專利名稱：一種治療腦中風(fēng)的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腦中風(fēng)的治療，具體涉及用一種炎癥相關(guān)蛋白的抑制劑治療腦中風(fēng)或其他神經(jīng)科疾病/障礙。
背景技術(shù)：
腦中風(fēng)是一組好發(fā)于中、老年人的急性腦血管病，其特點(diǎn)是發(fā)病率高、死亡率高、 致殘率高、并發(fā)癥多，因此又稱“三高一多”癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)， 目前全國共約有515-745萬人患中風(fēng)，即在我國每年每10萬人口中就有185-219例。統(tǒng)計(jì)顯示，中風(fēng)發(fā)病率隨年齡增加而增長，在每10萬人口中70 %左右的是65歲以上的老年人首次發(fā)生中風(fēng)，患病率在每10萬人口中約有430-61 5例，中風(fēng)的死亡率為每年每10萬人口中有116-140例，中風(fēng)存活后的病人約60-80%有不同程度的殘疾，嚴(yán)重者甚至喪失正常生活能力。另外，有中風(fēng)病史的患者，約25-80%可能在2-5年內(nèi)復(fù)發(fā)。多數(shù)患者由于偏癱致殘喪失勞動(dòng)力和生活自理能力，精神和肉體蒙受著極大的痛苦，同時(shí)也給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。所以，積極有效的治療中風(fēng)及其后遺癥，減少中風(fēng)患者的致殘率，可以解除患者病痛，同時(shí)也為社會(huì)和家庭減輕負(fù)擔(dān)，它是擺在醫(yī)藥工作者面前的一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。
但是，迄今為止，臨床上缺乏有效的治療中風(fēng)的方法和藥物，世界上公認(rèn)的溶栓療法僅限于中風(fēng)發(fā)生三小時(shí)內(nèi)，可多數(shù)病人送到醫(yī)院救治時(shí)，已超過溶栓療法的有效作用時(shí)間。另外，大多數(shù)針對(duì)急性中風(fēng)治療(即神經(jīng)保護(hù))的治療劑主要涉及靶向谷氨酸受體及其已知參與急性細(xì)胞死亡的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑。然而，在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明這些策略是不成功的，它們經(jīng)常與劑量局限性副作用有關(guān)。
另一方面，近年來的大量研究表明，腦中風(fēng)后的神經(jīng)病理損傷與腦血管白細(xì)胞的粘附與滲出有關(guān)(1)，腦中風(fēng)后炎癥反應(yīng)在中風(fēng)引起的腦損害中起著重要作用。
血管粘附蛋白-1 (VAP-1/SSA0)是一種內(nèi)皮唾液酸糖蛋白，其細(xì)胞表面表達(dá)受炎癥條件誘導(dǎo)。先前已顯示它能調(diào)節(jié)再循環(huán)淋巴細(xì)胞以L選擇蛋白非依賴方式與人外周淋巴結(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合。VAP-I是一種有雙重功能的新型粘著分子。伴隨適當(dāng)?shù)奶腔?，和恰?dāng)?shù)难装Y環(huán)境，在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞粘著位點(diǎn)中的管腔內(nèi)皮細(xì)胞表面上表達(dá)的VAP-I使其作為與淋巴細(xì)胞歸巢有關(guān)的一種粘著受體而發(fā)揮功能。VAP-I在其它位點(diǎn)的主要功能可取決于其內(nèi)在胺氧化酶的活性。VAP在促進(jìn)白細(xì)胞的粘附與遷移中起重要作用。因此，研究抑制VAP-I的表達(dá)的藥物，尋找選擇性的VAP-I抑制劑成為治療包括腦中風(fēng)在內(nèi)炎癥相關(guān)疾病一條新途徑(2)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明推出的治療腦中風(fēng)藥物具有如下主要特征以LJP1586[Z-3-flu0r0-244 -methoxybenzyl)allylamine hydrochloride]為有效成份。本發(fā)明所涉及的 LJP1586 是一種小分子化合物，是VAP-I的強(qiáng)效、高選擇性抑制劑。在對(duì)其藥理學(xué)特性的研究表明，LJP1586對(duì)于小鼠主動(dòng)脈的VAP-1/SSA0的IC50值為4nM，其對(duì)于VAP-I結(jié)合力至少是其它胺氧化酶MAO-A的3500倍，至少是MAO-B的82倍，具有很好的選擇性(3)。LJP1586的優(yōu)點(diǎn)還在于可以口服有效，使用方便。LJP1586的化學(xué)結(jié)構(gòu)不含有胼基團(tuán)，而另一種VAP-1/SSA0 的抑制劑則含有胼基團(tuán)，使用時(shí)間延長，會(huì)有毒副作用。因此，LJP1586更適于用于臨床病人。
本發(fā)明旨在推出一種以LJP1586為有效成分的抗缺血/出血及再灌注損傷藥物， 并將其用于腦中風(fēng)的治療或預(yù)防。該藥物也可用于治療或預(yù)防其它神經(jīng)科疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，阿爾茨海默病，額顳癡呆(tau蛋白病)，周圍神經(jīng)科疾病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和多發(fā)性硬化。
