專利名稱：不對稱取代的黃嘌呤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的黃嘌呤衍生物，其制備方法和它們作為藥物組合物以及作為中間體的應(yīng)用。
新化合物的通式如下
其中R1不能同時與R2一樣，它們的定義如下R1是氫、C1-C6烷基，優(yōu)選的是甲基、乙基、正丁基或烯丙基，最優(yōu)選的是正丙基、C3-C6-鏈烷基，C3-C6鏈炔基;
R2是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，這些基團可被-CN、-CH2NR6R7、OH(也可能多次取代)、-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-SO2R5，-S-R5，-NHCONH苯基，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-SO2-CH2-CH2-O-COR8，
-OCH2-CH2-NR6R7，-SO2-CH2-CH2-OH，-CONHSO2R8，-CH2CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，-CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-CH＝CH-R10，OCONR6R7，
取代，或被1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷(它們可以任意地被單取代或多取代，最好是被甲基單取代)取代。
R2是指苯基-C1-C6-亞烷基、優(yōu)選地為苯基-C1-C4-亞烷基、苯基-C2-C6-亞烯基或苯基-C2-C6-亞炔基，其中苯環(huán)可任意取代的、或直接取代或通過C1-4-亞烷基取代，取代基可以是一個或多個，優(yōu)選的為一個，取代基為以下基團-C1-C3-烷基，-CN，-CH2NR6R7，-NO2，-OH，-OR8，-CH2-NH-SO2-R8，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R8，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CF3，環(huán)丙基，-CONR6R7，-CH2OH，
-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，-CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，-CH2CONHSO2R8，-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或者，可被1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷(它們可以任意地被單取代或多取代，最好是被甲基單取代)取代;
R2是指C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-亞烷基-，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-亞烯基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-亞炔基-，其中環(huán)烷基可直接或通過C1-4-亞烷基而任意取代，取代基為-CN，-CH2NR6R7，＝O，-OH，-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，-CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CONHSO2R8，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，
-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或者可被1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷(可以任意地單取代或多取代，最好是被甲基單取代)取代;
R2是指以下通式的基團A-C1-C6-亞烷基-、A-CONH-C1-C6-亞烷基、A-CONH-C2-C6-亞烯基、A-CONH-C2-C6-亞炔基、A-NH-CO-C1-C6-亞烷基、A-NH-CO-C2-C6-亞烯基、A-NH-CO-C2-C6-亞炔基、A-C2-C6-亞烯基-或A-C2-C6-亞炔基，其中A是C-連結(jié)的或N-連結(jié)的5-或6-員雜環(huán)，它含有氮、氧或硫的雜原子并可以任意地單取代或多取代，優(yōu)選的是單取代，取代基有C1-C4-烷基，鹵素，-OR8，-CN，-NO2，-NH2，-CH2NR6R7，-OH，＝O，縮酮，-COOH，-SO3H，-COOR8，-CONR6R7，-COR9，-SO2-R8，-CONR6R7或
R3是指C3-C7環(huán)烷基，優(yōu)選的是環(huán)戊基，它可任意地由＝O、-OH、-OR8、OCOR8取代，或R3是指苯基，它可任意地被-OH、鹵素、-OR8、C1-C4-烷基(優(yōu)選的為-CH3)、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR8、-OCH2COOR8、-CH或-OCH2CONR6R7取代，或R3是指降冰片烷基、降冰片烯基、C3-C6二環(huán)烷基甲基(優(yōu)選的是二環(huán)丙基甲基)、金剛烷基或降金剛烷基基團;
R3是指-CH＝CH-苯基，其中苯環(huán)可被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代;
R3是指[3.3.0]-雙環(huán)辛基，優(yōu)選的是[3.3.0]-雙環(huán)辛-2-基;
R3是指C-連結(jié)的哌啶或呋喃;
R4是指氫、甲基或芐基(其中芐基可以被1-3甲氧基團)CH3-O-CH2-CH3-S-CH2-，
新戊酰基氧甲基或-CH2-CH＝CH2;
R5是指C1-C4烷基，它可任意地被OH、OCOR8、NH2、NR6R7或NHCOR8取代，R5優(yōu)選地為-CH2CH2OH、-CH2CH2OCOR8、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCOR8;
R6是指氫、任意取代的C3-C6-環(huán)烷基團、至多10個碳原子的支鏈或無支鏈烷基、烯基或炔基，最好是C1-4-烷基、它可以被羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C1-C8(優(yōu)選的為C1-C4)烷氧基任意地取代，或者它是指-(CH2)m-NHCOOR8，其中m＝1，2，3，或4;
R7是指氫、任意取代的C3-6-環(huán)烷基，至多10個碳原子的支鏈或無支鏈烷基、烯基或炔基(最好為1-4個碳原子)，它們可以被羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C1-C8(優(yōu)選的為C1-C4)的烷氧基任意地取代，或者它是指-(CH2)m-NHCOOR6，其中m＝1，2，3或4;最好R7為氫，或R6和R7一起與氮原子形成一飽和或未飽和5或6員環(huán)，它可以含有雜原子氮、氧或硫，而雜環(huán)可以被支鏈或無支鏈的C1-4烷基，最好是甲基取代，或者可以帶有以下基團之一-(CH2)n-NH2、＝O、縮酮、最好是-O-CH2CH2-O-、-(CH2)n-NH-C1-C4-烷基、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NHCOOR6、(n＝2，3，4)、鹵素、-OR8、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR6R7、-OH、-COOH、-SO3H、-COOR8、-CONR6R7、-SO2-R8，R8是指氫、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、芐基或苯基，該芐基或苯基可以被OCH3任意地單取代或多取代;
R9是指C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的苯基、任意取代的芐基、C3-C6-環(huán)烷基;
R10是指-COOR8、-CH2OR8、-CONR6R7、氫、C1-C3-烷基、任意取代的苯基、-CH2NR6R7;
R11是指氫、苯基、取代的苯基、-CH3;
該化合物的外消旋物，對映體、非對映體及其混合物，以及其藥物上的可用鹽。
優(yōu)選作為藥物組合物的化合物是通式1的化合物，其中R1不是氫而R4是氫，由于當R1＝氫的通式1化合物具有低的A1-受體-親合性;但是這些化合物作為中間體特別重要。
通式1的優(yōu)選化合物或其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，以及其藥物上的可用鹽，是那些，其中R1為甲基、乙基、正丁基、烯丙基而優(yōu)選的為正丙基;
R2是指C2-烷基或無支鏈C3-烷基基團，它可以被下列基團-CN、-CH2NR6R7、-OH、-OR8、-NR6R7、-NHCOR8、-NHCONR6H、鹵素、-OCOR8、-OCH2COOH、-OCH2COOR8、-SR5、-SO2R5、-OCH2-CONR6R7、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NR6R7、-CONHSO2R8、-CH2CONHSO2R8、-OCH2CH2OR8、-COOH、-COOR8、-CONR6R7、-CHO、-SR8、-SO2R8、-SO3H、-SO2NR6R7、-OCH2-CH2OCOR8、＝NOH、＝NOR8、-COR9、-CH(OH)R9、-CH＝CH-R10、-OCONR6H、
取代，或被可任意單或多取代(最好是被甲基單取代)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷取代;
R2是指芐基或苯乙基或苯丙基基團，它們可以被以下之一的基團取代
-C1-C3-烷基，-CN，-CH2NR6R7，-NO2，-OH，-OR8，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-CH2CONHSO2R8，-OCH2-CH2-NR6R7，-CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CF3，環(huán)丙基，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或被可任意被單一或多取代(最好是被甲基單取代)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷取代。如果R2是OR8尤其是OCH3時，則苯基可以被三取代，R2是指C3-、C4-、C5-或C6環(huán)烷基-C2-C3-鏈烯基基團，其中環(huán)烷基可任意地被以下基團單取代
