專利名稱：一種含有吉非替尼的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有吉非替尼的藥物組合物，該藥物組合物具體為含有吉非替尼的片劑，該吉非替尼片劑可持續(xù)、平穩(wěn)地釋放活性成分發(fā)揮藥效，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吉非替尼(化學(xué)名N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的三線、二線甚至一線治療。吉非替尼片(商品名“Iressa”，易瑞沙)由英國阿斯利康制藥有限公司首先研制開 發(fā)(常稱為原研)，2003年被美國、日本批準(zhǔn)作為治療非小細胞肺癌的三線藥物上市，其在亞裔人群中有效率較高。隨后的研究表明，其療效與EGFR突變密切相關(guān)，并于2009年7月I日獲歐盟藥品管理局批準(zhǔn)上市為靶向治療藥物，用于成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌一線、二線和三線治療。2004年12月份，“易瑞沙”進入中國，用于既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我國又獲準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的一線治療。目前，全世界范圍只有阿斯利康制藥有限公司和印度NATCO Pharma公司生產(chǎn)銷售該品種，由于易瑞沙(阿斯利康產(chǎn)吉非替尼片，下同)價格昂貴(約600元/片)，許多患者不得不選擇使用相對便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通過對比研究發(fā)現(xiàn)，印度NATCO Pharma公司生產(chǎn)的吉非替尼片劑的體外溶出非常差。固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗可以在一定程度上預(yù)測其體內(nèi)行為。吉非替尼在BCS (生物藥劑分類系統(tǒng))中屬于低溶解性-高滲透性藥物，該類藥物的溶出是藥物吸收的限速步驟，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；即通過體外不同介質(zhì)中測定的溶出曲線可以間接反映體內(nèi)藥物釋放過程；因此，吉非替尼制劑在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出可以作為評價藥物療效的重要指標(biāo)。吉非替尼為難溶性藥物，其在水溶液中的溶解性呈pH依賴性，即在pH越低的水溶液中溶解度越大，在PH值7左右的水中幾乎不溶，因此，歐、美對于本品的體外溶出測定，均選用5%的吐溫-80水溶液為溶出介質(zhì)，該條件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分鐘僅溶出30%左右，90分鐘時溶出度沒有明顯上升，說明大量吉非替尼根本沒有釋放出來，也就無法達到治療有效濃度。而易瑞沙是如何實現(xiàn)難溶性的吉非替尼持續(xù)、穩(wěn)定釋放，至今沒有任何文獻或書籍對其進行研究、揭示。此外，在對市場上的易瑞沙的試驗研究發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定性并不理想，接近效期產(chǎn)品的溶出曲線發(fā)生了明顯改變，即使在非常容易釋放的鹽酸溶液中，45分鐘溶出度也由99%下降為75%左右，已經(jīng)不能達到該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。也就是說，該藥品在體內(nèi)的釋放已經(jīng)不能很好的達到治療所需的速度，這無疑會導(dǎo)致療效的下降，輕則延長治愈周期，重則延誤治療最佳時期以致患者失去康復(fù)的機會。因此，急需提供一種能夠持續(xù)、穩(wěn)定且完全釋放吉非替尼，且具有良好穩(wěn)定性、依從性的吉非替尼制劑，使廣大患者多一種質(zhì)優(yōu)價廉、安全有效的藥品選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種質(zhì)優(yōu)價廉的吉非替尼的片劑，該制劑具有藥物釋放持續(xù)、穩(wěn)定且完全的特點，具有良好的生物利用度及穩(wěn)定性。為解決目前存在的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種含有吉非替尼的藥物組合物，該藥物組合物為吉非替尼片劑，該吉非替尼片劑含有效治療量的吉非替尼，以片中的吉非替尼總量為100%計，該吉非替尼 的粒度分布范圍為D(0.1) =2 6 μ m，D (O. 5) =11 20 μ m, D (O. 9) =35 50 μ m。D代表粉體顆粒的直徑，D (O.1)又可寫為D10，是指一個樣品的累計粒度分布百分?jǐn)?shù)達到10%時所對應(yīng)的粒徑。它的物理意義是粒徑大于它的顆粒占90%，小于它的顆粒占10%。同理，D (O. 5)的物理意義是小于它的顆粒占50% ;D (O. 9)的物理意義是小于它的顆粒占90%。因此，本發(fā)明所述吉非替尼片劑含有的吉非替尼的粒度分布范圍可以解釋為，90%吉非替尼的粒度小于50um且大于35um, 50%吉非替尼的粒度小于20um且大于Ilum,以及10%吉非替尼的粒度小于6um且大于2um。