專利名稱：用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病的制作方法
本申請是申請日為1998年6月15日、發(fā)明名稱為“用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病”的02156128.1號專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種治療方法，特別是治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的方法。
雙胍類抗高血糖劑常用于治療NIDDM(或II型糖尿病)。1，1-二甲基雙胍(或甲福明)是雙胍類抗高血糖劑的一個實例。
歐洲專利申請公開第0,306,228號涉及某種噻唑烷二酮衍生物，公開其具有抗高血糖和促血清脂質(zhì)減少活性。EP 0306228中公開的一種特定噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中稱作“化合物(I)”)。WO94/05659公開了化合物(I)的某些鹽，包括其實施例1的馬來酸鹽。
化合物(I)是一類被認為是“胰島素敏化劑”的抗高血糖劑的例子。特別是，化合物(I)是噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
歐洲專利申請公開第0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740號；國際專利申請第92/18501、93/02079、93/22445號和美國專利第5104888和5478852號中也公開了某些噻唑烷二酮類胰島素敏化劑。
另一系列通常被認為具有胰島素敏化劑活性的化合物是以國際專利申請第WO93/21166和WO94/01420號中公開的化合物為代表的那些。這些化合物在本文中稱之為“無環(huán)胰島素敏化劑”。無環(huán)胰島素敏化劑的其他實例是美國專利第5232945號和國際專利申請第WO92/03425和WO91/19702中公開的那些。
其他胰島素敏化劑的例子是歐洲專利申請公開第0522933號、日本專利申請公開第05271204號和美國專利第5264451號中公開的那些。
上面所提到的出版物均結(jié)合在此作為參考。
現(xiàn)在，有令人驚奇的顯示表明，化合物(I)與雙胍類抗高血糖劑的聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖控制作用而沒有觀察到副作用，因此這種聯(lián)合藥物形式特別可用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供了一種哺乳動物如人的糖尿病的治療方法，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包含給予需要這種治療的哺乳動物有效、無毒且藥學(xué)上可接受量的胰島素敏化劑如化合物(I)，和雙胍類抗高血糖劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種胰島素敏化劑，諸如化合物(I)，與雙胍類抗高血糖劑一起，在治療糖尿病尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的方法中的用途。
該方法包含將胰島素敏化劑如化合物(I)和雙胍類抗高血糖劑同時給藥或二者順序給藥。
同時給藥包括給予一種包含胰島素敏化劑如化合物(I)，和雙胍類抗高血糖劑的制劑，或者將每種活性劑的單獨制劑基本上同時給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了胰島素敏化劑如化合物(I)和雙胍類抗高血糖劑在制備用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的組合物中的用途。
合適的雙胍類抗高血糖劑是二甲雙胍、二丁胍或苯乙雙胍，尤其是二甲雙胍。
合適的噻唑烷二酮類胰島素敏化劑是化合物(I)。
其他合適的噻唑烷二酮類胰島素敏化劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)，5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
在一個特定方面，該方法包含給予2-12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
特別是，該方法包含每天給予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
特別是，該方法包含給予2-4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
特別是，該方法包含給予4-8mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
特別是，該方法包含給予8-12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
優(yōu)選的是，該方法包含給予2mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
優(yōu)選的是，該方法包含給予4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
優(yōu)選的是，該方法包含給予8mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每天給藥時。
應(yīng)當(dāng)理解，胰島素敏化劑如化合物(I)和雙胍類抗高血糖劑是分別以其藥學(xué)上可接受的形式做為適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)藥物活性劑給藥的，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物如藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物，在本文中的某些情況下，用于相關(guān)雙胍的名稱可能涉及該相關(guān)活性劑的特定藥物形式應(yīng)理解，本發(fā)明包括活性劑本身的所有藥學(xué)上可接受的形式。
胰島素敏化劑的合適的藥學(xué)上可接受的形式包括上面所提到的出版物中描述的那些。
化合物(I)的合適的藥學(xué)上可接受的形式包括EP 0306228和WO94/05659中記載的那些，特別是藥學(xué)上可接受的鹽形式。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是馬來酸鹽。
化合物(I)的合適的藥學(xué)上可接受的溶劑化形式包括EP 0306228和WO94/05659中記載的那些，特別是水合物。