-CN，-CH2NR6R7，＝O，-OH，-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，-CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，-CONHSO2R8-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或被可任意被單一或多取代(最好是被甲基單取代)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷取代;
R2是指以下通式的基團A-CH2-、A-CH2-CH2-、A-CH2-CH2-CH2-、A-CO-NHCH2、A-CO-NH-CH3-CH2-或A-CO-NH-CH2CH2CH2-，其中A是C-或N-連接的5-或6員雜環(huán)，它含有氮、氧或硫雜原子，而且可任意地被C1-4-烷基、＝O、OH、COR9、SO2-R8、NH2、COOR8、CONR6R7或OR8任意地單取代或多取代;
而R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11都如上所定義的，特別優(yōu)選的R3基團是環(huán)戊烷基，該環(huán)戊烷基基團可以被＝O取代或被OH、-OR8(特別是-OCH3)或-OCOR8(特別是OCOCH3)單取代或多取代，在R1＝正丙基，R4＝氫時的通式Ⅰa中，則這些基團是通式Ⅰa中特別優(yōu)選的，
其中R2如上面所定義的。
通式Ⅰ或Ⅰa的化合物，其中R2＝無支鏈C2-5-烷基基團是其中優(yōu)選的，該基團可以被-CN、-OH、SO2-R5、-O-C1-C4-烷基、-COOH、-COOR8(特別是COOCH3或-COOC2H5)、-OCOCH3、-OCOC2H5、-CONR6R7、＝NOH、-NR6R7或C-連結(jié)的5-或6-員含氮的雜環(huán)基。
通式Ⅰ和Ⅰa，其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，以及其藥物上無害的鹽中，特別優(yōu)選的R2是-CH2CH2CH2CN-CH2CH2CH2CH2CH2CN-CH2CH2OCH3-CH2CH2CH2OCH3-CH2CH2OH
-CH2CH2CH2OH-CH2CH2OCOCH3-CH2CH2CH2OCOCH3-CH2CH2COOH-CH2CH2COOCH3-CH2CH2CONH2-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3-CH2CH(OH)CH2OH-CH2CH2CH(OH)CH3-CH2CH2COCH3-CH2CH＝NOH-CH2CH2CH2CH2NH2
;
通式Ⅰ或Ⅰa的化合物中特別易溶于水的是那些化合物，其中R2是指-CH2-CH2COOH，-CH2CH2OH，-CH2-CH2-CH2-OH，
CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH(OH)CH2OH，-CH2-CH2-CHOH-CH3or
其中R2具有以下基團的通式Ⅰa的化合物，雖然較難溶于水，由于其藥物上的性質(zhì)也是優(yōu)選的
以下基團特別優(yōu)選
通式Ⅰa中也優(yōu)選的化合物為
其中R3是指下面基團的一個基
環(huán)戊基是優(yōu)選的，而R2是指CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，
CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，R2是指A-(CH2)2-或A-(CH2)3-其中A是含有氮、氧或硫的C-連接的或N-連接的5員或6員雜環(huán)，特別是吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、四唑。
以下的R2基團特別優(yōu)選
CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，
CH2CH2CH2CONH2，CH2CH＝NOH，
下列黃嘌呤衍生物特別重要1-丙基-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-硫代乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-磺酰乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(2-羥乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(3-甲氧基丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(3-嗎啉-1-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(3-四唑-5-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(3-(氨基羰基)丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(羥基亞氨基乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮1-丙基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮術(shù)語“烷基”(甚至當它們是其它基團的組分時)是指支鏈或無支鏈的C1-10、優(yōu)選的為C1-4烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基。
術(shù)語“鏈烯基”是指至少有一個雙鍵的支鏈或無支鏈的C2-10，優(yōu)選的為C2-3鏈烯基，如包括至少有一個雙鍵的上述烷基，例如乙烯基(不形成不穩(wěn)定的烯胺或烯醇醚)、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
炔基實例是具有至少一個三鍵的C2-10炔基基團，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
術(shù)語“C3-6環(huán)烷基是指，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它也可以被支鏈或無支鏈的C1-4-烷基、羥基和/或鹵素所取代，或者它可以如上面所定義的進行取代。術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴或碘。
通式NR6R7的環(huán)狀基團的實例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(正丙基)-哌嗪、N-芐基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷-上述雜環(huán)可被C1-4烷基(最好是甲基)取代，或帶有以下一個基團-(CH2)n-NH2、縮酮、-(CH2)n-NH-C1-C4-烷基、-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2、＝O、-(CH2)n-NHCOOR8、(n＝2，3，4)、鹵素、-OR8、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR6R7、-OH、-COOH、-SO3H、-COOR8、-CONR6R7、
-SO2-R8。
可以含有氮、氧或硫作為雜原子的C-連接的5或6員雜環(huán)的實例包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、2-羥甲基呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁內(nèi)酯、α-吡喃、γ-吡喃、四氫吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、吡唑烷，而雜環(huán)可以如定義中所規(guī)定的進行取代。
“＝O”是指通過雙鍵連接的氧原子。
具有高的腺苷-A1-親和力的黃嘌呤衍生物可促進腦中的神經(jīng)傳遞并可認作如功能性擬膽堿藥。
這類物質(zhì)可在對癥處理中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的變性疾病，如老年疾呆和早老性疾呆中非常有用。
高的受體親和力使其可以用低劑量處置病，因而實際上不會有副作用，它不可能來自腺苷受體的阻斷。除了它們可用作老年精神藥物和鎮(zhèn)吐的藥(nootropics)以外，所述的腺苷拮抗物可用于治療心臟和循環(huán)疾病和用于治療呼吸疾病，特別是支氣管哮喘。此外，通式Ⅰ的黃嘌呤具有利尿性質(zhì)，因而有利于治療腎疾病，又由于其利尿特性，還可治療高血壓。
其它可能的適應(yīng)征是變性疾病，例如，器質(zhì)性腦綜合癥，帕金森神經(jīng)機能障礙癥、抑郁癥、外傷CNS-損害、中風(fēng)后的神經(jīng)缺損、呼吸抑制(中毒，手術(shù)后)、新生期的腦外傷、中樞損害以及機能亢進。當R3具有一個任意取代的苯乙烯基，則通式1的化合物建議用于治療帕金森神經(jīng)機能障礙癥。
胰囊性纖維變性-也稱為胰纖維性囊腫病-是一種因在某染色體上的遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。僅僅是具有此特征的純合攜帶者死于該疾病。該遺傳缺陷導(dǎo)致外分泌腺的機能障礙。由于在支氣管中粘液腺分泌的增加和粘度加大，可以在呼吸道引起嚴重的并發(fā)癥。初步研究表明，A1-拮抗物增加例如在CF PAC細胞中的氯離子流出。這些細胞是由患胰囊性纖維變化(CF)的病人中分離出來的胰腺腺癌細胞系中得來的?；钚员恢T如2-氯代腺苷的激動劑成功地阻斷。有意義的是，僅僅在來自患有疾病的或具有相應(yīng)遺傳缺陷的患者的那些細胞中觀察到流出液的增加。
由這些發(fā)現(xiàn)開始，可以期望，在患有胰囊性纖維變性的病人中，本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)細胞的己擾亂的電解質(zhì)運行并可減緩病癥。
腺苷拮抗物可用于治療肺病，特別是哮喘，過敏性肺病和慢性的阻塞性肺病。期望本發(fā)明化合物由于其高效能也適用于通過吸入法而治療肺病。
受體的結(jié)合值可按Ensinger等人在“Cloning and functional characterisation of human A1adenosine receptor-Biochemical and Biophysical Communications，Vol 187，No 2，919-926，1992”中所述的類似方法測定。
通過腺苷拮抗物而得到的在鼠中抑制運動活性的作用腺苷拮抗作用在鼠中，皮下給藥腺苷-激動劑可以在約藥后的這小時內(nèi)引起運動活性的抑制。試驗是要測定測試物質(zhì)如何影響這種運動減弱。
對這試驗的測量涉及在能動室中光束被打斷的次數(shù)。數(shù)據(jù)是由計算機在服用該物質(zhì)后立即記錄。僅僅測定了給藥后的第一小時，因為腺苷激動劑的活性是在這期間產(chǎn)生的。
除了給予了腺苷激動劑和測試物質(zhì)的老鼠以外，一組給予了空白對照劑(纖基乙酸鈉和NaCl溶液)、一組給予了腺苷激動劑和纖基乙酸鈉而還有一組給予了最大劑量的測試物質(zhì)和NaCl溶液。對全部處理組的各單個動物在同一期間在隔離的測量室中進行測試。
表Ⅰa按表1的實施例序號 Ki[nMol/l] Locom.
