專利名稱：女性外用消毒藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥品技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是女性外用消毒藥劑。
霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、細菌性陰道病和老年性陰道炎是四種常見病，其發(fā)病機制的共同誘因是陰道局部免疫力的下降、微生態(tài)菌群失調(diào)、大劑量或長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療、不恰當?shù)厥褂谩敖y(tǒng)殺型”消毒藥劑、不良的衛(wèi)生習(xí)慣與性傳播等因素；在病原學(xué)上，霉菌性和滴蟲性陰道炎具有特定的病原體，而細菌性陰道病和老年性陰道炎多為內(nèi)源性專性厭氧菌與兼性厭氧菌的混合感染，即，是陰道常居菌群中的某一類或數(shù)類條件致病菌的異常繁殖所致，如陰道加德納菌(最常見的條件致病菌)、支原體、金葡菌、大腸埃希菌等；在機體因素方面，中青年已婚女性在月經(jīng)前期與妊娠期，由于陰道雌激素水平增加，使得陰道上皮內(nèi)糖原水平增加，容易誘發(fā)霉菌性陰道炎和細菌性陰道病，而老年性陰道炎則多發(fā)于絕經(jīng)期后的婦女，由于這一年齡段的女性卵巢功能退化，體內(nèi)雌激素水平降低，陰道局部的pH升高(pH5.8～6.8)，因而，陰道微生態(tài)菌叢中的有益性菌群減少、陰道的自凈作用減退，又稱之為萎縮性陰道炎。因此，陰道內(nèi)的雌激素水平、糖原含量、pH值和微生態(tài)菌叢的狀況等因素與上述各類陰道炎的發(fā)病與否密切相關(guān)。另外，上述四種陰道炎在臨床上均具有反復(fù)發(fā)作的特點，而且，相當比例的患者無自覺不適癥狀，但是，其臨床后果是相當嚴重的，尤其是反復(fù)發(fā)作或慢性細菌性陰道病，極易并發(fā)宮頸炎、輸卵管和卵巢感染、盆腔炎等，也是女性喪失生育能力的常見原因。
綜上所述，陰道炎是嚴重影響婦女身心健康的常見病與多發(fā)病。由于我國人口眾多，且文化素質(zhì)與衛(wèi)生習(xí)慣相對落后，婦科保健和健康的性行為知識比較匱乏，加之傳統(tǒng)文化的影響與束縛，使得大量患者不能及時得到治療，實際患病者的就診率不足20～30％。同時，在預(yù)防與治療的指導(dǎo)上缺乏系統(tǒng)、宏觀的微生態(tài)平衡觀念，盲目的應(yīng)用抗菌素和“統(tǒng)殺型”消毒藥劑，其結(jié)果是“此起彼伏”的惡性循環(huán)。近年來，廣大學(xué)者和衛(wèi)生部門雖已意識到我國濫用抗生素的嚴峻局面，但是，解決這一現(xiàn)象尚需時日和大量的科普宣傳教育。
目前，國內(nèi)已開發(fā)的預(yù)防與治療各類陰道炎的制劑達百余種之多，已在市場流通的亦多達數(shù)十種(其中不包括各種常規(guī)應(yīng)用的抗菌素)。從產(chǎn)品的給藥途徑上，可分為全身性用藥和局部用藥制劑；從制劑的屬性上有藥準字、衛(wèi)消準字、衛(wèi)妝字和藥健字等；從產(chǎn)品的用途上，既有單一病種的制劑(如抗真菌劑的達克寧栓等)，也有同時治療滴蟲與細菌性陰道病的制劑(如甲硝唑、替硝唑、潔爾陰等)；從制劑的配方成份上，有單一成份，也有復(fù)方制劑，其中主要分為抗真菌藥物(如咪唑類、多烯類)，抗細菌藥物(如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類等)，中藥(如苦參、蛇床子、大蒜素、黃連、大黃、土槿皮、地膚子、枯礬、魚腥草等數(shù)十種)，季銨鹽類表面活性劑、乙酸、丙酸、水楊酸、硼酸、聚甲酚磺醛(policresulen)、聚維酮碘(providone-iodine)以及含乳桿菌或乳酸菌素的復(fù)方消毒藥劑；從局部用藥的制劑形態(tài)上可分為栓劑、洗液、泡騰片、膠囊、粉劑、霜劑、噴霧劑等。
