專利名稱：2,4-二氧代-1,4-二氫-2h-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物的制作方法
2, 4- 二氧代-1 ’ 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生
物本發(fā)明涉及2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基-磺酰胺衍生物、其制備、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物。AMPA受體是包含GluR1至GluR4四個(gè)亞基的四聚體，所述亞基組裝成同源或異源的復(fù)合物，其形成Na+和K+可以通過的通道。如果在所述四聚體中不存在亞基GluR2,所述受體對于Ca2+也是可以通過的。一旦結(jié)合兩分子的內(nèi)源性遞質(zhì)谷氨酸鹽以后，AMPA受體發(fā)生構(gòu)象變化，導(dǎo)致所述通道的快速活化，允許陽離子向細(xì)胞內(nèi)部流入。AMPA受體表達(dá)的區(qū)域包括海馬區(qū)、在皮質(zhì)層深處大腦皮層的淺層、尾狀殼核、間腦、中腦、腦干和小腦。AMPA受體還在心臟、卵巢、子宮、腎臟、睪丸、胃腸道組織、肺、脾、骨、骨髓、肥大細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。
相信潛在地存在改變的AMPA受體功能或AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元損害的疾病、紊亂或臨床病癥是例如癲癇、神經(jīng)變性病癥，如多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、羅斯默森氏腦炎、帕金森病、亨廷頓病或阿爾茨海默病，精神分裂癥、嘔吐、耳鳴或肌肉痙攣?？梢宰钄郃MPA結(jié)合位點(diǎn)的化合物，例如在W0199519346、W0199708155、W02006108591 和 W02006010591 中已經(jīng)描述。需要提供在體內(nèi)以AMPA受體拮抗劑起作用并且是良好的備選藥物的藥物或前藥。第一方面，本發(fā)明提供了 AMPA受體拮抗劑的前藥，其在很多病癥，特別是癲癇的治療中非常有用。在所述第一方面中，本發(fā)明涉及2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基-磺酰胺衍生物，即(A)游離形式或鹽形式的式I化合物，
權(quán)利要求
1.2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其為 (A)游離形式或鹽形式的式I化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其中所述衍生物是式I化合物
3.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R1是氫。
4.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R2是基團(tuán)A2；R8是Cu烷基；且R9和Rltl獨(dú)立地是氫或氟。
5.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3是Cy鹵代烷基或CV4烷基。
6.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R5是Cy烷基。
7.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R6是C1,烷基羰基，其可以被R23取代一次或多次；R7是氫或C1,烷基羰基，其可以被R33取代一次或多次；且R23和R33各自獨(dú)立地是C1-S燒氧基或(V6燒硫基。
8.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其中所述2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物選自 N-[6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； N-異丁酰基-N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁?；?N- [6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己?；?N- [6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺?；?[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丁基酯； 甲磺?；?[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N-乙?；?N- [7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁?；?N- [7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-己?；?甲磺酰胺； 甲磺?；?[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丁基酯； 甲磺?；?[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 甲磺?；?[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； 甲磺?；?[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]_氨基甲酸丁酯； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊?；?甲磺酰胺； 甲磺?；?[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丙酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸戊酯； N-乙?；?N- [I-乙?；?7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-乙?；?N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸異丁基酯； 3_(異丁氧基羰基-甲磺?；?氨基)-7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸異丁基酯；[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸甲酯； 4-{[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}-4_氧代-丁酸乙酯； 3-{[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -3-氧代-丙酸乙酯； 5-{[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4_ 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基}-5-氧代-戊酸乙酯； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊?；?甲磺酰胺； 乙酸2- {[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基}_1，I-二甲基-2-氧代-乙基酯； 乙酸2- [3- [ (2-乙酰氧基-2-甲基-丙?；?-甲磺?；?氨基]-7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-基]-1，I- 二甲基-2-氧代_乙基酯； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； N- 丁?；?N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己?；?N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-癸?；?N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；· N-異丁?；?N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 乙酸2- {[7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基} -2-氧代-乙基酯； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-甲硫基-丙?；?-甲磺酰胺； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸乙酯； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸丙酯； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丁酯； [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸己酯； N- (2，2- 二甲基-丙?；?-N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-乙?；?N-[l-乙?；?7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑_3_基)-2，4-二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I-丙?；鵢1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-[l- 丁?；?7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [I-乙?；?7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸芐基酯； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- {2- [2- (2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙?；鶀-甲磺酰胺； N- (2-芐氧基-乙?；?-N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- (4-芐氧基-丁酰基)-N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- (2-嗎啉-4-基-乙?；?-甲磺酰胺； 7-異丙基-3-(甲氧基羰基-甲磺?；?氨基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸甲酯； 3-(乙氧基羰基-甲磺?；?氨基)-7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸乙酯； 7-異丙基-3-(甲磺?；?丙氧基羰基-氨基)-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸丙酯； 3- ( 丁氧基羰基-甲磺?；?氨基)-7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸丁酯； 3-(乙?；?甲磺?；?氨基)-7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3，4- 二氫-2H-喹唑啉-I-甲酸甲酯； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- (4-嗎啉-4-基-丁?；?-甲磺酰胺； N- [7-異丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-嗎啉-4-基-丙?；?-甲磺酰胺； 4-[ (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺?；?氨基]-4-氧代-丁酸乙酯； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊?；?甲磺酰胺； N-乙?；?N-(6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙?；?甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-異丁?