專利名稱：頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物復(fù)方制劑領(lǐng)域，具體地，涉及ー種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，以及它的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及的一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，是ー種治療產(chǎn)NDM-I “超級細(xì)菌”等耐藥菌感染的活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。NDM-I是新德里金屬β-內(nèi)酰 胺酶_1 (New Delhi metallo-β-lactamase-l)的英文縮寫，由2010年8月11日發(fā)表在英國著名醫(yī)學(xué)雜志《The Infectious Diseases》的ー篇文章所報道,干Ij登出英國卡迪福大學(xué)的蒂姆 沃爾什將超級細(xì)菌命名為“新德里金屬蛋白酶-1”，由于攜帶該基因的細(xì)菌會產(chǎn)生ー種特殊的內(nèi)酰胺酶，且活性部位為金屬離子又首先在印度首都新德里出現(xiàn)所以得名NDM-1。產(chǎn)NDM-I的細(xì)菌一般以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，這些細(xì)菌既可引起醫(yī)院內(nèi)感染，也有社區(qū)感染，包括尿路感染、血流感染、肺炎、導(dǎo)管相關(guān)感染、傷ロ感染等。全球上市的近200種抗生素對這種新型超級細(xì)菌幾乎束手無策(房咪等，“超級細(xì)菌”NDM-I的發(fā)現(xiàn)及研究進(jìn)展。國外醫(yī)藥抗生素分冊，2011,32 ) 253-8) 0因此，尋找ー種能有效抑制產(chǎn)NDM-I “超級細(xì)菌”等耐藥菌感染的藥物已經(jīng)迫在眉睫。頭孢噻肟鈉為第三代頭孢類半合成廣譜抗菌素，該藥具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。臨床廣泛應(yīng)用于治療敏感細(xì)菌引起的的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。頭孢噻肟鈉在剛開始應(yīng)用上市時，對內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。但隨著頭孢噻肟鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用及超廣譜β_內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，耐頭孢噻肟鈉的細(xì)菌逐年增多，尤其是大腸埃希菌、傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌、普通變形桿菌等產(chǎn)生的超廣譜β_內(nèi)酰胺酶，其由質(zhì)粒介導(dǎo)，能有效水解頭孢噻肟鈉，給臨床治療感染性疾病帶來很大困難。該耐藥基因又可通過不同的轉(zhuǎn)移元件轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒上，使耐藥基因在大范圍內(nèi)傳播。為了控制和解決臨床上日益嚴(yán)重的產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌感染問題，內(nèi)酰胺酶抑制劑與內(nèi)酰胺抗生素的復(fù)方制劑得以開發(fā)應(yīng)用。目前臨床上對產(chǎn)超廣譜β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染，可選用內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉與頭孢噻肟鈉的復(fù)合制劑(王霆等，頭孢噻肟鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方研究進(jìn)展。中國新藥雜志，2010，19(5) :377-85)。根據(jù)文獻(xiàn)報道(鐘巍等，不同配比頭孢噻肟和舒巴坦的體外抗菌作用，中國臨床藥理學(xué)雜志，2005，21 (5) :345-50)，不同配比的頭孢噻肟和舒巴坦(I 1、1 0.5、I O. 25,1 O. 125)聯(lián)合使用可以顯著降低產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的耐藥性。頭孢噻肟和舒巴坦的配比為I : I和I : O. 5時抗菌活性和殺菌作用最強(qiáng)，且兩種配比的作用相當(dāng)；而頭孢噻肟和舒巴坦的配比為I : O. 25和I : O. 125時，抗菌活性和殺菌作用明顯降低。臨床上實(shí)際使用的是頭孢噻廂和舒巴坦的鈉鹽，頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉(I O. 5，分別以頭孢噻肟和舒巴坦計)復(fù)方制劑是目前治療感染性疾病的臨床ー線藥物之一。但是，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑在生產(chǎn)過程中，由于兩種原料的經(jīng)普通粉碎后粒徑較大且不均勻，導(dǎo)致在混合過程中很難達(dá)到既定的配比要求，從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量難以控制；若要使頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則需要長時間粉碎，但時間粉碎會導(dǎo)致產(chǎn)生較高的溫度，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降。藥品有效期是指該藥品被批準(zhǔn)的使用期限，表示該藥品在規(guī)定的貯存條件下能夠保證質(zhì)量的期限。在醫(yī)院的采購過程中，一般要求采購有效期剩余I年以上的藥品；在倉儲和藥房配發(fā)過程中，往往會發(fā)生藥品因過期或即將過期而不能配發(fā)的情況。頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的有效期一般為24個月，有效期較短，易發(fā)生退換貨、難以銷售等問題。但是，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的粒徑不均勻問題、高溫穩(wěn)定性、尤其是60°C的高溫穩(wěn)定性問題和有效期較短的問題，至今未得到解決。若這些問題均能得到解決，勢必會對頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑領(lǐng)域有很大的貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的之一在干，提供ー種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑粒徑均勻，且混合均勻、穩(wěn)定性提高，保質(zhì)期更長，質(zhì)量更好。本發(fā)明的另一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻月虧和舒巴坦重量份計的配比為I : I. 5 O. 125 ;頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000 lOOOOOnm。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計的配比優(yōu)選為I I 0. 5。