由于陰道炎是困擾全球女性的最常見疾病，既便在美國這樣高度發(fā)達國家，陰道炎仍是25種常見病之一。因此，對各類陰道炎的有效防治是醫(yī)學(xué)界的重要課題之一。在目前已流通的各類防治劑中，甲硝唑或替硝唑是公認的滴蟲性陰道炎和細菌性陰道病的有效治療劑，但是，它們的副作用亦日益受到關(guān)注。一般情況下，一次服用者約有10～20％的人出現(xiàn)惡心和味覺異常，長期服用極易引起霉菌性陰道炎和二重感染，其中，給藥2天和7天時，分別有6～8％和26％病人并發(fā)霉菌性陰道炎，并對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，在孕期的局部或全身性治療中，還可出現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎等嚴重后果。咪唑類(如酮康唑、益康唑、氟康唑、克霉唑等)、多烯類(如兩性霉素B、制霉菌素等)是目前治療霉菌性陰道炎的有效藥物，但其毒副作用和治療后高復(fù)發(fā)率也是公認的。
本發(fā)明是結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)研究進展，在產(chǎn)品特性與功能定位、病原性微生物的體內(nèi)外殺菌效果、毒理學(xué)安全性、制劑的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等方面進行了系統(tǒng)的實驗研究與論證，得出了本發(fā)明，具體技術(shù)方案為主要組分中含下述重量百分比的原料，并制備成藥劑羥苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。
所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型，可為噴霧劑、洗液和泡騰片。
當制成片劑時組分中還含有以下重量百分比輔料硼酸50～85％、碳酸氫鈉10～40％、硬脂酸鎂0.5～8％賦形劑。
本發(fā)明作為一個復(fù)方型的新型消毒藥劑，主要成份中的抗菌性成份對羥基苯甲酸酯，是經(jīng)過幾十年廣泛用作食品防腐劑的物質(zhì)，證明其無明顯毒副作用，其抗菌作用主要是抑制微生物細胞內(nèi)呼吸酶和電子傳遞酶系的活性，并有破壞微生物膜通透性的作用，從而達到抑制與殺滅某些微生物的作用，其抗菌譜特點是對霉菌和酵母樣真菌作用強，而對嗜酸乳桿菌和厭氧性細菌的作用相對較差，甚至無效。配方中的扁桃酸系由薔薇科植物桃樹葉中提取純化的天然產(chǎn)物，具有很強的殺滴蟲、弓形蟲等原蟲的活性，乳酸菌素的作用已在前文中系統(tǒng)闡述，而低聚糖FOS是國際上公認的雙歧桿菌增殖因子，它對內(nèi)源性雙歧桿菌的增殖效率可達10～100倍之高，是對人體無任何毒副作用的不消化糖類，乳酸菌素與低聚糖(oligosaccharide)作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑具有顯著的“養(yǎng)益作用”。
所以，在預(yù)防與治療各類陰道炎的方法與措施上，以“選擇性抗菌”與維護陰道健康的微生態(tài)環(huán)境相結(jié)合，是符合當今與未來科學(xué)發(fā)展方向的，其科學(xué)性與先進性也是有充分依據(jù)的。