A1(mg/kg)01 7.5 3.004 8.0 0.605 46.7 0.606 66.8 0.607 2.708 3.5 10.010 3.1 10.011 4.0 0.614 36.4 2.515 6.4 0.617 3.8 0.619 11.5 0.624 1.728 29.331 9.1 10.047 2.1 2.552 5.0 0.659 2.0 0.660 3.8 0.668 32.6 2.570 6.2 0.6
本發(fā)明化合物可根據(jù)，例如，在合成方法Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所說明的與已知方法相類似的方法進行制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員對黃嘌呤的合成是十分精通的，但下面的實驗部分對某些重要的關(guān)鍵化合物再一次作了詳細的說明。
合成方法Ⅰ
在方法Ⅰ中所說明的合成的一個特性是R2′在二氨基尿嘧啶階段(Ⅲ)中引入。R2′是一官能團，它選自R2定義的基團，其條件是R2′必須不干擾黃嘌呤的合成，但能夠在保護基R4(最好是芐基)的解離前或解離后轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ所要求的R2(式Ⅷ)。優(yōu)選的R2′定義是，例如，甲氧芐基。通過氨酰化作用和隨后進行的環(huán)化插入R3而形成黃嘌呤。為了有準備地能在1-位置上進行烷基化，需要保護7-位置，如使用一芐基保護。烷基化是通過與R4-Z反應(yīng)而進行的，其中R4＝芐基或甲基，而Z是一個易于解離的基團，如鹵素、甲磺?；蚣妆交酋；?。如果R4在最后的通式Ⅰ化合物中是一個甲基則黃嘌呤V在這階段已被不可逆的甲基化了。
然后R1通過N-烷基化而引入被保護的黃嘌呤Ⅵ。通過在7-位置上解離保護基可實施將R4轉(zhuǎn)化成氫。如果R2′還沒有呈現(xiàn)最終化合物Ⅰ的R2定義，則現(xiàn)在可以將R2′轉(zhuǎn)化為R2(式Ⅶa)，而且如果還沒有發(fā)生則保護基裂解。其實施例描述于12和14-23節(jié)中的一般操作程序中。通式Ⅱ和Ⅲ化合物是重要的中間體并要求保護。驚人地發(fā)現(xiàn)，在通式Ⅸ的黃嘌呤的3-位置上的對-甲氧基芐基或二-或三甲氧基芐基可被選擇性地裂解，以在7-位置上得到芐基保護基。這開辟了一個制取通式Ⅰ黃嘌呤衍生物的新方法。通過使用R2′-X(X＝鹵素、OH、甲磺?；蚣妆交酋；?將通式Ⅹ的黃嘌呤烷基化，解離芐基保護基并任選地將R2′轉(zhuǎn)化為R2，通式Ⅰ化合物可簡單地制取。
本發(fā)明也涉及一種簡單而通?？尚械闹苽浞椒ǎ糜诤铣稍?-和3-位置上取代的黃嘌呤衍生物，其中R1和R2可以是任何所要求的基團，假如它們能通過一種親電子反應(yīng)而引入。
通式Ⅹ的化合物(R4-芐基)可通過酸水解而易于制取(例如用通式Ⅸ，其中R4＝芐基而R2＝對-甲氧基芐基)。
合成方法Ⅲ
以下是用以制備本發(fā)明化合物的一般操作程序。
1、單取代的脲將0.69mol胺溶于18.3ml(0.34mol)濃硫酸和1000ml蒸餾水所組成的溶液中?；旌衔锛訜岬?5℃，加入55.8g(0.69mol)KOCN，將所得混合物在該溫度下攪拌直至反應(yīng)完全(30-90分鐘)。反應(yīng)混合物用乙醇稀釋，冷卻至室溫并過濾。濾液蒸發(fā)掉而固體殘留物在干燥柜內(nèi)干燥。
此外，以下單取代的脲也是按這方式制備的a)對-甲氧基芐基脲，85.5%理論值，m.p.＝156-158℃b)2-(對-甲氧基苯基)-乙基脲，91.4%理論值，m.p.＝127℃c)3-(對-甲氧基苯基)-丙基脲，91.8%理論值，m.p.＝170-173℃d)2-甲氧基乙基脲，97.3%理論值，m.p.＝72℃e)3-甲氧基丙基脲，92.2%理論值，m.p.＝79-81℃f)2-(對-氯代苯基)-乙基脲，73.2%理論值，m.p.＝150-151℃g)2-(對-溴代苯基)-乙基脲，92.3%理論值，m.p.＝183-184℃h)3-(對-氯代苯基)-丙基脲，82.4%理論值，m.p.＝146-150℃2、取代的氰乙?；鍖?20ml乙酰酐與57.6g(0.68mol)氰乙酸和0.62Mol單取代的脲(參閱1)相混合?；旌衔锛訜岬?5-80℃并在該溫度下攪拌至反應(yīng)完成(30-90分鐘)。然后冷卻，用乙醚稀釋并抽濾，晶體產(chǎn)品用乙醚洗滌。此外，以下氰乙?；逡彩前催@方式制備的a)N-(對甲氧芐基)-N′-氰乙?；?，81.3%理論值，m.p.＝185℃b)N-(2-(對甲氧芐基)-乙基)-N′-氰乙?；?，69%理論值，m.p.＝142-151℃c)N-(3-(對甲氧芐基)-丙基)-N′-氰乙?；澹?3.7%理論值，m.p.＝162-164℃
d)N-2-甲氧乙基-N′-氰乙酰基脲，78.9%理論值，m.p.＝129-132℃e)N-3-甲氧丙基-N′-氰乙?；?，74.4%理論值，m.p.＝138-140℃f)N-(2-(對-氯苯基)-乙基)-N′-氰乙?；?，59.5%理論值，m.p.＝192-193℃g)N-(2-(對-溴苯基)-乙基)-N′-氰乙?；?，80.2%理論值，m.p.＝192-193℃3、1-取代的6-氨基尿嘧啶將0.5mol取代的氰乙?；錥參閱2]放在1250ml無水乙醇中并加熱到50-80℃。滴加3.8g(0.17mol)鈉在190ml無水乙醇的溶液，并將所得懸浮液在回流溫度下攪拌30分鐘?；旌衔镉谜麴s水稀釋，冷卻，任選地用HCl中和并抽濾晶狀產(chǎn)品。
此外，以下的1-取代的6-氨基尿嘧啶也是用這方法制備的a)6-氨基-1-(對-甲氧芐基)-尿嘧啶，63.3%理論值，m.p.＝276-278℃b)6-氨基-1-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-尿嘧啶，69%理論值，m.p.＝233-236℃c)6-氨基-1-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-尿嘧啶，69.3%理論值d)6-氨基-1-(2-甲氧乙基)-尿嘧啶，41.6%理論值，m.p.＝229-230℃e)6-氨基-1-(3-甲氧丙基)-尿嘧啶，68.1%理論值，m.p.＝208-210℃
f)6-氨基-1-(2-(對-氯苯基)-乙基)-尿嘧啶，78.1%理論值，m.p.＝282-283℃g)6-氨基-1-(2-(對-溴苯基)-乙基)-尿嘧啶，56.1%理論值，m.p.＝291-292℃4、1-取代的6-氨基-5-亞硝基尿嘧啶將0.005mol1-取代的6-氨基尿嘧啶(參閱3)懸浮在12.5ml蒸餾水中;在起始化合物特別難以溶解的情況下則也可加入乙醇?；旌衔锛訜岬?0℃并與0.36g(5.3mmol)亞硝酸鈉在3ml的蒸餾水的溶液合并。加入0.7ml冰醋酸并在80℃攪拌混合物直至反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)混合物，抽濾紅紫色殘留物并用蒸餾水洗滌。
此外，以下的1-取代的6-氨基-5-亞硝基尿嘧啶也是用本方法制備的a)6-氨基-5-亞硝基-1-(對-甲氧芐基)-尿嘧啶，90.6%理論值，m.p.＝233℃b)6-氨基-5-亞硝基-1-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-尿嘧啶，75.8%理論值，m.p.＝227℃c)6-氨基-5-亞硝基-1-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-尿嘧啶，49.1%理論值d)6-氨基-5-亞硝基-1-(2-甲氧乙基)-尿嘧啶，80%理論值，m.p.＝222℃e)6-氨基-5-亞硝基-1-(3-甲氧丙基)-尿嘧啶，58.5%理論值，m.p.＝227-228℃f)6-氨基-5-亞硝基-1-(2-(對-氯苯基)-乙基)-尿嘧啶，88.5%理論值，m.p.＝235-236℃
g)6-氨基-5-亞硝基-1-(2-(對-溴苯基)-乙基)-尿嘧啶，76.6%理論值，m.p.＝248℃5、1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶將4.5mmol1-取代的6-氨基-5-亞硝基尿嘧啶[見4]溶于50ml濃氨水中;對特別難以溶解的起始化合物加入乙醇。在30℃下滴加2.35g(13.5mmol)連二亞硫酸鈉在24ml蒸餾水中的溶液。在室溫攪拌混合物至反應(yīng)結(jié)束，然后抽濾晶狀產(chǎn)品并用蒸餾水洗滌。
此外，以下的1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶也是用本方法制備的a)5，6-二氨基-1-(對-甲氧基芐基)-尿嘧啶，93.2%理論值，m.p.＝252℃b)5，6-二氨基-1-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-尿嘧啶，88.5%理論值，m.p.＝249-250℃c)5，6-二氨基-1-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-尿嘧啶，80.5%理論值，m.p.＝252-253℃d)5，6-二氨基-1-(2-甲氧乙基)-尿嘧啶，84.4%理論值，m.p.＝246℃e)5，6-二氨基-1-(3-甲氧丙基)-尿嘧啶，58.5%理論值，m.p.＝248℃(分解)f)1-(2-(對-氯苯基)-乙基)-5，6-二氨基尿嘧啶，66.3%理論值，m.p.＝279-280℃g)1-(2-(對-溴苯基)-乙基)-5，6-二氨基尿嘧啶，79.7%理論值，m.p.＝273℃(分解)6、1-取代的6-氨基-5-酰氨基尿嘧啶和1-取代的5-氨基-6-酰氨基尿嘧啶對下列反應(yīng)，?；奈恢?5-或6-位置)是不重要的而且沒有測定過。為了簡單起見，下文給出在5-位置中的?；漠a(chǎn)物名稱。
將0.46ml 1-取代的5，6-二氨基尿嘧啶[參見5]與78.2g(0.64mol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)一起懸浮在2400ml無水二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，當用冰冷卻時，攪拌混合物直到反應(yīng)結(jié)束，然后使之升到室溫。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用蒸餾水研制殘留物。抽濾晶狀產(chǎn)品并用蒸餾水和二乙醚洗滌。
此外，以下標題化合物也是用本方法制備的a)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(對-甲氧芐基)-尿嘧啶，88.3%理論值，m.p.＝261-262℃b)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-尿嘧啶，80.6%理論值，m.p.＝217-222℃c)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-尿嘧啶，84.8%理論值，m.p.＝126-128℃d)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(2-甲氧乙基)-尿嘧啶，84.4%理論值，m.p.＝209-213℃e)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(3-甲氧丙基)-尿嘧啶，84%理論值，f)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(2-(對-氯苯基)-乙基)-尿嘧啶，66.3%理論值，m.p.＝258-259℃g)6-氨基-5-環(huán)戊基羰氨基-1-(2-(對-溴苯基)-乙基)-尿嘧啶，68.5%理論值，m.p.＝245-246℃