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均優(yōu)選為2000nm 75000nm。藥劑學(xué)中的納米粒的尺寸界定在I IOOOnm之間,其可以分成兩類納米載體和納米藥物。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等。納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒。本發(fā)明的藥物粒徑超過上述納米藥物的范圍，粒徑為大于2000nm，因而不能稱之為納米藥物。本發(fā)明使粒徑范圍定在2000 lOOOOOnm，藥物顆粒能夠混合均勻、穩(wěn)定性提高、保質(zhì)期更長，質(zhì)量更好。當(dāng)粒徑大于IOOOOOnm時顆?；旌喜粔蚓鶆?有可能影響藥物的有效性和安全性；當(dāng)顆粒小于2000nm吋，不但粉碎成本大大提高，如常規(guī)的微納米機(jī)械粉碎達(dá)不到要求，需要采用氣流粉碎機(jī)、超聲噴霧器等方法，此外，雖然顆粒粒徑的均勻度也可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但極易受靜電干擾，易導(dǎo)致頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉混合時產(chǎn)生不均勻問題，而且藥物耗損較大，生產(chǎn)后的機(jī)械清潔困難。本發(fā)明的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑所制得的制劑為注射劑型。優(yōu)選為粉針齊 。本發(fā)明提供的制備頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的方法，包括將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別進(jìn)行微粉化，使粒徑達(dá)到2000 lOOOOOnm，再混合均勻，然后進(jìn)行填充分
裝和壓蓋。上述制備方法中其中，所述制備方法，整體都是在無菌GMP狀態(tài)下進(jìn)行的。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的微粉化是利用納米粉碎機(jī)進(jìn)行的。就使微粉化的粒徑合格的時間而言，使用納米粉碎機(jī)微粉化比使用普通機(jī)械微粉化明顯縮短，節(jié)省時間效果達(dá)20-200%。其中，所述混合均勻，是用V型高效混合機(jī)進(jìn)行的。其中，所述V型高效混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12 100r/min,優(yōu)選15 25r/min。
其中，所述混合均勻，混合時間為15 45min,優(yōu)選20 30min。其中，所述填充分裝和壓蓋，是在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓蓋。進(jìn)ー步地，壓蓋操作是指壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。本發(fā)明所述制備頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的方法，是將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別粉碎后，以頭孢噻肟和舒巴坦的重量份計的配比(I I. 5 O. 125)混合后，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的比例能夠達(dá)到所述配比要求。本發(fā)明的又一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑尤其對于NDM-I耐藥菌感染有明顯的治療作用。本發(fā)明采用納米粉碎技木，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉微粉化至納米級，有效縮短粉碎時間，粉碎粒徑均勻，并使混合均勻后頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的比例能夠達(dá)到配比要求，解決了由于原料粒徑不同導(dǎo)致的混合不均勻的問題，使產(chǎn)品粒徑均勻、配比穩(wěn)定、質(zhì)量易控制、易于保存，且對產(chǎn)NDM-I “超級細(xì)菌”等耐藥菌感染有明顯的治療作用；同時，納米級的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，在60°C貯存保持穩(wěn)定，且有效期達(dá)到28個月，解決了 60°C高溫穩(wěn)定性問題和有效期較短的問題，便于運(yùn)輸和長時間保存，均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，提高了藥品安全性和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明提到的“GMP無菌條件”是指符合相關(guān)GMP條件的無菌生產(chǎn)エ藝，以保證“無菌保證水平”(Sterility Assurance Level, SAL)不大于10_3,無菌原料藥直接分裝制劑的生產(chǎn)過程應(yīng)在嚴(yán)格符合相關(guān)GMP條件的無菌條件下進(jìn)行，同時需要對直接接觸藥品的包裝材料和容器、制劑設(shè)備等采用適當(dāng)?shù)姆椒缇?。本發(fā)明所用設(shè)備，實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例中所用物料均可以從市場上購買得到。實(shí)施例I處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)I. 5g制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為2000nm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時間為20min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例2處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)I. 25g制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為5000nm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速15r/min，進(jìn)行混合，混料時間為30min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例3處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)Ig制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為lOOOOnm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速25r/min，進(jìn)行混合，混料時間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。
實(shí)施例4處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)O. 5g制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為75000nm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例5處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)O. 25g制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為50000nm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例6處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)0.125g