表4.主要抗菌藥物與本發(fā)明確產(chǎn)品的作用機制常用主要抗菌藥物的作用 本產(chǎn)品的作用機制改變細影響 影響細植物干擾細胞影響蛋白影響細生物拮抗 雙歧因胞膜通透 核酸合胞內(nèi)呼吸 性殺蟲壁合成 質(zhì)合成 胞代謝 劑子性 成 酶劑對羥β-內(nèi)酰 多粘菌氨基糖甙利?；前奉? 扁桃苯甲酸 乳酸菌素 低聚糖胺類 素類類平 (TMP)酸酯(也大環(huán)內(nèi)酯喹諾乙胺丁改變細萬古霉素 咪唑類類 酮類 醇 胞膜結(jié)構(gòu))對氨基環(huán)絲氨酸 多烯類四環(huán)素類水楊酸吡嗪酰桿菌肽 氯霉素類胺呋西地酸本發(fā)明的藥劑(陰道泡騰片)的體外抗菌與殺滴蟲作用1.材料與方法受試菌(蟲)株白色念珠菌ATCC 10231、金葡菌ATCC 25923、大腸埃希菌ATCC 25922和嗜酸乳桿菌ATCC 314，以第3～8代培養(yǎng)物為受試菌；陰道毛滴蟲臨床株(3株)為復(fù)壯后第3代培養(yǎng)物；不同目的菌和蟲株經(jīng)液體肉湯增菌，以對數(shù)期菌懸液和12h的蟲株培養(yǎng)懸液為受試菌(蟲)株；培養(yǎng)基如前述方法選用。以適當?shù)娜軇┖椭軇ε蒡v片其進行溶解(濃度為50片溶于100ml，即25mg/ml)，pH調(diào)整至2.5±0.5，并配制成試驗藥液，該藥液制成1、2、4、6倍稀釋的四個稀釋度，分別作用受試菌(蟲)株1、2、4、5小時四個時間，除藥后，受試菌接種于各目的菌試驗瓊脂平板，35℃培養(yǎng)48～72h，觀察結(jié)果；受試蟲株直接用高倍顯微鏡觀察活動度，顆?；拖x體破潰率。分別設(shè)陽性對照(無藥組)和陰性對照(空白培養(yǎng)基)。
2.結(jié)果見下表。
本發(fā)明的藥劑(洗液)的定性殺菌(蟲)試驗結(jié)果受試菌(1.5×106cfu/ml)、蟲株(5×104個/ml)與作用時間(h)濃度/對照白色念珠菌金黃色葡萄球菌 大腸埃希菌 嗜酸乳桿菌 滴蟲臨床株(稀釋度)ATCC 10231ATCC 25923ATCC 25922ATCC3141 2 4 5(h) 1 2 4 5(h)1 2 4 5(h) 1 2 4 5(h) 1 2 4 5(h)×1不生長不生長不生長不生長100％死亡×2不生長不生長不生長不生長100％死亡×4不生長不生長不生長+ + - - 100％死亡×6+ + + - + + + - + + - - + + + + 100％死亡陽性生長 生長 生長 生長 生長陰性 不生長不生長不生長 不生長 不生長注各作用時間經(jīng)48-72h培養(yǎng)均生長或均不生長者以“生長”和“不生長”表示，“+”和“-”分別代表各作用時間有或無接種目的菌生長；蟲株死亡率以％表示。液體原液按實施例2制備3.結(jié)果分析本劑型藥液，在試驗濃度的原液、2倍稀釋和4倍稀釋濃度對3株受試病原菌均具備完全抑制或消殺作用，對毛滴蟲有100％殺滅作用。
本劑型藥液，在原液和2倍稀釋濃度對嗜酸乳桿菌有完全抑制或殺滅作用，但在4倍和6倍稀釋濃度時僅呈現(xiàn)出抑菌活性。說明對乳桿菌的抗菌作用弱于病原菌。
本發(fā)明藥劑的微生物殺滅試驗本發(fā)明的藥劑原液對大腸桿菌作用10分鐘，平均殺滅率為100％，對金黃色葡萄球菌作用15分鐘，平均殺滅率為99.98％；對白色念珠菌作用15分鐘，平均殺滅率為99.99％。藥劑存放于37℃溫箱90天后，對大腸桿菌作用10分鐘，平均殺滅率為99.99。符合GB15981-1995標準(殺滅率≥99.9％)規(guī)定。
本發(fā)明的藥劑原液對嗜酸乳桿菌作用15分鐘，平均殺滅率為61.50％；對雙歧桿菌作用15分鐘，平均殺滅率為65.80％，所檢結(jié)果不符合GB15981-1995標準(殺滅率≥99.9％)規(guī)定。