吉非替尼片臨床應(yīng)用的十年內(nèi)，廣泛應(yīng)用于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，尤其是對治療非小細胞腺性肺癌且基因突變的患者總有效率高達50%，特別是在亞洲，療效更為顯著，有效率達70%以上。而國內(nèi)外對吉非替尼的制劑研究并不多，全世界范圍內(nèi)，目前已上市的只有英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)吉非替尼片(易瑞沙)，和印度NATCO Pharma生產(chǎn)的仿制品吉非替尼片(該品種目前只在印度銷售)。其中印度NATCO Pharma公司仿制的吉非替尼片，其質(zhì)量和療效都沒有得到權(quán)威部門和廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可，且臨床上出現(xiàn)將易瑞沙替換成印度吉非替尼片后出現(xiàn)病情反復(fù)甚至惡化的病例。該現(xiàn)象在一定程度上說明將吉非替尼做成質(zhì)量穩(wěn)、療效佳且便于服用的制劑并非易事。易瑞沙研發(fā)時曾做過藥理實驗，對吉非替尼釋放速度對藥效的影響進行了考察，從而得到藥效最佳的現(xiàn)在市售易瑞沙，因此，本發(fā)明以易瑞沙的溶出曲線為標(biāo)準(zhǔn)進行研究。為了使本發(fā)明的吉非替尼片劑在5%的吐溫-80水溶液介質(zhì)中達到與易瑞沙釋放速度相當(dāng)?shù)男Чl(fā)明人試驗過多種方法，比如在處方中添加崩解劑、增溶劑及將原料微粉化等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加快速崩解速度對吉非替尼的溶出速度影響不大，特別是30分鐘以后；不同品種及用量的增溶劑效果也非常有限；只有微粉化處理后(粒度約IOMffl)的吉非替尼片溶出很快，10分鐘即可達到50%以上，但又產(chǎn)生了突釋問題(臨床表現(xiàn)為吸收藥物過快過，毒副作用增加)，因此，常規(guī)的解決難溶性藥物溶出問題的方法均不能使吉非替尼片達到持續(xù)、平穩(wěn)且完全釋放的要求。經(jīng)過大量實驗與分析，申請人發(fā)現(xiàn)吉非替尼的粒度對其片劑的溶出有顯著影響，該影響并非像常規(guī)難溶性藥物那樣的越細(粒度越小)越好，而是與在一定范圍內(nèi)的不同粒度的分布有關(guān)，即，當(dāng)吉非替尼的粒度分布范圍為=D(O.1) =2 6 μ m，D(O. 5) =11 20 μ m，D (O. 9) =35^50 μ m (以吉非替尼總量為100%計，下同)時，本發(fā)明所述的吉非替尼片劑的溶出曲線與易瑞沙相似，4值(相似因子)不低于60。該粒度范圍及具體分布情況在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中沒有任何公開或教導(dǎo)，結(jié)合本領(lǐng)域公知常識通過有限次試驗也無法得出。為使本發(fā)明的吉非替尼片劑中的吉非替尼釋放更加平穩(wěn)，所用吉非替尼的粒度分布范圍優(yōu)選為D(0.1) =2 5 μ m，D(O. 5) =11 18 μ m，D(0. 9) =35 45 μ m ;更優(yōu)選為D (O.1) =3 4 μ m，D (O. 5) =13 16 μ m，D (O. 9) =37 43 μ m,此時，本發(fā)明吉非替尼片劑的溶出曲線與易瑞沙的f2值不低于75。在一優(yōu)選實施例中，選用粒度分布為D(0.1) =3 μ m, D (O. 5) =13 μ m, D (O. 9) =40 μ m
的吉非替尼制得的本發(fā)明吉非替尼片劑，其溶出曲線與易瑞沙相比非常相似，f2值高達87。通過對市場上的易瑞沙的試驗研究發(fā)現(xiàn)，其穩(wěn)定性較差，接近有效期產(chǎn)品的溶出曲線與較新生產(chǎn)產(chǎn)品有明顯差異，整體溶出減慢，總?cè)艹龆冉档?，基于體內(nèi)外相關(guān)性的原 貝U，可以推斷該藥品在體內(nèi)的釋放已經(jīng)不能很好的達到治療所需的速度，這無疑會導(dǎo)致療效的下降，輕則延長治愈周期，重則延誤治療最佳時期以致患者失去康復(fù)的機會。為此，申請人對本發(fā)明所述的吉非替尼片劑進行了長期穩(wěn)定性24個月的考察，結(jié)果其含量、有關(guān)物質(zhì)及溶出曲線均沒有顯著變化，穩(wěn)定性良好，可以保障病患的治療效果。本發(fā)明吉非替尼片劑中還含有本領(lǐng)域常規(guī)劑量的藥用輔料，該藥用輔料為本領(lǐng)域常規(guī)的片劑用輔料，該片劑用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑、潤濕劑、潤滑劑。吉非替尼遇光穩(wěn)定性差，因此本發(fā)明吉非替尼片劑的藥物輔料中優(yōu)選含有薄膜包衣預(yù)混劑，特別是胃溶型的薄膜包衣預(yù)混劑，該胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑組成包括聚乙烯醇、聚乙二醇300、二氧化鈦、黃氧化鐵和紅氧化鐵。所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或幾種，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素中一種或其組合；所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述的增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、硬脂酸磺酸鈉一種或幾種，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明還提供了上述的吉非替尼片的制備方法，該方法包括(I)取吉非替尼與填充劑、崩解劑、增溶劑混合均勻；⑵將粘合劑溶于潤濕劑，加入到步驟⑴所得混合物中制軟材，制粒、干燥；(3)將潤滑劑加入到步驟⑵所得干顆粒中，混勻，壓片得片芯；⑷將薄膜包衣預(yù)混劑加水配成包衣液，對步驟⑶所得的片芯進行包衣，得所述吉非替尼片劑。上述的吉非替尼片的制備方法進一步為(I)取吉非替尼與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉混勻；(2)將聚維酮K30溶于水制成粘合劑，加入到步驟⑴所得混合物中制軟材，制粒、