制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為lOOOOOnm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。對比例處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計)Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計)O. 12 制備方法在GMP無菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為120000nm，按處方組成要求的比例計算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞 蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)驗(yàn)例I :不同比例頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉對三株臨床分離的產(chǎn)NDM-I的菌株的抑菌作用菌株NS_87(摩根摩根菌)、NS_91 (肺炎克雷伯菌)、NS_96(大腸埃希菌)。這些菌株在市場上均可以購買得到。方法將不同比例的(實(shí)施例I 6)頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑用蒸餾水稀釋至512mg/L。每測定一種樣品時均取15支試管，另取2支分別做陽性對照和陰性對照。各試管均加ImL MH肉湯。將ImL用蒸懼水稀釋至512mg/L的樣品加入第一支試管,混勻后吸出ImL至第2支試管，依次2倍稀釋至第15支試管，吸出ImL棄去。此時，各管樣品濃度分別為 256、128、64、32、16、8、4、2、1、0· 5,0. 25,0. 125,0. 06,0. 03,0. 015mg/L。菌株先用生理鹽水校正至0.5麥?zhǔn)媳葷釢舛?，再用MH肉湯I(xiàn) : 10稀釋(含菌量約為107CFU/mL)，將50ul稀釋后的菌液分別從加至各管和陽性對照管，每管50ul，最終菌液濃度為5X 105CFU/mL。接種后蓋上試管塞，放入37°C恒溫培養(yǎng)箱過夜后測定最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果如表I所示表I :不同比例頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑對三株臨床分離的產(chǎn)NDM-I的菌株的抑菌作用
頭孢噻肟鈉:舒巴三株產(chǎn)NDM-I菌株
坦鈉(分別以頭孢M(jìn)QS7 [' T TTZ
噻肟和舒巴坦計)
I: 1.5256128128
I: 1.25II0.06
I: I0.1250.060.03
I: 0.50.1250.060.03 _
I: 0.250.50.060.06 _
I: 0.125 I: >256 [ >256 J256_表I結(jié)果可見本發(fā)明藥物組合對三株產(chǎn)NDM-I的菌株有明顯的抑菌作用，特別是當(dāng)頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉(分別以頭孢噻肟和舒巴坦計)的重量配比為I : I 0.5吋，抑菌作用最強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)例2 :頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的粒徑對混合均勻程度的影響方法將粗碎(粒徑4mm)、普通粉碎(粒徑500um)、超聲粉碎(粒徑IOOOnm)和本發(fā)明的納米粉碎(粒徑2000nm、75000nml00000nm)及對比例的納米粉碎(120000nm)，分別為實(shí)施例I、實(shí)施例4、實(shí)施例6和對比例得到的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑。取樣進(jìn)行含量測定，結(jié)果如表2所示表2 :粒徑對混合均勻程度的影響
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻月虧和舒巴坦重量份計的配比為I : I. 5 O. 125 ;頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000 lOOOOOnm。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計的配比為I : I O. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000nm 75000nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任意ー項所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為注射劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為粉針劑。
6.制備權(quán)利要求I 5任意一項所述的復(fù)方制劑的方法,其特征在于,包括將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別進(jìn)行微粉化，使粒徑達(dá)到2000 lOOOOOnm，再混合均勻，然后進(jìn)行填充分裝和壓蓋。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的微粉化是利用納米粉碎機(jī)進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述混合均勻，是用V型高效混合機(jī)進(jìn)行的，其轉(zhuǎn)速為12 100r/min。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，混合時間為15 45min。
10.權(quán)利要求I 5任意一項所述的復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，以及它的制備方法和應(yīng)用。所述復(fù)方制劑中頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計的配比為1∶1.5～0.125；頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000～100000nm。本發(fā)明采用納米粉碎技術(shù)，在60℃保持穩(wěn)定，且有效期達(dá)到28個月，解決了高溫穩(wěn)定性問題和有效期較短的問題，便于運(yùn)輸和長時間保存，均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，提高了藥品安全性和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號A61K9/14GK102688244SQ20121021600
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月25日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京新天宇科技開發(fā)有限公司