專利名稱：促進動物生長的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種促進動物生長的組合物。
目前人們已用各種藥物和不同的物質(zhì)如維生素、激素、微量元素等來促進動物的生長和活力。一般來說，激素的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)動物的種類、性別和年齡而加以嚴(yán)格地調(diào)整。這樣，激素的使用方法就十分困難。此外，激素價格昂貴，并且對使用來自激素治療過的動物的產(chǎn)品的消費者具有副作用。
現(xiàn)已從脊椎動物(vortebrates)的垂體以及小雞中分離出具有促進生長活性的多肽，并且闡明了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。盡管如此，另一方面這種多肽類型的促生長物質(zhì)價格昂貴，并且當(dāng)口服給藥時，它們在胃腸中被蛋白酶所分解，從而作用減弱。所以，這種藥的給藥方式是肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射給藥，它們的使用方式受到了限制。
即使對魚類來說，目前也從其垂體中分離出了具有促進生長活性的多肽，并且現(xiàn)已闡明了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成基因。用微生物生產(chǎn)這些肽的方法是公知的。然而，由于這種方法具有高度專業(yè)化的特點，并且僅對可獲得遺傳物質(zhì)的特殊魚種有效，所以它們的應(yīng)用受到了限制。
盡管維生素和微量元素早已廣泛用于動物的飼料中，但是它們的目的只是提供適量的這些元素來避免由于它們的缺乏而引起的疾病，這些疾病包括生長遲緩。而且將給藥量增加超過其所需用量是無效的，并不能使其生長超過典型的平均值。
而且，現(xiàn)已推薦使用具有不同作用的藥物來促進動物生長。但是，在大多數(shù)情況存在著安全性問題，并且對不同種類的動物它們的作用也是不同的，實際上，對較大范圍的農(nóng)用動物，寵物，鳥類，魚類等它們的作用并不是令人滿意的。
通過對上述問題的解決完成了本發(fā)明，本發(fā)明的目的是提供一種促進動物生長的組合物，該組合物對較大范圍的動物包括農(nóng)用動物，寵物，鳥類，魚類，蝦類和蟹類以及其它水生培養(yǎng)物容易使用，并且安全有效。
為解決上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛的研究，并且發(fā)現(xiàn)用這樣一種組合物能夠達(dá)到此目的并完成了本發(fā)明，這種組合物含有一種或多種選自于鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽類的物質(zhì)。
所以，本發(fā)明涉及一種促進動物生長的組合物，它含有一種或多種選自于鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽的物質(zhì)作為活性成分。
用于本發(fā)明的鄰硝基苯酚，對硝基苯酚和5-硝基愈創(chuàng)木酚具有下列化學(xué)式所示的結(jié)構(gòu)，并且在本發(fā)明中可以游離的或鹽的形式使用它們。
鄰硝基苯酚 對硝基苯酚 5-硝基愈創(chuàng)木酚順便提一句，對于ATONIK(由Asahi Chemical MFG.Co.，LTD生產(chǎn)的)，這種促進發(fā)芽、根的形成和植物生長的公知植物生長調(diào)節(jié)劑(日本專利號470，256)來說，鄰硝基苯酚鈉、對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉是其活性成分。而且，已把5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉用作了一種頭發(fā)生長促進劑(日本專利號526，345)，并且，在過去，它是以注射液的形式用作止痕藥，抗炎藥，鎮(zhèn)咳藥，促進食欲的藥物和預(yù)防腸感染的藥物，商品名為Chloromatin(由Nikko Pharma-ceutical Co.，LTD.)。
然而，卻沒有把這些化合物用于促進動物生長的例子，也沒有見到有關(guān)它們具有促進生長活性的任何報道。
作為本發(fā)明促進動物生長組合物活性成分的鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽是在市場上可買到的化學(xué)試劑，并且是容易獲得的，但也可以用以下方法將其合成。