干燥、整粒；⑶取硬脂酸鎂加入到步驟⑵所得干顆粒中，混勻，壓片得片芯；⑷將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑加水配成包衣液，對步驟⑶所得的片芯進行包衣，得到本發(fā)明所述吉非替尼片劑。本發(fā)明還提供了所述吉非替尼片劑在制備治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人進一步通過實驗驗證吉非替尼粒度分布對吉非替尼片劑溶出的影響。再次重申以下實驗只是本發(fā)明研制過程中眾多試驗中的例舉性實驗，并未涵蓋和窮盡了發(fā)明人為本發(fā)明所做的所有實驗，目的僅僅在于用那些數(shù)據(jù)來闡述吉非替尼粒度分布對本發(fā)明吉非替尼片劑溶出的影響。一、本發(fā)明的吉非替尼片劑處方篩選1、供試樣品按表1、表2中處方1-9及說明書所述制備方法制備吉非替尼片。2、實驗方法以5% (v/v)吐溫-80水溶液為溶出介質(zhì)，考察供試樣品的溶出曲線。
操作方法溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)；取樣時間10、20、30、45、60分鐘；供試品溶液取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液2ml，置50ml容量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度；對照品溶液10μ8/ml ;測定方法:UV法；測定波長334nm。3、實驗結(jié)果詳見表1、表2。表I吉非替尼片劑崩解劑處方篩選
權(quán)利要求
1.一種含有吉非替尼的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為吉非替尼片齊U，該片劑含有效治療量的吉非替尼，該吉非替尼的粒度分布范圍為D(0.1) =2^6 μ m, D (O. 5) =1Γ20 μ m，D (0. 9) =35 50 μ m。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布范圍為 D (O.1) =2 5 μ m，D (O. 5) =1 Γ 8 μ m, D (O. 9) =35 45 μ m。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布范圍為 D (O.1) =3 4 μ m，D (O. 5) =13 16 μ m, D (O. 9) =37 43 μ m。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布為 D (O.1) =3 μ m, D (O. 5) =13 μ m, D (O. 9) =40 μ m。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中還含有本領(lǐng)域常規(guī)劑量的藥用輔料，該藥用輔料為本領(lǐng)域常規(guī)的片劑用輔料，該片劑用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑、潤濕劑、潤滑劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、硬脂酸磺酸鈉中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其中，所述藥物組合物為吉非替尼片劑， 該吉非替尼片劑還含有本領(lǐng)域常規(guī)的片劑用輔料，該片劑用輔料為填充劑、崩解劑、粘合齊 、增溶劑、潤濕劑、潤滑劑、薄膜包衣預(yù)混劑，該方法包括(1)取吉非替尼與填充劑、崩解劑和增溶劑混合均勻；⑵將粘合劑溶于潤濕劑，加入到步驟⑴所得混合物中制軟材，制粒、干燥；⑶將潤滑劑加入到步驟⑵所得干顆粒中，混勻，壓片得片芯；⑷將薄膜包衣預(yù)混劑加水配成包衣液，對步驟⑶所得的片芯進行包衣，得所述吉非替尼片劑。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有吉非替尼的藥物組合物，具體地說是一種含有吉非替尼的片劑，該吉非替尼片劑采用粒度分布為D(0.1)=2~6μm，D(0.5)=11~20μm，D(0.9)=35~50μm的吉非替尼制成，其能持續(xù)、平穩(wěn)釋放有效成分、對既往接受過化學(xué)治療的局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌達到良好的治療效果。
文檔編號A61P11/00GK103006608SQ20121056666
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者姚俊華 申請人:姚俊華