專利名稱：吡唑并嘧啶類激酶抑制劑的制作方法
吡唑并嘧啶類激酶抑制劑對相關(guān)申請的交叉參考本申請要求享有2010年I月27日提交的序號為61/298，668的美國臨時申請的權(quán)益，通過引用將該臨時申請并入本文。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負責(zé)控制細胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見Hardie, G和Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 和 II, Academic Press,San Diego, CA :1995)。一般而言，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號傳遞途徑的蛋白質(zhì)受體來介導(dǎo)細胞內(nèi)信號傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，其能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終響應(yīng)于多種細胞外刺激和其它刺激而被激發(fā)。這類刺激的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如休克、熱休克、紫外輻射、細菌內(nèi)毒素和H2o2)、細胞因子(例如白介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子a (TNF-α ))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應(yīng)答，其涉及細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制、存活和細胞周期的調(diào)節(jié)。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對應(yīng)于這些激酶家族中每一種的序列模體(例如參見 Hanks, S. K.，Hunter, T.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991，253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361 )。絲氨酸/蘇氨酸激酶，蛋白激酶C- Θ (PKC- Θ )，是新的不依賴于鈣的PKC子家族的成員，它選擇地地表達于T細胞和骨骼肌中。幾個系列的證據(jù)表明PKC- θ在T細胞活化中具有關(guān)鍵作用。在T細胞受抗原剌激時，PKC- θ，而不是其它PKC同種型，從細胞質(zhì)快速易位至T細胞與抗原遞呈細胞(APC)間的細胞接觸位置，在此它與T細胞受體(TCR)定位于被稱為中央超分子活化簇(cSMAC)的區(qū)域中(Monks等人，1997, Nature, 385:83-86 ；Monks等人，1998，Nature, 395:82-86)ο據(jù)報道，PKC- Θ選擇性活化轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信號，它導(dǎo)致IL-2啟動子中的CD28應(yīng)答元件(CD28RE)的活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol. Cell. Biol.，16:1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97:3394-3399)。PKC- Θ在T細胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用突出顯示在研究中，其中激酶死亡PKC- Θ突變體，或者反義PKC- Θ的表達劑量依賴性地抑制⑶3/⑶28共刺激的NF- κ B活化，但不抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。用其它PKC同種型未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象(Lin等人，2000，Mol. Cell. Biol.，20:2933-2940)。據(jù)報道，PKC- Θ 向 SMAC 的募集受其 N-端調(diào)節(jié)域介導(dǎo)并且對T細胞活化來說是必需的，因為過度表達的PKC- θ催化片段不易位并且不能活化NF- K B,然而PKC- Θ催化域-Lck膜-結(jié)合域嵌合體能夠重建信號傳遞(Bi等人，2001，Nat. Immunol. ,2:556-563)。
PKC- Θ向SMAC的易位似乎是由基本上不依賴于PLC- Y /DAG的機制介導(dǎo)，它牽涉Vav 和 ΡΙ3-激酶(Villalba 等人，2002，JCB 157:253-263)，而 PKC-Θ 的活化需要幾種信號傳遞組分的參與，所述信號傳遞組分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC- y ,Vav和PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275:3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169:365-372 ；Bauer 等人，2001 JBC. ,276:31627-31634)。這些在人類T細胞中的生物化學(xué)研究從對PKC- Θ敲除小鼠的研究中獲得印證，其確認了該酶在T細胞機能中的關(guān)鍵作用。PKC- Θ -/-小鼠是健康的且能生育，具有正常發(fā)育的免疫系統(tǒng)，但在成熟T細胞活化方面顯示出明顯缺陷(Sun等人，200，Nature，404:402-407)。對TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性反應(yīng)受抑制(> 90% )，體內(nèi)對抗原的反應(yīng)也受抑制。與對人類T細胞的研究相一致，廢除轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF-κ B的活化，引起IL-2產(chǎn)生和IL-2R上調(diào)的嚴重缺陷(Baier-Bitterlich 等人，1996,MBC, 16，1842 ；Lin 等人，2000，MCB，20，2933 ；Courdonniere，2000，97，3394)。近來，在PKC-θ -缺乏型小鼠中的研究顯示了 PKC-Θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的研發(fā)中的作用，所述自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和易激性腸病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人，2006 ；Anderson等人，2006)。在這些模型中，PKC- Θ -缺乏型小鼠表現(xiàn)出疾病嚴重性的顯著降低，這與自反應(yīng)性T細胞的發(fā)育和效應(yīng)子功能中的嚴重缺陷有關(guān)?！こ似湓赥細胞活化中的作用，據(jù)報道，PKC-Θ介導(dǎo)佛波醇酯觸發(fā)的存活信號，該信號保護T細胞免于Fas引起和UV引起的細胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166:5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275:37246-37250)。