7、在3-和8-位置的黃嘌呤將0.01mol 1-取代的6-氨基-5-酰氨基尿嘧啶(或1-取代的5-氨基-6-酰氨基尿嘧啶)[見6]懸浮在10ml四氫呋喃中并與2.38g(0.056mol)氫氧化鋰-水合物在70ml蒸餾水中的溶液合并。在70-80℃下攪拌反應(yīng)混合物直到反應(yīng)結(jié)束，然后用HCl酸化并使之冷卻。抽濾晶狀產(chǎn)品并用蒸餾水洗滌。如有需要，可以由乙醇重結(jié)晶以純化。
此外，也使用本方法制備下列在3-和8-位置取代的黃嘌呤a)8-環(huán)戊基-3-(對-甲氧芐基)-黃嘌呤，77.8%理論值，m.p.＝311℃b)8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-黃嘌呤，42.3%理論值，m.p.＝256-258℃c)8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-黃嘌呤，90.5%理論值，m.p.＝292-293℃d)8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧乙基)-黃嘌呤，68.3%理論值，m.p.＝293-294℃e)8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-黃嘌呤，90.9%理論值，m.p.＝240-247℃f)8-環(huán)戊基-3-(2-(對-氯苯基)-乙基)-黃嘌呤，81.3%理論值，m.p.＝298-299℃g)8-環(huán)戊基-3-(2-(對-溴苯基)-乙基)-黃嘌呤，60.1%理論值，m.p.＝306-307℃8、在3-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤將0.02mol在3-和8-位置取代的黃嘌呤[見7]和3.0g(0.022mol)碳酸鉀懸浮在140ml無水DMF中。在室溫攪拌混合物1小時，然后滴加2.62ml(0.022mol)芐基溴。在室溫繼續(xù)攪拌混合物。如果在起始化合物全部反應(yīng)以前反應(yīng)停止，則可以加入最多達35mol碳酸鉀和芐基溴。反應(yīng)結(jié)束后蒸發(fā)混合物至干，殘留物置于二氯甲烷并用水萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘留物通過結(jié)晶法或色譜法純化。
此外，也使用本方法制備下面在3-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤a)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(對-甲氧芐基)-黃嘌呤，66.2%理論值，m.p.＝165℃b)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-黃嘌呤，77%理論值，m.p.＝152℃c)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-黃嘌呤，64%理論值，m.p.＝146-148℃d)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧乙基)-黃嘌呤，69.1%理論值，m.p.＝140℃e)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-黃嘌呤，77.7%理論值，m.p.＝130-132℃f)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-氯苯基)-乙基)-黃嘌呤，39.8%理論值，m.p.＝179-180℃9、在1-，3-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤將6.5mmol在3-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤[見8]、1.0g(7.15mmol)碳酸鉀和7.15mmol烷基-、烯基-或炔基鹵化物在56ml無水DMF中攪拌直到起始物質(zhì)已反應(yīng)完全(如有必要，可再加入一些碳酸鉀和烷基鹵化物)。中和反應(yīng)混合物，蒸發(fā)完全，殘留物置于二氯甲烷并用蒸餾水萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，如有必要通過結(jié)晶法或色譜法純化殘留物。
此外，也使用本方法，制備下列在1-，3-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤a)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(對-甲氧芐基)-1-丙基黃嘌呤，99%理論值，m.p.＝110-111℃b)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，77%理論值，m.p.＝151℃c)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，95.3%理論值，m.p.＝99-101℃d)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧乙基)-1-丙基黃嘌呤，97.7%理論值，m.p.＝80-81℃e)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-1-丙基黃嘌呤，61.8%理論值，m.p.＝76-80℃f)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-氯苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，67.9%理論值，無色油g)1-烯丙基-7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-黃嘌呤，86.5%理論值，無色油由該通式描述的許多其它黃嘌呤衍生物可通過在3-位置的取代基的變化而由這樣制得的黃嘌呤進行制備。所使用的僅僅是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的那些方法。
10、在1-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤將6.3mmol在1-和8-位置取代的7-芐基-3-對-甲氧芐基黃嘌呤[見9]和30ml三氟乙酸混合并在60℃和保護氣氛下攪拌4天。用蒸餾水稀釋混合物，乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發(fā)至干。通過結(jié)晶法或通過色譜法純化殘留物。
此外，也使用本方法制備下列標題化合物a)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-對-甲氧芐基)-1-丙基黃嘌呤制備;
7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，90%理論值，m.p.＝214℃11、在1-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤的3-位置中引入取代基方法A將0.5mmol在1-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤[見10]、75mg(0.55mmol)碳酸鉀和0.55mmol(任選地取代，如在R2所描述的)烷基-、烯基-或炔基鹵化物在3.5ml無水DMF中攪拌直至反應(yīng)結(jié)束，可任選地伴有加熱。中和反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干而將殘留物分配在二氯甲烷和蒸餾水之間。在硫酸鈉上干燥有機相并蒸發(fā)完全，如有必要通過結(jié)晶法或通過色譜法純化殘留物。
此外，也使用本方法制備以下標題化合物a)由7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧基羰苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，67%理論值，粘性油方法B向0.56g(2.1mMol)三苯基膦在3.5ml無水四氫呋喃(THF)的溶液中依次加入0.37g(2.1mmol)二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)和1.4mmol在1-和8-位置取代的7-芐基黃嘌呤[見10]，并將混合物冷卻至5℃。在該溫度下滴加1.4mMol(任選地取代，如在R2中描述的)烷基-、烯基-或炔基醇，并在室溫攪拌該混合物直到全部起始物質(zhì)已反應(yīng)。蒸發(fā)混合物至干并通過結(jié)晶法或通過色譜法純化殘留物。
此外，也使用本方法，制備以下標題化合物由7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備a)7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基-3-(2-(2-吡啶基)-乙基)-黃嘌呤，87%理論值，無色油b)7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基-3-(3-(3-吡啶基)-丙基)-黃嘌呤c)7-芐基-3-(2-(對-氰苯基)-乙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基-黃嘌呤，29.7%理論值，無色油使用方法11、A)和11、B)，在通式中描述的許多取代基R2可直接引入或以可通過常用方法能轉(zhuǎn)化為所要求的R2基的適當前身形式而引入。
12、甲醚的水解方法A將0.5mmol甲醚衍生物溶于5ml無水乙腈中。加入300mg(40mMol)碘化鈉，再加入0.39ml(3.0mMol)三甲基氯硅烷并在室溫或在回流溫度下攪拌懸浮物直至反應(yīng)結(jié)束。冷卻混合物至室溫，與蒸餾水混合并用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸鈉溶液洗滌合并的有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。如需要通過結(jié)晶法或色譜法純化產(chǎn)品。此外，也使用本方法制備下列標題化合物a)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-羥丙基)-1-丙基黃嘌呤，78.4%理論值，黃色油b)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-羥丙基)-1-丙基黃嘌呤，90%理論值，m.p.＝208-209℃方法B將4.8mMol甲醚-衍生物溶于60ml無水二氯甲烷。在-20±5℃下滴加0.65ml(6.5mMol)三溴化硼在7ml無水二氯甲烷中的溶液，并在室溫攪拌所得混合物直至反應(yīng)結(jié)束。用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物，在硫酸鈉上干燥有機相并蒸發(fā)至干。通過結(jié)晶法或通過色譜法純化殘留物。