上述結(jié)果說明本發(fā)明的藥液對微生物具有選擇性殺滅作用。對致病菌(金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等)具有顯著的殺滅作用，而對人體內(nèi)有益細菌(嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌)的殺滅率不符合GB15981-1995標準(殺滅率≥99.9％)規(guī)定，即對有益細菌的殺滅作用無效。
本發(fā)明的藥劑(噴霧劑)的急性經(jīng)口毒性實驗一、材料和動物1、受試物本發(fā)明的洗液，樣品為淺棕色液體。
2、動物昆明種小白鼠，體重18-21.5g，由中科院昆明動物研究所提供(動物合格證號滇實動證第9712號)。
二、方法1.檢驗依據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》第三版第一分冊3.4急性經(jīng)口毒試驗。
2.試驗方法量法，劑量設(shè)20000mg/kg，取20只動物，雌雄各半，灌胃前動物禁食12小時，一次經(jīng)口灌胃，連續(xù)觀察14天，記錄動物中毒癥狀及死亡情況。
三、實驗結(jié)果受試動物在觀察期間，未見有明顯中毒癥狀，未見死亡。
四、結(jié)論在本實驗條件下，受試物(本發(fā)明噴霧劑)對受試動物小白鼠經(jīng)口毒性試驗按急毒性LD50劑量分級標準判定為實際無毒。
實施例2取重量百分比原料羥苯甲酸脂25％，扁桃酸18％，乳酸菌素23％，低聚糖34％混合配制成主料備用；用水、OP、丙二醇等按常規(guī)方法制備得非離子表面活性劑作為溶劑，溶解主料配制成濃度為30mg/ml的外用噴霧劑。
實施例3取重量百分比原料羥苯甲酸脂21％，扁桃酸19％，乳酸菌素26％，低聚糖34％混合配制成主料備用；用水、OP、丙二醇等按常規(guī)方法制備得非離子表面活性劑作為溶劑，溶解主料配制成濃度為25mg/ml的外用洗液。
權(quán)利要求
1.一種女性外用消毒藥劑，其特征在于組分中含下述重量百分比的主原料，并制備成藥劑羥苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的女性外用消毒藥劑，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的女性外用消毒藥劑，其特征在于制成片劑時組分中還含有以下重量百分比輔料硼酸50～85％、碳酸氫鈉10～40％、硬脂酸鎂0.5～8％賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種女性外用消毒藥劑。其特征在于組分中含下述重量百分比的主原料，并制備成藥劑羥苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。本發(fā)明作為一個復(fù)方型的新型消毒藥劑，主要成份中的抗菌性成份無明顯毒副作用，其抗菌作用主要是抑制微生物細胞內(nèi)呼吸酶和電子傳遞酶系的活性，并有破壞微生物膜通透性的作用，從而達到抑制與殺滅某些微生物的作用，其抗菌譜特點是對霉菌和酵母樣真菌作用強。扁桃酸具有很強的殺滴蟲、弓形蟲等原蟲的活性，而低聚糖對內(nèi)源性雙歧桿菌的增殖效率可達10～100倍之高，是對人體無任何毒副作用的不消化糖類，乳酸菌素與低聚糖作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑具有顯著的“養(yǎng)益作用”。
文檔編號A61P15/00GK1470250SQ02133519
公開日2004年1月28日 申請日期2002年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者陳秀樞 申請人:陳秀樞