℃。在單獨(dú)容器中將甲醇、水楊酸甲酯、Steareth-21、Steareth-2、新戊酸異癸酯、對羥基苯甲酸丙酯、鯨蠟醇和十八醇混合。在混合物在攪拌下加熱至約80℃，形成油相。在混合下(高剪切，例如Lightnin混合器)將油相加入水相中。加入EDTA二鈉，得到的混合物冷卻到室溫。
權(quán)利要求
1.用于釋放芳香減充血?jiǎng)┙M分基本不含礦脂的局部水包油乳狀液組合物，其特征在于它包括(a)約0.025%至約3%含有單體混合物聚合物的羧酸共聚物，單體混合物選自丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸，約1%至約3.5%(重量)下式的丙烯酸酯
式中R是氫或含有10-30個(gè)碳原子的烷基，R1是氫、甲基或乙基，和0.1%至0.6%(重量)每個(gè)分子含有多于一個(gè)烯醚基的可聚合的交聯(lián)的多元醇的多烯基聚醚，其中母體多元醇含有至少3個(gè)碳原子和至少3個(gè)羥基；(b)約0.1%至30%一種或多種揮發(fā)性芳香化合物，其選自薄荷醇、樟腦、桉樹油和其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的局部釋放芳香劑的組合物，其中聚合物組分含有約96%至約97.9%(重量)丙烯酸和約2.5%至約3.5%(重量)丙烯酸酯，其中烷基含有12-22個(gè)碳原子，R1是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的局部釋放芳香劑的組合物，其中羧酸共聚物的丙烯酸酯是甲基丙烯酸十八醇酯，共聚物包括約0.2%至0.4%(重量)交聯(lián)單體，單體選自烯丙基季戊四醇、三羥甲基丙烷二烯丙基醚或烯丙基蔗糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的局部釋放芳香劑的組合物，還包括約0.1%至約20%濕潤劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的局部釋放芳香劑的組合物，還包括約0.1至約20%藥物活性組分。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所說的藥物活性組分選自抗微生物劑、傷口治療劑、維生素、抗病毒劑、止痛劑、抗炎劑、止癢劑、退熱劑、麻醉劑、抗真菌劑、抗微生物劑、和其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所說的抗微生物藥選自β-內(nèi)酰胺藥、喹啉藥、Ciprofloxacin、norfioxacin、四環(huán)素、紅霉素、丁胺卡那霉素、二氯苯氧氯酚、強(qiáng)力霉素、卷曲霉素、洗必太、金霉素、土霉素、氯林可霉素、乙胺丁醇、甲硝噠唑、戊烷脒、慶大霉素、卡那霉素、林可霉素、甲烯土霉素、烏洛托品、二甲胺四環(huán)素、新霉素、乙基紫蘇霉素、巴龍霉素、鏈霉素、妥布霉素、雙氯苯咪唑和amanfadine，和其藥物可接受的鹽和混合物。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所說的麻醉劑或止癢劑選自利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸丁哌咔因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸地步卡因、鹽酸衣鐵卡因、鹽酸甲哌卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、鹽酸己卡因、苯佐卡因、苯甲醇、苦味酸對氨苯酸丁酯、樟腦、樟腦酸化間甲酚、地步卡因、鹽酸地步卡因、鹽酸異喹卡因、鹽酸本海拉明、juniper tar、薄荷醇、苯酚、苯酚鈉、鹽酸丙嗎卡因、間苯二酚和其混合物。
9.權(quán)利要求5的組合物，其中擬議所說的非甾族抗炎藥選自丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、聯(lián)苯基羧酸衍生物、昔康類、和其混合物。
10.權(quán)利要求5的組合物，其中所說的非甾族抗炎藥是丙酸衍生物，選自阿斯匹林、撲熱息痛、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙烯、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、丙酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡丙芬、氯咔唑丙酸、噁丙秦、雙吡苯丙酸、咪咯芬、苯噁硫丙酸、噻丙芬、烯氨苯丙酸、苯噻丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、氯環(huán)己苯酰丙酸、和其混合物。
11.權(quán)利要求5的組合物，其中所說的維生素選自維生素A和其衍生物、抗壞血酸、維生素B、生物素、泛酸、維生素D、維生素E，和其混合物。
12.權(quán)利要求5的組合物，進(jìn)一步包括附加的芳香劑，選自苯甲醛、檸檬醛、甲亢平、癸醛、C-8醛、C-9醛、C-12醛、甲苯甲醛、2，6-二甲基辛醛，2-十二烯醛和其混合物。
13.治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括給藥物安全和有效量的權(quán)利要求1的局部釋放芳香減充血?jiǎng)┙M合物。
14.治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括給藥安全和有效量的權(quán)利要求2的局部釋放芳香減血?jiǎng)┙M合物。
15.治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括給藥安全和有效量的權(quán)利要求5的局部釋放芳香減血?jiǎng)┙M合物。
16.治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括給藥安全和有效量的權(quán)利要求8的局部釋放芳香減血?jiǎng)┙M合物。
17.治療咳嗽、感冒、類似感冒和/或流感癥狀的方法，包括給藥安全和有效量的權(quán)利要求10的局部釋放芳香減充血?jiǎng)┙M合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于局部釋放芳香劑基本不含礦脂的組合物，含有一種或多種揮發(fā)性芳香化合物，其選自薄荷醇、樟腦和桉樹油，和其混合物。在進(jìn)一步的方案中，這些組合物含有一種或多種局部活性組分，其用于解除與呼吸疾病有關(guān)的癥狀。
文檔編號A61K47/32GK1079896SQ9310404
公開日1993年12月29日 申請日期1993年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月10日
發(fā)明者T·J·休斯, G·E·德克納 申請人:理查德-維克斯有限公司