專利名稱：一種用于緩控釋片的hpmc－多元醇新型復(fù)合輔料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于緩控釋制劑的HPMC-多元醇新型復(fù)合輔料，特別適用于緩控釋片的制備，克服了HPMC作為緩釋材料的缺陷。
背景技術(shù)：
HPMC為白色或乳白色纖維狀或顆粒狀流動(dòng)粉末，無臭無味，在水中溶解形成澄明或乳白色具有粘性的膠體溶液，不溶于乙醇氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氯甲烷的混合溶劑。根據(jù)甲氧基和羥丙基的含量不同，HPMC可以分為不同的等級(jí)，各種等級(jí)又分為多種粘度規(guī)格，其中HPMC的一個(gè)最為廣泛的用途為制備凝膠緩控釋片。
以HPMC制備的親水凝膠骨架片遇水表面形成親水凝膠層，是控制藥物釋放的主要條件。影響藥物釋放速度的因素包括HPMC的等級(jí)(從HPMC骨架中釋放的Higuchi釋放速率和HPMC水化速率的倒數(shù)呈良好的線性關(guān)系，且粘度越高，線性關(guān)系越好。親水基團(tuán)羥丙氧基的含量是決定HPMC水化速率的主要因素)和HPMC的粘度(藥物從HPMC中釋放的速度隨著粘度的增加而降低。高粘度HPMC形成的水凝膠層粘度大，因而，藥物通過凝膠層速度下降，凝膠層的溶蝕速度也變慢。)在制備緩釋片的過程當(dāng)中經(jīng)常采用傳統(tǒng)的濕法制粒工藝，是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法。該方法依靠粘合劑的作用使粉末粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。由于濕法制粒的顆粒具有外形美觀、流動(dòng)性好、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛的方法。
在制備水凝膠緩釋片得過程中，將粘合劑諸如HPMC的一定濃度乙醇水溶液或乙醇水溶液或聚維酮的乙醇溶液作為潤濕劑。但是由于HPMC為遇水發(fā)粘的高分子材料，因此，在采用含水的粘合劑或者潤濕劑制粒的過程中，由于激發(fā)物料中HPMC的粘性，從而使快速攪拌制粒的過程中產(chǎn)生粘結(jié)成團(tuán)的情況。這種成團(tuán)的大顆粒在快速攪拌的過程中非但不能分開，而是越攪拌越結(jié)實(shí)，最終干燥而成為硬度很大的顆粒。這種顆粒在過篩制粒的過程中難以從篩網(wǎng)中漏下，從而導(dǎo)致篩分后處方實(shí)際發(fā)生了變化粘合劑分布較少的地方顆粒松散，粉末較多，容易過篩；粘合劑較多的地方顆粒堅(jiān)硬，粒形較好，難以過篩。因此，在進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的的過程中存在這以下問題首先，篩分后處方組成發(fā)生變化。由于實(shí)驗(yàn)室小試研究和放大生產(chǎn)的設(shè)備儀器規(guī)模不一樣，因此，在生產(chǎn)中所加入粘合劑的量無法完全按照小試實(shí)驗(yàn)等比增加，制粒狀況和軟材情況和小試實(shí)驗(yàn)不盡相同。因此，所得顆粒的實(shí)際處方和小試比較有明顯的差別，從而導(dǎo)致無法在生產(chǎn)中獲得和小試實(shí)驗(yàn)中相同的顆粒，進(jìn)而導(dǎo)致壓片后釋放行為發(fā)生明顯的變化。面對(duì)這種狀況，生產(chǎn)廠家只能在原有的基礎(chǔ)上重新調(diào)整處方，相當(dāng)于重新進(jìn)行處方研究，在工業(yè)生產(chǎn)上造成較大的浪費(fèi)。
第二，片重差異大。由于軟材較粘，粘合劑無法在制粒的過程中均勻分布，顆粒差異較大，密度分布不均，壓片片重差異大。根據(jù)中國藥典2005年版關(guān)于片重差異的要求，往往導(dǎo)致結(jié)果不合格。對(duì)于生產(chǎn)廠家而言，片重不合格導(dǎo)致出現(xiàn)廢片，而產(chǎn)品的質(zhì)量也受到了影響。