此外，也用本方法制備下列標題化合物a)8-環(huán)戊基-3-(2-羥乙基)-1-丙基黃嘌呤，80.7%理論值，m.p.＝216℃b)8-環(huán)戊基-3-(2-(對-羥苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，83.5%理論值，m.p.＝270-272℃c)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-羥苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，97.3%理論值，m.p.＝130-132℃d)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-羥丙基)-1-丙基黃嘌呤，83.6%理論值，m.p.＝116-117℃13、N-芐基取代基的氫解方法A將0.01mol N-芐基化合物與0.5g披鈀活性炭或Pearlman催化劑一起在甲醇、四氫呋喃或在冰醋酸中，在壓力下氫化并可任選地加熱，直到全部起始化合物都已反應(yīng)。過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液至干，通過結(jié)晶法或色譜法純化殘留物。
此外，也使用本方法，可進行許多氫解以得到化合物，其中a)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-(對-甲氧苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，70.6%理論值，m.p.＝208℃b)由1-烯丙基-7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-甲氧丙基)-1-丙基黃嘌呤，71.4%理論值，m.p.＝174-175℃c)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-羥丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-羥丙基)-1-丙基黃嘌呤，26.6%理論值，m.p.＝213-215℃d)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-1-丙基-黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲氧苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，80.6%理論值，m.p.＝153-154℃e)用披鈀活性炭在甲醇/HCl中，由7-芐基-3-(2-羧乙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧羰基乙基)-1-丙基黃嘌呤，16.3%理論值，m.p.＝201-203℃f)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-羥苯基)-丙基))-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-羥苯基)-丙基-1-丙基黃嘌呤，26.8%理論值，m.p.＝239-241℃
g)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(甲氨基羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-(甲氨基羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，67.7%理論值，m.p.＝297-298℃h)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(3，4，5-三甲氧芐基氨羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-(3，4，5-三甲氧芐基氨羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，77.2%理論值，m.p.＝231-233℃i)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲羰氧基苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-甲羰氧基苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，63.9%理論值，m.p.＝181-183℃j)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(N-嗎啉基羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-(N-嗎啉基羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，50%理論值，m.p.＝169-171℃k)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(N-嗎啉基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-N-嗎啉基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，59.7%理論值，m.p.＝176-178℃l)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-(2，4，6-三甲氧芐基氨羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-(2，4，6-三甲氧芐基氨羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，47.2%理論值，m.p.＝241-243℃
m)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(乙氧羰基甲氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(乙氧羰基甲氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，77.4%理論值，m.p.＝141-143℃n)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-乙酸基丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-乙酸基丙基)-1-丙基黃嘌呤，93.5%理論值，m.p.＝157-159℃o)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-羥丁基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-羥丁基)-1-丙基黃嘌呤，60.0%理論值，m.p.＝198-199℃p)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(2-羥乙氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(2-羥乙氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，59.6%理論值，m.p.＝168-169℃q)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(2-(甲羰氧基)-乙氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(2-(甲羰氧基)-乙氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，48.1%理論值，m.p.＝139-140℃r)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(N-哌啶基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(N-哌啶基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，78.4%理論值，m.p.＝152-154℃s)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(N-吡咯烷基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(N-吡咯烷基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，52.6%理論值，m.p.＝162-163℃t)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(甲氧羰基甲氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(甲氧羰基甲氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，86.5%理論值，1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.98(t，J＝7.3Hz，2H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.13(m，1H)，2.55(m，2H)，2.07-1.45(m，12H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H).
u)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧乙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(2-甲氧乙基)-1-丙基黃嘌呤，81.2%理論值，m.p.＝185℃v)由7-芐基-3-(2-環(huán)己基)-乙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備3-(2-(環(huán)己基)-乙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，m.p.＝188-189℃w)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(2-苯乙基)-1-丙基黃嘌呤制備