這種促存活作用是有意義的，因為人類PKC- Θ基因定位于染色體10 (10pl5)，一個與引起T細胞白血病和淋巴瘤的突變有關(guān)的區(qū)域(Erdel等人，1995, Genomics 25:295-297 ;Verma等人，1987,J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113:192-196)。在體內(nèi)，PKC-Θ在對感染的免疫應(yīng)答中的作用依賴于所遭受的病原體的類型。PKC- Θ缺乏型小鼠引發(fā)對多種病毒感染和原生動物寄生物大型利什曼原蟲(Leishmaniamajor)的正常Thl和細胞毒性T細胞介導(dǎo)的反應(yīng)，并且有效地清除這些感染(Marsland等人，2004 ;Berg_Brown 等人，2004 ;Marsland等人，2005 ;Giannoni 等人，2005)。然而，PKC-Θ缺乏型小鼠不能進行正常的針對寄生物巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)和某些過敏原的Th2T細胞應(yīng)答(Marsland等人，2004 ；Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除產(chǎn)單核細胞李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz等人，2008)。很明顯在有些情況下，可以忽視PKC-Θ在T細胞活化中需要，并且這可能涉及從先天免疫系統(tǒng)的細胞或直接從病原體以病原體結(jié)合的分子模式(PAMPs)對T細胞提供另外的信號(Marsland等人,2007)。最近，在PKC-Θ-缺乏型小鼠中的研究顯示了 PKC-Θ在自身免疫疾病(包括多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病)的小鼠模型的研發(fā)中的作用。在所考察的所有實例中，PKC-Θ-缺乏型小鼠表現(xiàn)出疾病嚴重性的顯著減輕，其與一類新發(fā)現(xiàn)的T細胞，Thl7細胞的發(fā)育中的明顯缺陷有關(guān)(Salek-Ardakani等人,2006 ；Tan等人,2006 ；Healy等人，2006 ;Anderson等人，2006 ;Nagahama等人，2008)。因此，在自身免疫的范圍內(nèi)，PKC-Θ對病原體自身反應(yīng)性Thl7細胞的發(fā)育而言似乎是必需的。這些觀察支持了以下概念靶向PKC-Θ將提供一條靶向自身免疫T細胞反應(yīng)，讓許多T細胞反應(yīng)(例如，對病毒感染的反應(yīng))完整的途徑。除了其在T細胞活化中的作用，PKC-Θ介導(dǎo)佛波醇酯觸發(fā)的存活信號，該信號保護T細胞免于Fas引起和UV引起的細胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166:5955-5963 ；Berttolotto 等人，2000，275:37246-37250)。這種促存活作用是有意義的，因為人類PKC- Θ基因定位于染色體10(10pl5)，一個與引起T細胞白血病和淋巴瘤的突變有關(guān)的區(qū)域(Erdel等人，1995, Genomics 25:295-297 ;Verma等人，1987,J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113:192-196)?？傊@些數(shù)據(jù)顯示，PKC- Θ對于在炎性障礙、免疫障礙、淋巴瘤和T細胞白血病中進行治療干預(yù)而言是有吸引力的靶標。因此，迫切需要開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。特別是，希望開發(fā)可用作PKC-Θ抑制劑的化合物，尤其是在目前可用于與它們的活化有關(guān)的大部分障礙的治療不足的情況下。發(fā)明概述一般地說，本發(fā)明提供可用作激酶抑制劑的化合物。在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式I表示
權(quán)利要求
1.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R1是-H、鹵素、任選和獨立地被一個或多個Ja取代的Cl-ClO脂族基或者任選和獨立地被一個或多個Jb取代的C3-C8脂環(huán)族基。
3.權(quán)利要求I 2中任一項的化合物，其中 R2 是-H。
4.權(quán)利要求I 3中任一項的化合物，其中該化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
5.權(quán)利要求I 4中任一項的化合物，其中 環(huán)B是吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、吡啶并噠嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中環(huán)B任選地被一個Y取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個J。取代。
6.權(quán)利要求I 5中任一項的化合物，其中 環(huán)B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異喹啉基、、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其中環(huán)B任選地被一個Y取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個J。取代。
7.權(quán)利要求I 6中任一項的化合物，其中 環(huán)B是任選地被一個Y取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個J。取代的吡啶基。
8.權(quán)利要求I 7中任一項的化合物，其中 環(huán)B是任選地被一個Y取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個J。取代的吡嗪基。
9.權(quán)利要求I 8中任一項的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、批咯基、咪唑基、吡唑基、霉唑基、η惡二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、三氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、三氮雜環(huán)辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚啉基、η惡唑烷基、異η€*唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、氧氮雜環(huán)辛烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、氮雜雙環(huán)戊基、氮雜雙環(huán)己基、氮雜雙環(huán)庚基、氮雜雙環(huán)辛基、氮雜雙環(huán)壬基、氮雜雙環(huán)癸基、二氮雜雙環(huán)己基、二氮雜雙環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁烷基、異吲哚啉基、異吲哚基、二氫吲唑基、二氫苯并咪唑基、嗎啉基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡嗪基、二氫吡嗪基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、八氫吡咯并吡唑基、八氫吡咯并吡啶基、八氫吡啶并吡唑基、八氫吡啶并吡啶基、二氮雜雙環(huán)辛基、二氮雜雙環(huán)壬基、二氮雜雙環(huán)癸基、硫氮雜環(huán)庚烷基和硫氮雜環(huán)辛烷基，其中各環(huán)任選地被一個ζ取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個Jb取代。