第三，采用聚維酮的乙醇溶液進(jìn)行制?？梢员苊馑ぐl(fā)HPMC粘性的問題，但是由于PVP本身屬于親水物質(zhì)，能夠提高藥物的釋放度，因此加入粘合劑的多少直接影響藥物的釋放行為，在試驗(yàn)過程當(dāng)中面臨兩難選擇從制?？紤]，還是從藥物的釋放行為考慮PVP的永良。此外，小試試驗(yàn)和放大生產(chǎn)的設(shè)備不同，儀器規(guī)模不同，所以粘合劑的使用量和比例不同，因此，采用PVP制粒不可避免的影響到藥物的釋放度而在生產(chǎn)過程中的推廣存在著種種困難。
鑒于以上的一些原因，有文獻(xiàn)報(bào)道采用粉末直接壓片工藝制備HPMC緩釋片?！吨袊帉W(xué)雜志》1999年10月第34卷第10期，《阿司匹林HPMC骨架片藥物釋放因素研究》中阿司匹林的親水凝膠骨架緩釋片采用粉末壓片工藝制備緩釋骨架片；《中國藥學(xué)雜志》2001年9月第36卷第9期《羥丙基甲基纖維素—卡波普緩釋親水凝膠骨架片的研制和釋藥影響因素》一文中提到采用粉末直接壓片進(jìn)行處方的制備?！渡蜿査幙拼髮W(xué)學(xué)報(bào)》2000年6月第17卷第6期《多索茶堿HPMC骨架片的藥物釋放影響因素研究》一文中提到采用粉末直接壓片工藝。采用上述文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HPMC粉末直接壓片存在以下問題首先，顆粒的流動(dòng)性差。經(jīng)過粉末的休止角測定發(fā)現(xiàn)混合粉末的休止角的大小和處方組成密切相關(guān)。在凝膠緩釋的處方中，經(jīng)常用于調(diào)節(jié)藥物釋放速率的兩個(gè)填充劑分別為乳糖和磷酸氫鈣。HPMC作為緩控釋材料本身粒徑小，因而流動(dòng)性較差，雖然磷酸氫鈣的流動(dòng)性較好，而普通200目的一水乳糖的流動(dòng)性差；考慮到處方中藥物的含量和藥物粉末的性質(zhì)，HPMC和包括主藥在內(nèi)的其他成分混合后所得的混合物的休止角一般大于40度。對(duì)于普通旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)而言，顆粒的流動(dòng)性至關(guān)重要。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用ZP-19型壓片機(jī)，若顆粒的休止角大于40度則由于粉末來不及填充到?jīng)_模內(nèi)而導(dǎo)致片重不穩(wěn)定。
第二，此外由于粉末含量多，而粉末比表面積增加，因此，少量的潤滑劑和助流劑很難起到作用，例如，采用硬脂酸鎂1％作為潤滑劑，仍然出現(xiàn)澀沖和片面粗糙的情況。在工業(yè)化生產(chǎn)中，澀沖不僅容易損傷沖頭和沖模，而且對(duì)于旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的軌道造成磨損。片子的外觀性狀對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定也至關(guān)重要，粗糙的片面容易造成磨損而導(dǎo)致片重下降。
第三，由于生產(chǎn)條件的限制，全粉末壓片的生產(chǎn)安全性較差。片劑生產(chǎn)車間內(nèi)大量揚(yáng)塵，粉末具有較高的能量，在干燥環(huán)境下摩擦產(chǎn)生并累積靜電，有可能導(dǎo)致靜電大量釋放而引起爆炸。
第四，全粉末壓片對(duì)勞動(dòng)保護(hù)不利。眾所周知，固體車間存在大量可吸入粉塵對(duì)車間工人的身體健康造成巨大的威脅。可吸入粉塵無法從肺部排出而引發(fā)呼吸道疾病。
由于HPMC自身的特點(diǎn)，采用粉末壓片并不能充分克服HPMC存在的問題。本發(fā)明為了解決HPMC濕法制粒和粉末壓片中存在的問題，基于輔料搭配原則，將兩種特點(diǎn)互補(bǔ)的成分結(jié)合起來，克服HPMC作為緩控釋材料可能出現(xiàn)的問題。