8-環(huán)戊基-3-(2-苯乙基)-1-丙基黃嘌呤，34.5%理論值，m.p.＝215-216℃x)由7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制備8-環(huán)戊基-3-(3-(苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，28.6%理論值，m.p.＝153℃(分解)y)由7-芐基-3-(3-氰丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備3-(3-氰丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，69.0%理論值，m.p.＞300℃z)由7-芐基-3-(5-氰戊基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備3-(5-氰戊基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，21.1%理論值，m.p.＝160℃(分解)a1)由3-(3-(氨羰基)-丙基)-7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備3-(3-(氨羰基)-丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，m.p.＝264-265℃方法B將3.3mMolN-芐基化合物溶于70ml無水二氯甲烷中。加入3.36g(52.8mMol)甲酸銨和1.32g Pearlman-催化劑并將懸浮液回流2小時。冷卻后，在硅藻土上過濾混合物并蒸發(fā)濾液至干。如有必要，通過結(jié)晶法或色譜純化殘留物。
使用本方法可進行許多氫解以制取化合物，其中a)由7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基-3-(2-(2-吡啶基)-乙基)-黃嘌呤制備
8-環(huán)戊基-1-丙基-3-(2-(2-吡啶基)-乙基)-黃嘌呤，m.p.＝201-202℃14、腈基的氫化將3.3mMol腈衍生物溶于40ml甲醇和10.5ml 25%氨水溶液混合物中，在有阮內(nèi)鎳存在下，在壓力下，在可任選地加熱條件下進行氫化直到全部起始化合物都反應(yīng)為止。
使用本方法，例如，可制取下列化合物a)3-(4-氨丁基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，40.9%理論值，m.p.＝159-161℃15、羥基的?；瘜?.3mMol羥基化合物和0.53ml(6.5mMol)吡啶溶于或懸浮于10ml無水二氯甲烷中。在室溫和攪拌下，滴加入1.44mMol羧酸氯化物在1ml無水二氯甲烷的溶液并攪拌反應(yīng)混合物直至全部起始化合物都反應(yīng)。用蒸餾水和稀鹽酸提取混合物，有機相在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干。通過結(jié)晶法或通過色譜法純化殘留物。
使用本方法，也制備下列O-?；衔颽)8-環(huán)戊基-3-(2-(甲羰氧基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，47%理論值，m.p.＝149℃b)8-環(huán)戊基-3-(2-(對-(甲羰氧基)-苯基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，47%理論值，m.p.＝232℃c)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(甲羰氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，77.5%理論值，逐漸晶化的油d)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(甲羰氧基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，98.6%理論值，逐漸晶化的油
e)7-芐基-8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(2-(甲羰氧基)-乙氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤，82.1%理論值，無色油16、羧酸酯的水解將0.6mMol酯衍生物溶于約4ml四氫呋喃中并與0.17g(4.0mMol)氫氧化鋰-水合物在10ml蒸餾水中的溶液混合。攪拌反應(yīng)混合物至全部起始物質(zhì)都反應(yīng)，然后用稀鹽酸酸化并過濾產(chǎn)物或用有機溶劑萃取水相。為了純化可進行重結(jié)晶或色譜分離。
使用本方法，也可制備下列化合物，其中a)由8-環(huán)戊基-3-(3-(對-(乙氧羰基甲氧基)-苯基)-丙基)-1-丙基黃嘌呤制得3-(3-(對-(羰甲氧基)-苯基)-丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，85.2%理論值，m.p.＝190-192℃b)由8-環(huán)戊基-3-(2-(甲氧羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備3-(2-羧乙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，78.5%理論值，m.p.＝265-267℃17、甲氧芐基酰胺的水解將1.1mMol甲氧芐基酰胺衍生物在0℃下溶于或懸浮于50ml無水二氯甲烷中。滴加入5ml三氟乙酸在5ml無水二氯甲烷中的溶液，將混合物加熱至室溫并攪拌直至全部起始化合物已反應(yīng)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物，有機相在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過結(jié)晶法或通過色譜法進行純化。
使用本方法，制取下列化合物，其中a)由8-環(huán)戊基-3-(2-(2，4，6-三甲氧芐基氨羰基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤制備
3-(2-氨基甲?；一?-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，64.9%理論值，m.p.＝289-291℃b)由3-(3-(對-(2，4，6-三甲氧芐基氨基-羰基-甲氧基)-苯基)-丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制備3-(3-(對-(氨基甲?；籽趸?-苯基)-丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，49.0%理論值，m.p.＝224-226℃18、肟的制備將2.5mMol醛、0.17g(2.5mMol)鹽酸羥胺和0.13g(1.3mMol)碳酸鈉混入15ml蒸餾水中并在室溫一起攪拌直至全部起始化合物反應(yīng)。在混合物中加入二氯甲烷并通過抽濾除去固體或用二氯甲烷萃取水相。粗產(chǎn)物通過結(jié)晶法或通過色譜法進行純化。
使用本方法制備下列化合物，例如a)由8-環(huán)戊基-3-甲酰甲基-1-丙基黃嘌呤制得8-環(huán)戊基-3-肟基乙基-1-丙基黃嘌呤，64%理論值，m.p.＝247℃19、醇氧化為醛或酮將0.4mMol醇衍生物與180mg(0.84mMol)氯鉻酸吡啶鎓在5ml無水二氯甲烷中一起攪拌直至全部起始化合物已反應(yīng)。用蒸餾水洗滌反應(yīng)混合物，有機相在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過結(jié)晶法或通過色譜法純化。
使用本方法，制備下列化合物，其中a)由8-環(huán)戊基-3-(3-羥丁基)-1-丙基黃嘌呤制得8-環(huán)戊基-3-(3-氧代丁基)-1-丙基黃嘌呤，73.3%理論值，m.p.＝223-224℃
20、硫代醚的制備將3.6mol烷基鹵化物的衍生物溶于或懸浮于0.42g(7.5mol)氫氧化鉀在60ml乙醇中的溶液中。加入3.6mMol取代的硫醇并回流混合物直至全部起始化合物已反應(yīng)。蒸發(fā)至干，將殘留物與4N鹽酸混合并用二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。殘留物通過結(jié)晶法或通過色譜法純化。
使用本方法，制備下列化合物，其中由8-環(huán)戊基-3-(2-碘乙基)-1-丙基黃嘌呤制得a)8-環(huán)戊基-3-(2-乙硫基)-乙基)-1-丙基黃嘌呤，71.3%理論值，m.p.＝144-145℃b)8-環(huán)戊基-3-(2-(2-羥乙基)-硫乙基)-1-丙基黃嘌呤，95%理論值，m.p.＝160-161℃21、腈的皂化將0.5mMol腈在10℃下懸浮于或溶解于1ml95-97%硫酸中。在室溫攪拌混合物3.5小時，加入5ml水和5ml二氯甲烷。分出有機相并蒸發(fā)至干。殘留物通過結(jié)晶法或色譜法純化。例如，由7-芐基-3-(3-氰基-丙基)-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤制得3-(3-(氨羰基)-丙基)-7-芐基-8-環(huán)戊基-1-丙基黃嘌呤，m.p.＝180-181℃22、由醇制備烷基碘化物將3.1mMol8-環(huán)戊基-3-(2-(羥乙基)-1-丙基黃嘌呤、3.1mMol四碘甲烷和3.1mMol三苯基膦在15ml無水甲苯中混合并回流2小時。用甲苯稀釋混合物而有機相用水和硫代硫酸鈉溶液洗滌。濾出沉淀的結(jié)晶，分離出濾液中的有機相并用水洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物和濾出的結(jié)晶合并，在乙腈中室溫下攪拌16小時并過濾分離出固體。
產(chǎn)量1.00g(77.5%理論值)8-環(huán)戊基-3-(2-碘乙基)-1-丙基黃嘌呤，呈無色晶體，m.p.＝223-226℃23、硫醚氧化為砜將0.55g中性氧化鋁和0.11ml水混合并振蕩直到形成細粉為止。依次加入8ml二氯甲烷、1.0g(1.65mMol)過硫酸氫鉀制劑[＝2KHSO5＊KHSO4＊K2HSO4]和0.2g(0.55mMol)8-環(huán)戊基-3-(2-(2-羥乙基)-硫乙基)-1-丙基黃嘌呤在4ml無水二氯甲烷的溶液，并在攪拌下回流混合物2小時。冷卻后，濾出固體，用二氯甲烷充分洗滌并將合并的濾液蒸發(fā)至干。殘留物通過在硅膠上的色譜法純化。
得到0.2g(91.3%理論值)呈無色晶體的8-環(huán)戊基-3-(2-(2-羥乙基)-磺酰乙基)-1-丙基黃嘌呤，m.p.＝213-214℃。
24、8-環(huán)戊基-7-芐基-3-對-甲氧基-黃嘌呤的合成在50g(0.20mol)6-氨基-1-對甲氧芐基-尿嘧啶中加入17.5g NaHCO3(0.21mol)的200ml甲醇溶液，并在5℃慢慢滴加入11ml溴(劇烈地發(fā)泡)。然后將混合物在冰浴中攪拌2小時。抽濾并用150ml甲醇洗滌二次。
產(chǎn)量54.3g淺黃色晶體(82.2%理論值)的6-氨基-5-溴-1-對-甲氧芐基-尿嘧啶TLC95∶5 CH2Cl2∶CH3OHm.p.＝245℃(分解)將121.1g(0.37mol)6-氨基-5-溴-1-對-甲氧芐基-尿嘧啶和396.5g芐基胺(3.7mol)混合并在80℃攪拌2小時。將混合物冷卻，用1000ml乙醇萃取、冷卻并抽濾。然后用冷的乙醇洗滌。