例如合成鄰硝基苯酚的方法，用硝酸將苯酚硝基化，然后把所得到的硝基化的化合物經(jīng)過水蒸汽蒸餾，同時在上述水蒸氣蒸餾以后從剩余物中分離出沉淀，再進行重結(jié)晶(一種普通的純化方法)可以制得對硝基苯酚。
例如，如下可制得5-硝基愈創(chuàng)木酚。這樣，如下所示，把愈創(chuàng)木酚用作起始物，用無水乙酐乙酰化，用硝酸硝基化，用一種堿如氫氧化鈉皂化，用鹽酸或類似物中和，然后分離沉淀物。
用一般中和法可制備鄰硝基苯酚，對硝基苯酚和5-硝基愈創(chuàng)木酚的鹽類，但不是把該方法限定為由中和法來制備鹽類。堿是常用的中和劑，并且用于中和的優(yōu)選堿是一般的堿和堿土金屬的氫氧化物，氨水，烷基胺和有機胺如乙醇胺等。
下文將給出本發(fā)明有效成分的安全性。例如，下面是口服鄰硝基苯酚鈉，對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的急性毒性。
鄰硝基苯酚鈉對雄性小鼠的LD50為2050mg/kg，對雌性小鼠的LD501460mg/kg；對硝基苯酚的對雄性小鼠的LD50為1250mg/kg，對雌性小鼠的LD50為482mg/kg。
5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉對雄性小鼠的LD50為3100mg/kg，對雌性小鼠的LD50為1270mg/kg。
口服的急性毒性較低。此外，用慢性毒性試驗，致畸形試驗和致癌實驗已證實這些化合物在毒性方面是沒有問題的。而且，如上所述，全世界已把這些化合物用作植物調(diào)節(jié)劑和頭發(fā)生長促進劑。在過去，曾把它們用作注射劑，但對于食用了使用過它們的植物的動物，對于用它們注射的患者和對使用含有它們的頭發(fā)生長促進劑的患者沒有不利影響的例子。所以，實際上已證實了它們的安全性。如上所述，作為本發(fā)明促進生長組合物的活性成分的鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽具有較高的安全性。
按照本發(fā)明促進動物生長的組合物含有一種或多種選自于鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽作為活性成分已經(jīng)足夠。例如，可以使用鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽中之一或其中兩種或多種物質(zhì)的混合物。而且，還可以使用含有液態(tài)或固態(tài)載體與選自于這些活性成分中的一種或多種物質(zhì)的混合物。另外，也可以使用含有一種或多種這些活性成分的飼料。
按照本發(fā)明促進動物生長的組合物可以是液體，糊劑，粉劑，顆粒劑，片劑，小丸，大藥丸等形式。
可用的載體例子是水，乙醇，植物油等一類的液體；如粘土，高嶺土，滑石粉，硅藻土等一類的礦物產(chǎn)品；如碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鎂等的無機鹽；乳糖，葡萄糖，低聚糖等的糖類；馬鈴薯，玉米，小麥，大麥等的淀粉；以及用于飼料的小麥，大麥，玉米，海藻，魚粉，肉粉，發(fā)酵粉等的粗粉。
就飼料而言，商業(yè)上可得到的任何農(nóng)用動物，寵物，飼養(yǎng)魚等的飼料都將可以作載體。而且，以適當(dāng)比例與谷物如大麥，小麥，milo，玉米等；根莖類疏菜如馬鈴薯、甘薯等；葉類疏菜如小蘿卜(raddish)葉，白色荷蘭苜蓿等；水稻、小麥等植物的禾桿；谷殼和糠類如麥糠，稻糠等；加工農(nóng)產(chǎn)品的副產(chǎn)品如大豆餅，糖漿，醬油餅，淀粉漿，玉米片等；加工家畜產(chǎn)品的副產(chǎn)品如肉粉，血液等；和其它如海藻，酵母，粉狀脫脂乳，骨粉等制成的任何飼料也可以作為載體。
按照本發(fā)明的促進動物生長組合物可以向其中加入維生素，氨基酸，無機鹽，微量元素等。
本發(fā)明組合物中所含活性成分的濃度是0.00001％(按重量計)或更多，優(yōu)選0.0001到50％(按重量計)。
按活性組分計，給動物的本發(fā)明組合物的劑量是0.01-100mg/kg/天或，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。
用不同方法可以給動物使用本發(fā)明組合物。例如，可將組合物本身以口服或皮下，肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射的方式給藥；用飲用水溶解或懸浮該組合物；把該組合物與飼料混合等。對魚類，除上述方法外，還可以把該組合物溶解或懸浮于棲息地的水中或飼養(yǎng)的水中。