藥理研究表明，LJP1586是一種優(yōu)良的炎性滲出抑制劑，能顯著抑制急慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)于降低腦血管急慢性損傷后導(dǎo)致的炎性損傷和腫脹反應(yīng)具有重要意義。該作用注射與口服給藥均有效。
LJP1586對(duì)于炎癥的抑制，與其對(duì)于VAP-1/SSA0介導(dǎo)的細(xì)胞粘附的抑制有關(guān)。 LJP1586在阻斷VAP-I的胺氧化酶的催化位點(diǎn)時(shí)，也降低了該分子的粘附，而且，這種作用是呈劑量依賴性的。
本發(fā)明所述的LJP1586的首次使用可在中風(fēng)發(fā)生當(dāng)時(shí)至發(fā)生1月內(nèi)，較優(yōu)的選擇是發(fā)生當(dāng)時(shí)至發(fā)生72小時(shí)內(nèi)。首次注射后每隔M小時(shí)給藥一次，連續(xù)給藥3到7天。與溶栓療法相比，LJP1586的治療時(shí)間窗更為寬廣，治療效果顯著，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
本發(fā)明所述藥物的特征在于給藥途徑以口服給藥為主，也可采用注射給藥，包括靜脈滴注、靜脈注射，或可采用肌肉、腹腔注射。藥物劑型以口服劑型為主，也包括注射劑型。制備這些劑型的方法在藥劑學(xué)中是已知的，該領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)需要可以理解和實(shí)施。
本發(fā)明所述藥物的特征還在于在組成上包括有效劑量的LJP1207和藥學(xué)上可以接受的載體、輔料和(或)其它藥物。
有關(guān)LJP1586的化學(xué)結(jié)構(gòu)已公布，見參考文獻(xiàn)(3)。
以下是本發(fā)明的實(shí)施例，該敘述的目的是為了更好地說明本發(fā)明如何實(shí)施及其效果。目的僅在于說明，而并不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例中所使用的LJP1586按照上述公布的方法合成。
實(shí)施例1
LJP1586對(duì)腦缺血所致的缺血梗塞灶的影響
使用大腦中動(dòng)脈缺血模型，方法如下采用含1.2%異氟烷-70%笑氣-30%氧氣的混合氣體麻醉SD大鼠，應(yīng)用恒溫儀使直腸溫度保持在37°C，分離右側(cè)頸外、頸內(nèi)、頸總動(dòng)脈，結(jié)扎橋動(dòng)脈(連接頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈的小動(dòng)脈，位于頸內(nèi)頸外動(dòng)脈的分叉處)，結(jié)扎頸外動(dòng)脈遠(yuǎn)離頸總動(dòng)脈的一端，在其另一端剪一小口，將帶有硅膠的尼龍線從小口插向頸總動(dòng)脈， 在小口處剪斷頸外動(dòng)脈，將與頸總動(dòng)脈相連的頸外動(dòng)脈殘端往下拉直至與頸內(nèi)動(dòng)脈成一直線，尼龍線沿頸內(nèi)動(dòng)脈方向插入長度為19-20mm，阻斷大腦中動(dòng)脈血流60min后，將尼龍線撤出，進(jìn)行再灌注。實(shí)驗(yàn)過程中腦血流用多普勒光纖探頭進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探頭位置為因門旁開 5mm，后1mm，只有腦血流值降低到基礎(chǔ)值的10-15%，再灌注血流恢復(fù)到90%以上為梗死再灌注模型成功。在實(shí)驗(yàn)組中，再灌注后12小時(shí)給予LJP1586(10mg/kg，口服)，每隔M小時(shí)重復(fù)給藥一次，直至再灌后72小時(shí)。再灌3天時(shí)，斷頭取腦，腦組織被切成Imm厚腦片，立即應(yīng)用2%氯化三苯氮唑染色，應(yīng)用顯像分析系統(tǒng)區(qū)分梗死區(qū)和非梗死區(qū)并計(jì)算梗塞灶體積。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組梗塞體積O30士 13)mm3相比，再灌后12小時(shí)給予 LJP1586的梗塞體積顯著下降，為(148士 12)mm3，ρ < 0. 05。
實(shí)施例2
LJP1586對(duì)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)的作用
大腦中動(dòng)脈缺血模型，各實(shí)驗(yàn)分組同實(shí)施例2。腦缺血后神經(jīng)功能評(píng)估實(shí)施如下 從缺血后第一天起，每日一次，直至缺血后三天。神經(jīng)功能評(píng)價(jià)分為六項(xiàng)，包括感覺和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估(1)意識(shí)知覺，0正常；1不安；2怠惰，不愿動(dòng)；3昏迷；4癲癇；5死亡(2)走路，0 正常；1前肢內(nèi)收；2運(yùn)動(dòng)減弱；3朝偏癱側(cè)轉(zhuǎn)圈；4不能站起C3)平臺(tái)攀爬運(yùn)動(dòng)，0爬上平臺(tái)； 1后肢上提，肢體懸吊平臺(tái)達(dá)5秒；2肢體懸吊平臺(tái)達(dá)5秒；3肢體懸吊平臺(tái)少于5秒；4無法抓住平臺(tái)(4)翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，0翻轉(zhuǎn)180°，四肢抓住翻轉(zhuǎn)平臺(tái)的時(shí)間超過5秒；1翻轉(zhuǎn)180°， 四肢抓住翻轉(zhuǎn)平臺(tái)的時(shí)間少于5秒；3翻轉(zhuǎn)90°，四肢抓住翻轉(zhuǎn)平臺(tái)的時(shí)間超過5秒；4翻轉(zhuǎn)90°，無法抓住平臺(tái)，摔下(5)肢體肌張力，0正常/對(duì)稱；1 一側(cè)下降(6)疼痛反射，0反應(yīng)正常；1反應(yīng)下降。各項(xiàng)得分高表明神經(jīng)損傷重，得分低表明功能恢復(fù)好。