；?甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N- (3-甲基-丁?；?_甲磺酰胺； N-環(huán)戊烷羰基-N-(6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-己?；?N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N- 丁?；?N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-乙?；?N-[6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- [6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己?；?N- [6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-異丁酰基-N- [6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯； [6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸丙酯； [6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸丁酯； [6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸異丁基酯； [6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 5-{[6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基}-5-氧代-戊酸乙酯； 3-{[6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -3-氧代-丙酸乙酯； N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-甲硫基-丙?；?-甲磺酰胺； N-乙?；?N-[7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氫-2H-喹唑 啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁?；?N-[7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-[7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊?；?甲磺酰胺； [7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丙酯； N- [7- 二氟甲基-6- (2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； [7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸乙酯； [7- 二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 甲磺酰基-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； N- 丁?；?N-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺?；?[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； 甲磺酰基-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丁基酯； N-(2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-I, 4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙?；?甲磺酰胺； N- 丁?；?N- (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； 乙酸2- [ (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-2-氧代-乙基酯； (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基)-甲磺?；?氨基甲酸甲酯； (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基)-甲磺?；?氨基甲酸乙酯； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N- (3-甲基-丁?；?-甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-己?；?甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊?；?甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-(2，4- 二氧代_6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基_1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-乙?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； 甲磺?；?N- (2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸甲酯； 甲磺?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸乙酯； 甲磺?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸丁酯； 甲磺?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；· 甲磺?；?N-(2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)_氨基甲酸異丁基酯； N- (2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基)-N-己酰基-甲磺酰胺； 4-[ (2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺?；?氨基]-4-氧代-丁酸乙酯； N- (2，4- 二氧代-6-四氫呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉_3_基)-N-戊?；?甲磺酰胺； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N-[6-(I-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； N-己?；?N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-異丁酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁?；?N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丁基酯；甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丁酯； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸戊酯； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸己酯； 甲磺?；?[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸異丙酯； N-[6-(I-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊?；?甲磺酰胺；· N-己?；?N-[6- (I-羥基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑·啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-羥基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N- 丁?；?N-[6- (I-羥基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羥基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-異丁?；?甲磺酰胺； N-[6-(I-羥基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊?；?甲磺酰胺； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸異丁基酯； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-己?；?甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； 乙酸2- {[7- 二氟甲基-6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基} -2-氧代-乙基酯； [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸甲酯； N-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙?；?甲磺酰胺； [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺?；?氨基甲酸丁酯；和 N- (2，2- 二甲基-丙?；?-N- [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 并且其中所述2，4- 二氧代-1，4- 二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物是游離形式或鹽形式。
9.包含治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
10.包含治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種治療活性藥物的組合。
11.在個(gè)體中抑制AMPA-和/或卡因酸鹽受體活性的方法，其中所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物。
12.治療個(gè)體中由AMPA-和/或卡因酸鹽受體介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其中所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物。
13.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
14.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療個(gè)體中由AMPA-和/或卡因酸鹽受體介導(dǎo)的障礙或疾病的用途。
15.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療個(gè)體中特征為AMPA-和/或卡因酸鹽受體異常活性的障礙或疾病的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其為(A)游離形式或鹽形式的式I化合物，其中取代基如說明書中所定義；或者(B)選自本說明書中所公開的某些游離形式或鹽形式的2,4-二氧代-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物的化合物；還涉及其制備、其作為藥物的用途以及包含它們的藥物。在第一方面，本發(fā)明提供了AMPA受體拮抗劑的前藥，其在很多種病癥、特別是癲癇的治療中非常有用。
文檔編號A61P25/08GK102906085SQ201180024962
公開日2013年1月30日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者Y·奧貝松, D·卡卡齊, A·萊奇納, J·諾祖拉克 申請人:諾瓦提斯公司