本發(fā)明組合物對較寬范圍的動物具有促進生長的作用，這些動物包括農(nóng)用動物和家禽如豬，牛，馬，羊，山羊，狗，貓，雞，火雞，鴨，鵝等；魚類如鯉魚，歐洲鯽魚，羅非魚，鲇魚，香魚，鯛科的海魚，平魚，黃尾魚，等；和帶甲殼的魚如蝦，蟹等。
用下列實施例對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。實施例1用商業(yè)上可買到的飼料喂養(yǎng)兩個月齡的約克郡小豬。只用商業(yè)上可買到的飼料喂養(yǎng)對照組，同時用含有0.75mg/kg鄰硝基苯酚鈉，1.13mg/kg對硝基苯酚鈉和0.38mg/kg5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料喂第1組，用含1.50mg/kg鄰硝基苯酚鈉，2.25mg/kg對硝基苯酚鈉和0.75mg/kg5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料喂第2組。
每組包括兩只雄性和兩只雌性小豬(共四只)，并在喂十周后稱量它們的體重。表1列出結(jié)果。
表1組每只小豬的體重增長對照組13，500g(100)第1組 16，874g(125)第2組 21，750g(161)從表1結(jié)果中很清楚地看到，喂養(yǎng)含有鄰硝基苯酚鈉，對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉飼料的組的豬體重增長高于對照組。實施例2每天以體重的5％的量把商業(yè)上可買到的雞飼料喂給童子雞。把含有0.6ppm鄰硝基苯酚鈉，0.9ppm對硝基苯酚鈉和0.3ppm的5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飲用水給治療組，同時僅把水給對照相。服用方式是每周一次(24小時)把含有這些化合物的水給動物，讓它任意飲用，同時，在其它日子，給與對照組一樣的水。8只童子雞一組形成一次重復(fù)試驗；在每次治療中有16次重復(fù)的試驗。七周后，確定存活動物的體重和數(shù)目，并計算體重的增長和飼料的轉(zhuǎn)化。表2列出試驗結(jié)果。
表2組每只童子雞的體重增長 存活數(shù) 飼料轉(zhuǎn)化率對照組1807(100)123/1281.979治療組2041(113)125/1281.851從表2的結(jié)果中清楚看到，在給含有鄰硝基苯酚鈉，對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飲用水的治療組中，體重的增長，存活率和飼料轉(zhuǎn)化率比對照組更好。實施例3使用平均體重2克的羅非魚魚苗。每天兩次(早晨和晚上)以體重的5到8％的量喂商品魚苗飼料。對照組只給商品飼料，而治療組喂按圖3中所示用量加有試驗化合物的商品飼料。4和8周后稱量體重。表3列出試驗結(jié)果。
表3
從表3的試驗結(jié)果中清楚地看到，給含有一種或多種選自于鄰硝基苯酚鈉，對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉中的物質(zhì)的飼料的任何一組中具有比對照組較高的體重增長。實施例4使用1.8-2.1厘米長和平均體重0.18克的鯉魚，就飼料而言，使用商業(yè)上可買到的魚飼料，并且以體重3-5％的量每天喂養(yǎng)魚。使用100升的養(yǎng)魚水箱。每組有40只鯉魚。每天把箱中水更換一次并進行喂食。對照組只給自來水，而治療組每周有一天喂含有0.03ppm鄰硝基苯酚鈉，0.045ppm對硝基苯酚鈉和0.015ppm5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的自來水，其它時間給與對照組相同的不含添加劑的自來水。64天后稱量體重。表4中列出了試驗結(jié)果。
表4組 每只鯉魚的體重增長 存活數(shù)對照組33.6g(100) 33/40治療組41.2g(123) 38/40從表4的試驗結(jié)果中清楚地看到，當(dāng)把鄰硝基苯酚鈉，對硝基苯鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉加入水中時可觀察到較高的鯉魚體重增長。實施例5使用(體重130-140克)的鲇魚魚苗。每天以體重5到8％的量喂表5中所示的飼料。只把這種飼料給對照組，而把加有6ppm鄰硝基苯酚鈉，9ppm對硝基苯酚鈉和3ppm的5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料給治療組。每組重復(fù)試驗有20只魚；每次治療有3組重復(fù)試驗。使用一只110升的水箱，并在用加熱和紫外光滅菌的自來水中培養(yǎng)8周。稱量體重。表6列出了試驗結(jié)果。