發(fā)明內(nèi)容
在制備凝膠緩控釋片中經(jīng)常使用到水溶性多元醇乳糖作為致孔劑，但200目的多元醇流動(dòng)性不佳，休止角大于40度。多元醇和HPMC兩種成分在處方中的用量可以達(dá)到整個(gè)處方量的50％以上，因而這兩種成分導(dǎo)致整個(gè)顆粒流動(dòng)性差。本發(fā)明出人意料的發(fā)現(xiàn)將兩種流動(dòng)性不好的輔料經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕M合和特殊工藝的處理能夠獲得流動(dòng)性好的顆粒狀HPMC-多元醇新型復(fù)合輔料。這種輔料提高HPMC的流動(dòng)性，可用于直接壓片，不僅避免了濕法制粒造成的過篩組分變化，顆粒大小不均而造成的片重差異大和使用PVP制粒對(duì)釋放行為的干擾，而且避免了粉末直接壓片過程中粉末流動(dòng)性差造成的澀沖、片重不穩(wěn)、外觀粗糙、粉塵過多的問題。
本發(fā)明所制備的HPMC-多元醇復(fù)合物有以下幾個(gè)特點(diǎn)(1)HPMC和多元醇以物理方式形成分散均勻的顆粒。
(2)制備顆粒的方法特點(diǎn)在于先將HPMC和多元醇在合適溶劑中分散均勻后噴霧干燥揮發(fā)溶劑后得到。
(3)HPMC和多元醇的質(zhì)量比在1∶0.1～1∶10之間。
(4)噴霧干燥制備HPMC-多元醇復(fù)合材料所使用的溶劑不激發(fā)多元醇和HPMC的粘性。
本發(fā)明所述的HPMC為高粘度HPMC，粘度在2000mPa*s以上，可用于緩釋材料。其型號(hào)選自陶氏化學(xué)生產(chǎn)的HPMC K 4M(粘度在2000mPa*s)，HPMC K 15M(粘度在5000mPa*s)，HPMC K 100M(粘度在10000mPa*s)，HPMC E 4M(粘度在6000mPa*s)的一種或幾種的組合。
本發(fā)明所述的多元醇包括但不限于以下多元醇乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種的組合。
分散HPMC的分散溶劑選自乙醇、丙酮、丙醇、氯仿的一種或幾種。這些溶劑不溶解HPMC和多元醇，不激發(fā)HPMC的粘性，在噴霧干燥的過程中可以快速蒸發(fā)。HPMC和多元醇在混懸液中的固含量的比例為10％～30％。如果固含量低于10％，那么所得顆粒的成形性不好；如果固含量高于30％，那么容易造成噴嘴的堵塞。
本發(fā)明所述的HPMC和多元醇的最合適比例為1/0.1～1/10。多元醇和HPMC的比例根據(jù)原料藥的水溶性而變化。從緩釋片的效果而言HPMC和多元醇的比例高于1/0.1則還需要添加大量多元醇提高藥物的釋放度，而低于1/10則起不到應(yīng)有的緩控釋作用。
本發(fā)明所述的制備工藝特征在于將HPMC和多元醇分散在溶劑中，得到HPMC和多元醇的混懸液，所得混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制旋轉(zhuǎn)的速度和干燥的溫度，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
將HPMC和包括乳糖的多元醇制備成為HPMC-多元醇復(fù)合物可以避免粉末壓片和濕法制粒存在的諸多問題(1)避免濕法制粒過篩困難。
(2)避免濕法制粒片重不穩(wěn)定。
(3)避免濕法制粒釋放行為不穩(wěn)定。
(4)避免粉末壓片存在的流動(dòng)性問題。
(5)避免粉末壓片澀沖的問題。
(6)避免片重不穩(wěn)定的問題。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)施例1HPMC-乳糖復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC K4M CR和乳糖分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度115攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片的非洛地平緩釋片和采用HPMC和乳糖粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)處方