研究結(jié)果如下，與對(duì)照組相比8士 1. 6)，使用LJP1586組的神經(jīng)功能評(píng)分顯著下降，神經(jīng)功能顯著恢復(fù)，再灌后12小時(shí)給予LJP1586的神經(jīng)功能評(píng)分(19士0. 3)，ρ < 0. 05。
結(jié)論
1.LJP1586可抑制腦中風(fēng)引起的細(xì)胞粘附及滲出，進(jìn)而減輕中風(fēng)所致的炎癥，起到治療中風(fēng)的作用。
2.腦中風(fēng)后給予LJP1586可以縮小梗塞灶，促進(jìn)中風(fēng)后神經(jīng)功能的恢復(fù)，而且， LJP1586具有較寬廣的治療窗，從中風(fēng)發(fā)生當(dāng)時(shí)至發(fā)生至少12小時(shí)內(nèi)，均有治療效果。
以上提示，LJP1586對(duì)于腦中風(fēng)的治療有顯著的效果，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
以上盡管我們描述了本發(fā)明的實(shí)施方案與效果，顯然并不意味著僅限于此。實(shí)際上，本發(fā)明的實(shí)施方案可以進(jìn)行許多改變以充分利用本發(fā)明的用途而不超出本發(fā)明的范圍和精神。因此應(yīng)該理解，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)由所附權(quán)利要求書來限定，而不是由實(shí)施例方式表示的特定實(shí)施方案來限定。
參考文獻(xiàn)
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[Z-3-fluoro-2 - (4-methoxybenzyl) al lylamine hydrochloride], anamine-based inhibitor of semicarbazide-sensitive amine oxidase activity.J Pharmacol Exp Ther. 324 :867-87權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防人的中風(fēng)或其他神經(jīng)科疾病/障礙的藥物，其特征在于(1)以Ljp 1586 [Z-3-f luoro-2- (4-methoxybenzyl) al lylamine hydrochloride]，為有效成份，(2)不但具有顯著的抗缺血性或出血性腦損傷的作用，還具有顯著的抗再灌注損傷作用( 是血管粘附蛋白-I(VAP-I)的選擇性抑制劑。
2.一種治療或預(yù)防人的中風(fēng)或其他神經(jīng)科疾病/障礙的方法，所述的方法包括給予有需要的病人有效量的權(quán)利要求1中的藥物，所述的病人患有中風(fēng)或其它神經(jīng)科疾病或者處于發(fā)生所述疾病的危險(xiǎn)之中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2，所述的藥物和方法用于腦中風(fēng)或其他神經(jīng)科疾病/障礙的治療或預(yù)防，其中所述其它神經(jīng)科疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，阿爾茨海默病，額顳癡呆 (tau蛋白病)，周圍神經(jīng)科疾病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病和多發(fā)性硬化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2，所述藥物的可用于腦中風(fēng)發(fā)生當(dāng)時(shí)到發(fā)生1月內(nèi)，較優(yōu)的選擇是發(fā)生當(dāng)時(shí)至發(fā)生72小時(shí)內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2，所述藥物的特征在于給藥途徑以口服給藥為主，也可采用注射給藥，包括靜脈滴注、靜脈注射，或可采用肌肉、腹腔注射。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，2或5，所述藥物的特征在于劑型以口服劑型為主，也包括注射劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2，所述藥物的特征在于在組成上包括有效劑量的LJP1586和藥學(xué)上可以接受的載體、輔料和(或)其它藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用一種炎癥相關(guān)蛋白的抑制劑治療或預(yù)防腦中風(fēng)及其它神經(jīng)科疾病/障礙，具有重要的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P25/16GK102499914SQ20111037247
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者陶英亮 申請(qǐng)人:陶英亮