表5鲇魚的飼料組合物物質(zhì)名稱物質(zhì)含量魚粉 10.0％大豆 48.5％玉米 30.0％纖維素 1.0％豆油 1.5％混合維生素 3.0％混合礦物質(zhì) 4.0％粘合劑 2.0％表6組每魚苗的體重增長存活數(shù)飼料轉(zhuǎn)化率對照組159.9(100)58/601.838治療組192.5(120)60/601.618從表6的試驗結(jié)果中清楚地看到，給含有鄰硝基本酚鈉，對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的治療組在體重增長、存活率和飼料轉(zhuǎn)化率方面比對照組更好。實施例6使用平均體重5.2克的上海蟹。飼料是15％魚肉，15％的蠔肉，10％的蠶蛹和60％的水生植物的混合物，并把它每天以體重20-30％的量給蟹。在對照組中僅給所述的飼料，而在治療組中，給含有6ppm鄰硝基苯酚鈉，9ppm對硝基苯酚鈉和3ppm的5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料。每組試驗是在15平方米的面積內(nèi)進行的，一組有150只蟹。117天后稱量體重。表7中列出了試驗結(jié)果。
表7組每只蟹的體重增長對照組40.0g(100)治療組46.2g(116)從表7的試驗結(jié)果中清楚地看到，給含有鄰硝基苯酚鈉、對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料的治療組中的體重增長明顯高于對照組。實施例7每組在660平方米的面積內(nèi)進行試驗，每組中有20,000只平均長為3.4厘米的Taisho蝦。用商業(yè)上買到的蝦飼料每天按體重的20％的量喂蝦。在對照組中，只給商業(yè)上買到的飼料，而在治療組中，給含有6ppm的鄰硝基苯酚鈉、9ppm的對硝基苯酚鈉和3ppm的5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料。飼養(yǎng)75天后稱量蝦的總重。表8中列出了試驗結(jié)果。
表8組總量對照組86.75g(100)治療組109.35kg(126)從表8中的試驗結(jié)果中清楚地看到，在喂含有鄰硝基苯酚鈉、對硝基苯酚鈉和5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉的飼料的治療組中的體重增長明顯高于對照組。
因此，本發(fā)明提供了一種對動物高度安全且促進生長功效優(yōu)異的組合物。該組合物也實現(xiàn)了對廣泛種類的動物具有促進生長作用，這些動物包括農(nóng)用動物和寵物，家禽，魚類，甲殼魚類等。
本發(fā)明組合物可以各種方式給藥，如口服，或肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射，和溶解或懸浮于飼養(yǎng)水中。用這些使用方法中的任何一種都能夠達(dá)到足夠的促進生長作用。
上面已經(jīng)提到，本發(fā)明組合物的活性成分能夠用相當(dāng)簡單的步驟合成，而且，它的生產(chǎn)成本較低，此外，所用的原料物并不昂貴，因此活性成分的價格較低。所以，本發(fā)明組合物的較低成本和較高功效使其非常有價值。
權(quán)利要求
1.一種促進動物生長的組合物，其中使用選自于鄰硝基苯酚、對硝基苯酚、5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽中的一種或多種物質(zhì)作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種促進動物生長的組合物，它具有優(yōu)異的促進生長活性和安全性。選自于鄰硝基苯酚，對硝基苯酚，5-硝基愈創(chuàng)木酚及其鹽中的一種或多種物質(zhì)是該促進動物生長組合物的活性成分。
文檔編號A61K31/06GK1149453SQ9511877
公開日1997年5月14日 申請日期1995年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月6日
發(fā)明者崎義詮, 陳建君, 大原詔雄 申請人:旭化學(xué)工業(yè)株式會社