產(chǎn)量110.0g白色晶體(83.6%理論值)的6-氨基-5-芐基-氨基-1-對-甲氧芐基-尿嘧啶TLC90∶10 CH2Cl2∶CH3OHm.p.＝230-231℃將110.0g(0.31mol)6-氨基-5-芐基-氨基-1-對-甲氧基芐基-尿嘧啶和52.8g4-二甲氨基吡啶(0.43mol)一起置入1650ml DMF中，并在5℃時滴加入66.0g環(huán)戊烷羧酸氯化物(0.50mol)和165ml DMF的溶液。然后在5-25℃攪拌混合物3天。真空蒸發(fā)完全，殘留物用700ml乙醇煮沸二次，然后冷卻并抽濾。產(chǎn)量113.0g白色晶體(81.3%理論值)的6-環(huán)戊基-羰氨基-5-芐基氨基-1-對-甲氧芐基尿嘧啶。
TLC95∶5 CH2Cl2∶CH3OH將113.0g(0.25mol)6-環(huán)戊基-羰氨基-5-芐基氨基-1-對-甲氧芐基尿嘧啶和1300ml H2O和650ml乙醇合并，加入83.3g Ca(OH)2(1.1mol)和330ml50%NaOH，并在100℃下攪拌所得混合物20小時。真空蒸發(fā)混合物(僅乙醇蒸發(fā)掉)。冷卻水相殘留物并在冰冷卻下用濃HCl調(diào)節(jié)到pH2并抽濾。
產(chǎn)量93.0g米黃色晶體(86.4%理論值)的7-芐基-8-環(huán)戊基-3-對-甲氧芐基-黃嘌呤TLC90∶10 CH2Cl2∶CH3OHm.p.＝172℃
按照類似于上述的方法，制備列于表1的通式Ⅰ的化合物。
R1＝正丙基，R3＝環(huán)戊基，R4＝氫
Me＝Methyl 甲基Et＝Ethyl 乙基Ph＝Phenyl 苯基通式Ⅰ的化合物，根據(jù)本發(fā)明，可以按其本身單獨使用或和其它活性物質(zhì)一起使用，有可能可以和其它藥物上有效物質(zhì)相結(jié)合使用。適宜的形式包括，例如，片劑、囊劑、栓劑、液劑、糖漿劑、乳劑、氣霧劑或可分散的粉劑。片劑可以例如通過將活性物質(zhì)或幾種活性物質(zhì)和已知賦形劑一起混合而產(chǎn)生，賦形劑是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖、崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或用于得到緩釋的制劑如羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑也可以有多層。
包衣片劑可通過將按片劑同樣方法制成的藥芯，用通常用于片劑包衣的物質(zhì)，如可力丁或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖進行包衣而制備的。為了得到緩釋或避免不相容性，藥芯也可以有多層。同樣片劑包衣可以有多層以達到緩釋，而上述用于片劑的賦形劑也可以用。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的糖漿劑可另外含有甜味劑，如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽、甘油或糖以及調(diào)味增強劑，如香蘭素或橙提取物的調(diào)味劑。它們也可含有懸浮助劑或增稠劑如羧甲基纖維素鈉、潤滑劑如脂肪醇和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物或防腐劑如對-羥基苯甲酸酯(鹽)。
注射液劑按常用方法制備，如通過加入防腐劑如對-羥基苯甲酸酯(鹽)或穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，然后轉(zhuǎn)入針劑小瓶或安瓿中。
含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合物的囊劑，可以通過例如將活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇相混合并將它們封裝在明膠囊中而制備。
適宜的栓劑，例如，可通過與用于該目的載體，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合而制備。
藥物上有效的日劑量是在1和800mg之間，優(yōu)選的為10-300mg/成人。
以下實施例說明本發(fā)明而不是限制其范圍藥物配方的實施例
A)片劑 每片活性物質(zhì) 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯酮 15mg硬脂酸鎂 5mg500mg將磨成細粉的活性物質(zhì)、乳糖和一些玉米淀粉一起混合?；旌衔镞^篩，然后用水中的聚乙烯吡咯酮溶液濕潤、捏和、濕?；⒏稍铩㈩w粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩并一起混合。將混合物壓制成形狀和大小適宜的片劑。
B)片劑 每片活性物質(zhì) 80mg玉米淀粉 190mg乳糖 55mg微晶狀纖維素 35mg聚乙烯吡咯酮 15mg羧甲基淀粉鈉 23mg硬脂酸鎂 2mg400mg將磨成細粉的活性物質(zhì)、一些玉米淀粉、乳糖、微晶狀纖維素和聚乙烯吡咯酮一起混合，混合物過篩并用剩余的玉米淀粉和水處理以成粒，將該該顆粒干燥并過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，一起混合并將混合物壓制成大小適宜的片劑。
權(quán)利要求
1.通式1的新化合物，或其任意形式的外消旋物、對映體、非對映體及其混合物及其藥物上可用的鹽
其中R1不能與R2同時相同，而其定義如下R1是指氫、C1-C6-烷基，或烯丙基、C3-C6-烯基、C3-C6炔基；R2是指氫、C1-C8-烷基-、C2-C8-烯基-或C2-C8-炔基-，它們可以被-CN、-CH2NR6R7、OH(也可能多次取代)、-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-SO2R5，-S-R5，-NHCONH苯基，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-SO2-CH2-CH2-O-COR8，-OCH2-CH2-NR6R7，-SO2-CH2-CH2-OH，-CONHSO2R8，-CH2CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH=NOH，-CH=NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-CH=CH-R10，OCONR6R7，
取代，或被1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二烷(可任選地單一或多取代，優(yōu)選的為被甲基單取代)取代；R2是指苯基-C1-C6-亞烷基、優(yōu)選的為苯基-C1-C4-亞烷基、苯基-C2-C6-亞烯基或苯基-C2-C6-亞炔基，其中苯環(huán)可任選地直接或者是通過C1-4-亞烷基而用以下基團的一個或多個，最好是一個，進行取代-C1-C3-烷基，-CN，-CH2NR6R7，-NO2，-OH，-OR8，-CH2-NH-SO2-R8，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-CF3，環(huán)丙基，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH=NOH，-CH=NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHXOOR8，-CH2CONHSO2R8，-CH=CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或者，可被1，3-二氧戊環(huán)或1，3 或1，3-二噁烷(可任選地被單一或多取代，優(yōu)選的為被甲基單取代)；R2是指C3-C7-環(huán)烷基_C1-C6-亞烷基-，C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-亞烯基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-亞炔基-，其中環(huán)烷基可直接或通過C1-4-亞烷基基團，被下列基團取代CN，-CN2NR6R7，=O，-OH，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-COCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-COR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH=NOH，-CH=NOR8，-COR9，-CH(OH)R9-COONHSO2R8，-CH(OR8)2，-NHCOOR3，-CH=CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或者被1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷(可任選地被單或多取代，優(yōu)選的為被甲基單取代)取代；R2是指下式的基團之一A-C1-C-亞烷基-，A-C2-C6-亞烯基-、A-C2-C6-亞炔基-、A-CONH-C1-C6-亞烷基、A-CONH-C2-C6-亞烯基-或A-CONH-C2-C6亞炔基-、A-NH-CO-C1-C6-亞烷基-、A-NH-CO-C2-C6-亞烯基-、A-NH-CO-C1-C6-亞炔基-、其中A是C-連接的或N-連接的5-或6-員含氮、氧或硫作為雜原子的雜環(huán)，并可任意地被單取代或多取代，最好是單取代，取代基有C1-C4-烷基，鹵素，-OR8，-CN，NO2，-NH2，-CH2NR6R7，-OH，=O，縮酮，-COOH，-SO3H，-COOR8，-CONR6R7，-COR9，-SO2-R8，-CONR6R7or
R3是指C3-C7環(huán)烷基，優(yōu)選的為環(huán)戊基，可任意地被=O、-OH、-OR8、OCOR8取代?；蛘逺3是指苯基，它可任意地被-OH、鹵素、-OR8、C1-C4-烷基(優(yōu)選為-CH3)、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR8、-OCH2COOR8、-CH或-OCH2CONR6R7取代，或者R3是指降冰片烷－、降冰片烯一、C3-C6二環(huán)烷基甲基(優(yōu)選的是二環(huán)丙基甲基)、金剛-或降金剛烷-基團；R3是指-CH=CH-苯基，其中苯環(huán)可被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代；R3是指[3.3.0]-二環(huán)辛基，優(yōu)選的是[3.3.0]-二環(huán)辛-2-基；R3是指C-連接的哌啶或呋喃；R4是指氫、甲基或芐基(其中芐基可以被1-3甲氧基取代)、CH3-O-CH2-CH3-S-CH2-
