專利名稱：左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醇生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原酶催化該轉(zhuǎn)化反應(yīng)。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。
阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。本身無(wú)活性，口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。臨床上常用于治療高脂血癥、冠心病。
氨氯地平是新一代鈣離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990年首次在英國(guó)上市，它有效地克服了第二代鈣離子拮抗劑地爾硫卓、硝苯地平的降壓不穩(wěn)定，不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)。臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定性心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時(shí)間長(zhǎng)(24小時(shí)長(zhǎng)效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美國(guó)FDA認(rèn)定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，而成為治療高血壓的首選藥物。J.E.Arrowsmith等人的研究進(jìn)一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是兩個(gè)對(duì)映體中的左旋體一左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗性大約是右旋體的1000倍，是外消旋的2倍。美國(guó)Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓，不僅療效上優(yōu)于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
權(quán)威健康機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)心腦腎血管疾病的發(fā)病率、病死率正在逐年上升，它不僅成為我國(guó)中老年人死亡的首位原因，而且有逐漸年輕化的趨勢(shì)。高血壓、高血脂是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌埂死、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個(gè)重要危險(xiǎn)因素。所以，關(guān)注高血壓、高血脂，積極控制心腦血管病的發(fā)生具有非常重要的意義，能同時(shí)治療這些病癥的單一療法對(duì)患者是更有利的。
美國(guó)的輝瑞大藥廠在中國(guó)申請(qǐng)的專利CN1268052A“含有氨氯地平和阿托伐他汀的治療組合物”以及美國(guó)輝瑞產(chǎn)品公司申請(qǐng)的CN1117566C“包含氨氯地平和抑制素化合物的聯(lián)合藥物形式”，從一定程度上闡述了含有消旋體氨氯地平的復(fù)方制劑在多種心血管疾病方面的應(yīng)用，但是并沒(méi)有明確顯示這種聯(lián)合用藥方式帶來(lái)的優(yōu)越性。

發(fā)明內(nèi)容
為使混合型高血壓和高脂血癥患者的治療更方便，本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物，以達(dá)到聯(lián)合使用效果優(yōu)于單獨(dú)使用效果的目的，后面的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)。
本發(fā)明所述的藥物組合物中，含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽；以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。
其中左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽優(yōu)選馬來(lái)酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通過(guò)許多方式得到，比如輝瑞公司的CN1067055C“由阿羅地平的非對(duì)映體的酒石酸鹽分離其對(duì)映體”，或者本申請(qǐng)人申請(qǐng)“一種光學(xué)活性氨氯地平的拆分方法”，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用常規(guī)的酸堿中和反應(yīng)制成穩(wěn)定的左旋氨氯地平鹽。
本發(fā)明的組合物中，阿托伐他汀或其可藥用鹽優(yōu)選阿托伐他汀半鈣鹽。阿托伐他汀半鈣鹽可以很容易的用1993年申請(qǐng)的US5,273,995所述的方法或者其他方法制備。
本發(fā)明組合物中，馬來(lái)酸左旋氨氯地平一般是以2～10mg的劑量給藥，優(yōu)選以約2.5～5mg的劑量給藥。
根據(jù)本發(fā)明，阿托伐他汀半鈣鹽一般是以2.5～120mg的劑量給藥，優(yōu)選以約10～80mg的劑量給藥。
本發(fā)明組合物可以任何形式給藥，當(dāng)然口服給藥容易接受。用于口服給藥的藥物組合物可以是溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。這些劑型可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
本發(fā)明的組合物還可以是控釋劑型如緩釋或者速釋制劑的形式給藥，這種控釋制劑可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
用于胃腸外給藥可以制成溶液，或者無(wú)菌水溶液，所用的水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。就此而言，所用的無(wú)菌水溶液可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法獲得。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物對(duì)高血壓、高脂血的治療作用。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠實(shí)驗(yàn)方法以兩腎一夾型法手術(shù)造模，飼喂以高糖飼料(標(biāo)準(zhǔn)飼料+25％蔗糖)三周后測(cè)大鼠平均動(dòng)脈壓，血壓上升20mmHg，大于115mmHg認(rèn)為高血壓造模成功。
實(shí)驗(yàn)分組采用隨機(jī)法分成8組，包括A組模型組(每天灌服生理鹽水)；B組馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽20mg/kg體重；C組馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；D組馬來(lái)酸左旋氨氯地平5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽20mg/kg體重；E組馬來(lái)酸左旋氨氯地平5mg/kg體重與阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；F組馬來(lái)酸左旋氨氯地平5mg/kg體重；G組阿托伐他汀半鈣鹽80mg/kg體重；H組假手術(shù)組(手術(shù)時(shí)不對(duì)腎動(dòng)脈進(jìn)行結(jié)扎)。對(duì)前7組繼續(xù)飼以高糖飼料(標(biāo)準(zhǔn)飼料+25％蔗糖)，H組飼以標(biāo)準(zhǔn)飼料。
按上述劑量每日灌胃1次，連續(xù)服3天后，開始測(cè)定血壓，各組連續(xù)灌胃4周。每日9:00AM用HX-II型大鼠血壓計(jì)測(cè)定血壓，計(jì)算平均值。最后一次給藥后取血測(cè)定甘油三脂和膽固醇的含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)對(duì)血壓的影響結(jié)果顯示(見(jiàn)表1)，除了A組、G組、H組之外，每組均有不同程度的降壓，且效果明顯，B組、C組、D組、E組、F組降壓率依次為32.6％、34.0％、36.4％、37.9％、26.0％。
表1對(duì)血壓的影響(mmHg，X±s，n＝10)

與降壓前效果比較，△P＜0.05△△P＜0.01(2)對(duì)大鼠膽固醇、甘油三酯的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見(jiàn)表2)，與H組比較，A組與F組有明顯差異，說(shuō)明造模成功。與模型組比較，除了F組外，其他各組均有明顯差異。
表2對(duì)對(duì)大鼠膽固醇、甘油三酯的影響(mmol/l，X±s，n＝10)

與模型組比較，△P＜0.05△△P＜0.01；與假手術(shù)組比較※P＜0.05※※P＜0.01綜上實(shí)驗(yàn)可知，馬來(lái)酸左旋氨氯地平與阿托伐他汀半鈣鹽合用比單獨(dú)使用馬來(lái)酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀半鈣鹽的效果明顯。
權(quán)利要求
1.一種左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是優(yōu)選馬來(lái)酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是優(yōu)選阿托伐他汀半鈣鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是加入可藥用載體，制得相應(yīng)劑型。
5.一種左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征是它在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和加成鹽與阿托伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，以及這種藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高脂血癥藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1843357SQ200510065440
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者劉振濤, 張宏武, 申?yáng)|民, 馮小龍, 楊麗英, 梁敏, 劉海麗 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司