工藝1將原輔料在三維混料機(jī)中混合均勻。
2ZP-19旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片。
3檢測片重和硬度。
4檢測結(jié)果如下表。

結(jié)論采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施例2HPMC-乳糖復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC K4M CR和乳糖分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度115攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片的非洛地平緩釋片和采用HPMC和乳糖粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)

結(jié)論采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施例3HPMC-乳糖復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC K4M CR和乳糖分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度115攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片的非洛地平緩釋片和采用HPMC和乳糖粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)

結(jié)論采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和乳糖粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施例4HPMC-山梨醇復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC K100M CR和山梨醇分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度125攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-山梨醇噴霧干燥顆粒直接壓片的吡貝地爾緩釋片和采用HPMC和乳糖粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)

結(jié)論采用HPMC-山梨醇噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和山梨醇粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-山梨醇噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和山梨醇粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施例5HPMC-甘露醇復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC K15M CR和甘露醇分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度110攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片的非洛地平緩釋片和采用HPMC和甘露醇粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)

結(jié)論采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和甘露醇粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和甘露醇粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施例6HPMC-甘露醇復(fù)合物處方

制備工藝將HPMC E 4M CR和甘露醇分散在處方量溶劑中，得混懸液，混懸液在攪拌的狀態(tài)下進(jìn)入噴霧干燥設(shè)備制粒，控制控制旋轉(zhuǎn)的速度為300Hz和干燥的溫度115攝氏度，高燥，得到粒徑在40-100目之間的顆粒，回收溶劑，收集顆粒即可。
采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片的非洛地平緩釋片和采用HPMC和甘露醇粉末直接壓片各項(xiàng)與采用濕法制粒的各項(xiàng)指標(biāo)比較(n＝50)

結(jié)論采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片和HPMC和甘露醇粉末直接壓片與濕法制粒相比較，片重差異有顯著性差異(p＜0.01)；采用HPMC-甘露醇噴霧干燥顆粒直接壓片和以HPMC和甘露醇粉末直接壓片由顯著性差異(p＜0.01)。
權(quán)利要求
1.一種HPMC-多元醇新型復(fù)合輔料，其特征在于由高粘度的HPMC和多元糖醇在溶劑中均勻分散形成混懸液，經(jīng)噴霧干燥溶劑后形成顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的高粘度HPMC新型復(fù)合輔料，其特征在于所述的高粘度HPMC的粘度在2000mPa*s以上。
3.如權(quán)利要求1所述的高粘度HPMC新型復(fù)合輔料，其特征在于所述的多元醇選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的高粘度HPMC新型復(fù)合輔料，其特征在于所述溶劑為藥學(xué)上可以接受的有機(jī)溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的HPMC-多元醇新型復(fù)合輔料，其特征在于所述的HPMC和多元醇的重量比在1/0.1～1/10之間。
6.權(quán)利要求1所述的復(fù)合輔料在制備緩控釋片中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及應(yīng)用于凝膠骨架緩釋片的HPMC－多元醇的復(fù)合物，該復(fù)合物通過將HPMC和多元醇配制成為混懸液，通過噴霧干燥儀干燥溶劑制得流動(dòng)性好，可用于制備緩控釋制劑的輔料，顯著改善了HPMC濕法制粒中存在片重不穩(wěn)定等的和粉末壓片過程中存在的澀沖問題。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1935264SQ20051010531
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者鐘聲, 廖娟, 賈建鋒 申請(qǐng)人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司