10.權(quán)利要求I 9中任一項的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)己基、二氮雜雙環(huán)辛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、批唑基7惡唑基7惡二唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜雙環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)辛基、噴哚基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、八氫吡咯并吡唑基、八氫吡咯并吡啶基、八氫吡啶并吡唑基、八氫吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮雜環(huán)庚烷基和氧氮雜環(huán)庚烷基，其中各環(huán)任選地被一個Z取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個Jb取代。
11.權(quán)利要求I 10中任一項的化合物，其中 環(huán)C選自環(huán)己基、3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. I.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚燒基、批略燒基、批略基、批卩坐基、氣雜環(huán)丁燒基、嗎琳基、氣雜環(huán)庚燒基、2，5 _■氣雜雙環(huán)庚烷基、二氮雜雙環(huán)辛基、吲哚基、四氫吡啶基、八氫-IH-吡咯并[2，3-b]吡唑基、八氫吡咯并[l，2-a]吡唑基和氧氮雜環(huán)庚烷基，其中各環(huán)任選地被一個Z取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個Jb取代。
12.權(quán)利要求I 11中任一項的化合物,其中 環(huán)C選自哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基和氮雜環(huán)庚烷基，其中各環(huán)任選地被一個Z取代并且獨立地進一步任選和獨立地被一個或多個Jb取代。
13.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由選自以下的結(jié)構(gòu)式表示
14.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由選自以下的結(jié)構(gòu)式表示
15.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
16.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由選自以下的結(jié)構(gòu)式表示
17.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
18.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中環(huán)C由以下結(jié)構(gòu)式表示
19.權(quán)利要求I 18中任一項的化合物，其中 q是I ο
20.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中該化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
21.權(quán)利要求20的化合物，其中 T不存在，或者是-CH (NH2)-或-NH-。
22.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中該化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
23.權(quán)利要求22的化合物，其中 T不存在，或者是-CH (NH2)-或-NH-。
24.權(quán)利要求I 12中任一項的化合物，其中該化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示
25.權(quán)利要求24的化合物，其中 T不存在，或者是-CH (NH2)-或-NH-。
26.由選自表I的結(jié)構(gòu)式表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I 26中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或介質(zhì)。
28.在受試者中治療或預(yù)防蛋白激酶介導(dǎo)的病況的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求I 26中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物給予所述受試者。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述蛋白激酶介導(dǎo)的病況是PKC介導(dǎo)的病況。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述PKC介導(dǎo)的病況是PKCΘ介導(dǎo)的病況。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述PKCΘ介導(dǎo)的病況是自身免疫疾病、炎性疾病或者增殖性或過度增殖性疾病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述PKCΘ介導(dǎo)的病況選自哮喘、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎癥、多發(fā)性硬化、糖尿病、炎性腸病、移植排斥、T細胞白血病、淋巴瘤和狼瘡。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述PKCΘ介導(dǎo)的病況是自身免疫疾病。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病選自多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、易激性腸病。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是多發(fā)性硬化。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述自身免疫疾病是易激性腸病。
38.權(quán)利要求32的方法，其中所述PKCΘ介導(dǎo)的病況選自T細胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用所述組合物在治療各種疾病、病況或障礙中的方法。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號A61P31/00GK102869664SQ201180010445
公開日2013年1月9日 申請日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者J-M·吉米內(nèi)斯, L·塞迪默, D·弗雷斯, G·布蘭克雷, J·C·戴維斯, A·W·米勒 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司