新戊?；跫谆?CH2-CH=CH2；R5是指C1-C4烷基，可任選地被0H、OCOR8、NH2、NR6R7或NHCOR8取代，而R5優(yōu)選地為-CH2CH2OH、-CH2CH2OCOR8、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCOR8；R6是指氫、任意取代的C3-C6-環(huán)烷基、具有至多10個碳原子的支鏈或無支鏈烷基-、烯基或炔基，它們可以任選地被羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C1-C8(優(yōu)選地為C1-C4)烷氧基取代，或者R6是指-(CH2)m-NHCOOR8，其中m=1，2，3或4；R7是指氫、任意取代的C3-6-環(huán)烷基，具有至多10個碳原子的支鏈或無支鏈烷基-、烯基或炔基，它們可任選地被羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基、C1-C8烷氧基所取代，或者R7是指-(CH2)m-NHCOOR8，m=1，2，3或4；或者R6和R7與氮原子一起形成可含有雜原子氮、氧或硫的飽和或未飽和5-或6-員環(huán)，而雜環(huán)可被支鏈或無支鏈的C1-4烷基(優(yōu)選的為甲基)取代，或可帶有以下一個基團；-(CH2)n-NH2、=O、縮酮、-(CH2)n-NH-C1-C4-烷基、-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2、-(CH2)n-NHCOOR8、(n=2，3，4)、鹵素、OR8、-CH、-NO2、-NH2、-CH2NR6R7、-OH、-COOH、-CO3H、-COOR8、-CONR6R7、-SO2-R8，R8是指氫、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、可任選地被OCH3單取代或多取代的芐基-或苯基；R9是指C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、任意取代的苯基、任意取代的芐基、C3-C6-環(huán)烷基；R10是指-COOR6、-CH2OR8、-CONR6R7、氫、C1-C3-烷基、任意取代的苯基、-CH2NR6R7；R11是指氫、苯基、取代的苯基、-CH3。
2.按權(quán)利要求1的通式Ⅰ的新黃嘌呤衍生物、或其任意形式的外消旋物、對映體、非對映體及其混合物以及其任意的藥物上可用鹽
其中R1是指甲基、乙基、正丁基、烯丙基或正丙基;R2是指C2-烷基或無支鏈C3-烷基，它們可以被下列基團取代-CN，-CH2NR6R7，-OH，-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6H，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-SR5，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，OCH2-CH2-NR6R7，CONHSO2R8，-CH2CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CHO，-SR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，＝NOH，＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH＝CH-R10，OCONR6H
或被可任選地被甲基單取代或多取代的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-噁烷取代;R2是指芐基-或苯乙基-或苯丙基，它們可以被下列基團之一所取代-C1-C3-烷基，-CN，-CH2NR6R7，-NO2，-OH，-OR8，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-CH2CONHSO2R8，-OCH2-CH2-NR6R7，-CONHSO2R8，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CF3，環(huán)丙基，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或被可任意地由甲基單取代或多取代的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷取代，而且如果R2是OR8時，特別是OCH3時，苯基可以被三取代;R2是指C3-、C4-、C5或C6-環(huán)烷基-C2-C3-亞烷基，其中環(huán)烷基可任意地被下列基團單取代-CN，-CH2NR6R7，＝O，-OH，-OR8，-NR6R7，-NHCOR8，-NHCONR6R7，鹵素，-OCOR8，-OCH2COOH，-OCH2COOR8，-CH2OCOR8，-SO2R5，-OCH2-CONR6R7，-OCH2CH2OH，-OCH2-CH2-NR6R7，-OCH2CH2OR8，-COOH，-COOR8，-CONR6R7，-CH2OH，-CH2OR8，-CHO，-SR8，-SOR8，-SO2R8，-SO3H，-SO2NR6R7，-OCH2-CH2OCOR8，-CH＝NOH，-CH＝NOR8，-COR9，-CH(OH)R9，-CH(OR8)2，-NHCOOR8，-CONHSO2R8-CH＝CH-R10，-OCONR6R7，-CH2-O-CONR6R7，-CH2-CH2-O-CONR6R7，
或被可任選地單取代或多取代(優(yōu)選地為被甲基單取代)的1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷取代;R2是指下式的基團之一A-CH2-、A-CH2-CH2-、A-CH2-CH2-CH2-、A-CO-NHCH2、A-CO-NH-CH2-CH2-或A-CO-NH-CH2CH2CH2-，其中A是C-或N-連接的、含有氮、氧或硫作為雜原子的5員或6員雜環(huán)，而且它可以任選地被C1-4-烷基、＝O、OH、COR9、SO2-R8、NH2、COOR8、CONR6R7或OR8單取代或多取代;而R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11都如上所定義的。
3.通式Ⅰa的新黃嘌呤衍生物、或其任意的外消旋物、對映體、非對映體和其混合物以及其任意地藥物上可用鹽，
其中R2如前面所定義的，而R3選自以下各基團
4.按權(quán)利要求1、2或3之一的新黃嘌呤衍生物，其中R2是指無支鏈的C2-C3-烷基基團，它可以被-CN、-OH、-COOH、-COOR8(特別是-COOCH3或-COOC2H5)、-OCOCH3、-OCOC2H5、-CONR6R7、＝NOH、-NR6R7或連接的5或6員含氮雜環(huán)，該雜環(huán)可如上面所定義的任意取代。
5.按權(quán)利要求1-4之一的新黃嘌呤衍生物，其中R2是指A-C1-C3-亞烷基、A-CONH-C1-C3-亞烷基、A-NH-CO-C1-C3-亞烷基，其中A是一個C-連接的或N-連接的含有氮、氧或硫作為雜原子的5員或6員雜環(huán)，并可任選地被以下基團單取代或多取代，最好是單取代C1-C4-烷基、鹵素、-OR8、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR6R7、-OH、＝O、縮酮、-COOH、-SO3H、-COOR8、-CONR6R7、-COR9、-SO2-R8、-CORN6R7或
6.按權(quán)利要求1、2、3、4或5中之一的通式1的新黃嘌呤衍生物，或其任意的外消旋物、對映體、非對映體和其混合物以及其任意地藥物上可用鹽，其中R3是選自下面的基團
而R2是指CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，A-(CH2)2-或A-(CH2)3-，A-CH2-CH2其中A是C-連接的或N-連接的、含有氮、氧或硫作為雜原子的5員或6員雜環(huán)。
7.按照前面權(quán)利要求之一的通式Ⅰ或Ⅰa的新黃嘌呤衍生物，其特征在于，R3基團是一未取代的環(huán)戊基。
8.制備通式Ⅰ的黃嘌呤方法，
其中基團R1、R2、R3和R4如前面權(quán)利要求之一中所定義的，其特征在于，a)以下通式的化合物
其中R1是如前面所定義的R2′相當于R2的定義或R2′是指保護基，如易于解離的芐基或甲氧芐基，與通式R3CHO、R3COOH或其反應(yīng)衍生物反應(yīng)，而如有必要，R3中的官能基團必需被保護，然后環(huán)化而得到通式Ⅰ的黃嘌呤，其中R4＝H;或b)以下通式的化合物
其中R1和R2′如前面所定義的，與通式R3CHO-(其中R3是如前面所定義的)反應(yīng)，如有必要R3中的官能團必須被護，然后與N，N-二甲基肼環(huán)化而形成通式Ⅰ的黃嘌呤，其中R4＝H;或c)以下通式的化合物
其中R1、R2′和R3是如前面所定義的，環(huán)化而形成通式Ⅰ的化合物，而隨后將按a、b或c制備的化合物使用以下部分熟知的方法再任選地處理如果通式Ⅴ的R1＝H，R4＝H
則在7-位置(R4)引入一保護基，然后通過N-烷基化R1＝H轉(zhuǎn)化為R1＝烷基、烯基或炔基，而且為了制備R4＝H的通式Ⅰ化合物，保護基被解離，如果R2′還沒有成為R2所要求的含義，則現(xiàn)在使用本身已知的方法將R2′轉(zhuǎn)化為R2。
9.制備通式1的黃嘌呤的方法
其中，R1、R2和R3是如前面權(quán)利要求之一中所定義的，其特征在于，由通式Ⅸ的化合物開始，
通式Ⅸ中，R1和R3是如前面所定義的，R4是指保護基，特別是芐基而R2′是指對-甲氧芐基、二甲氧芐基或三甲氧芐基，通過酸解R2′轉(zhuǎn)化為R2＝H，保持保護基R4，然后通過用R2′-X對通式Ⅸ的化合物進行N-烷基化。
其中R4是保護基-特別是芐基而R1和R3是如前面所定義的，R2′＝R2或其前體，X是要除去的基團，通過常用方法使保護基R4斷裂，并且，如需要將R2′轉(zhuǎn)化為R2。
10.以下通式的中間化合物
其中R1、R2和R3都是如前面權(quán)利要求中之一所定義的而R4是指對-甲氧芐基、2，4-二甲氧芐基或2，4，6-三甲氧芐基基團。
11.按權(quán)利要求1-6的通式Ⅰ或Ⅰa的化合物作為藥物組合物的用途。
12.按權(quán)利要求1-6的通式Ⅰ或Ⅰa的化合物作為具有腺苷-拮抗活性的藥物組合物的用途。
13.藥物制劑，它含有一種或多種通式Ⅰ的化合物或其生理上可用的酸的加成鹽作為活性物質(zhì)和常用的賦形劑和/或載體。
14.用于制備按權(quán)利要求13的藥物制劑的方法，其特征在于，將通式Ⅰ的化合物與常用的藥用賦形劑和/或載體混合以生產(chǎn)通常的藥物制劑。
15.通式Ⅰ的新黃嘌呤衍生物
其中R3是選自以下的一個基團
R2是指極性的脂族基團或含氮、氧或硫作為雜原子的雜環(huán)。
16.按權(quán)利要求15的通式Ⅰ的化合物，作為具有腺苷-拮抗性質(zhì)的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的黃嘌呤衍生物，其制備方法以及其在藥物組合物中和作為中間化合物的用途。
文檔編號A61P25/28GK1086818SQ9310928
公開日1994年5月18日 申請日期1993年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月10日
發(fā)明者烏瑞克·庫克諾-穆爾, 赫爾曼特·恩森格, 約切姆·米耶雷, 弗朗茲·約瑟夫·庫, 埃里奇·萊爾, 恩齊歐·米勒 申請人:貝林格爾·英格海姆公司