雙胍類抗高血糖劑的合適的藥學(xué)上可接受的形式根據(jù)所用的特定活性劑來定，但包括所選用的特定化合物的已知的藥學(xué)上可接受的形式。這些衍生物可在標(biāo)準(zhǔn)參考書諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)、馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)中找到或被提到。
二甲雙胍的合適的藥學(xué)上可接受的形式是酸加成鹽，諸如鹽酸鹽。
化合物(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，可以利用已知方法制備，例如EP 0306228和WO94/05659中公開的那些。EP 0306228和WO94/05659的公開文本結(jié)合在此作為參考。
化合物(I)可以以多種互變異構(gòu)形式中的一種存在，所有互變異構(gòu)體都包括在術(shù)語化合物(I)中，可以是單獨的互變異構(gòu)體或其混合物?；衔?I)含有手性碳原子，因此可以以最多兩種立體異構(gòu)形式存在，術(shù)語化合物(I)包括所有這些異構(gòu)體形式，無論是單獨的異構(gòu)體，還是異構(gòu)體的混合物，包括外消旋體。
所選擇的胰島素敏化劑或雙胍類抗高血糖劑按照已知方法制備，這些方法是在標(biāo)準(zhǔn)參考書，諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Science)(Mack出版公司)、馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)中找到或被提到的，或在上面所提到的出版物中記載的。
本文中使用的術(shù)語“與糖尿病有關(guān)的疾病”包括與前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的那些疾病、與糖尿病自身有關(guān)的疾病和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
本文中使用的術(shù)語“與前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的疾病”包括諸如胰島素抗性疾病，包括遺傳性胰島素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰島素血。
“與糖尿病自身有關(guān)的疾病”包括高血糖，胰島素抗性，包括后天胰島素抗性和肥胖。其他與糖尿病自身有關(guān)的疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化和與胰島素抗性有關(guān)的疾病。與胰島素抗性有關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病，尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病包括腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎病綜合征，高血壓性腎硬化和晚期腎臟疾病。
本文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包含人和獸醫(yī)用途例如術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包含獸醫(yī)學(xué)上可接受的化合物。
為了避免疑問，當(dāng)本文中給出藥學(xué)上可接受形式的式(I)化合物的標(biāo)量，包括mg量時，該標(biāo)量是關(guān)于化合物(I)本身給出的例如2mg馬來酸鹽形式的式(I)化合物是指，含有2mg化合物(I)的馬來酸鹽的量。
糖尿病優(yōu)選為II型糖尿病。
通過本發(fā)明的治療提供的特別有益的血糖控制作用指示為相對于對照的協(xié)同作用，該對照預(yù)期為單獨的活性藥劑的作用總和。
血糖控制可以利用常規(guī)方法來描述其特征，例如通過測量常用的血糖控制指數(shù)，諸如禁食血漿葡萄糖或糖基化血紅蛋白(Hb Alc)。這些指數(shù)可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390中以及Frank P.，“用糖基化血紅蛋白測量監(jiān)控糖尿病患者”，臨床產(chǎn)品(ClinicalProducts)1988中描述的那些。
在一個優(yōu)選的方面，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明治療而使用時，所用的各種活性劑的劑量水平將小于達到單純加和的血糖控制作用可能需要的劑量。
還有指示表明，相對于各單獨的活性劑，本發(fā)明的治療方法將改善高級糖基化終產(chǎn)物(AGE)、菜普亭(leptin)和血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的濃度，包括改善它們的比例，特別是改善血清脂質(zhì)，包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的水平包括改善其比例。
在本發(fā)明方法中，活性藥物優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。如上所示，這種組合物可包括多種藥物或僅一種藥物。
因此，在本發(fā)明的一個方面，它提供了一種藥物組合物，該組合物包含尤其是2-12mg的胰島素敏化劑如化合物(I)、雙胍類抗高血糖劑和藥學(xué)上可接受的載體。
這樣的組合物可以通過將尤其是2-12mg的胰島素敏化劑如化合物(I)、雙胍類抗高血糖劑和藥學(xué)上可接受的載體混合而制備。
通常該組合物適于口服給藥。但是，它們也適合其他的給藥方式，例如胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。
該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑、可再構(gòu)成粉劑、或諸如口服或無菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。
為了達到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規(guī)賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
這些組合物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑型。
合適的式(I)化合物的單位劑量包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
本發(fā)明的組合物可以每天給藥1-6次，但最優(yōu)選每天給藥1或2次。
化合物(I)的特定劑量是2mg/天，4mg/天，包括一天兩次、一次2mg，和8mg/天，包括一天兩次、一次4mg。
胰島素敏化劑或雙胍類抗高血糖劑如二甲雙胍的合適的單位劑量包括這些化合物的已知劑量，正如參考書諸如英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司)、馬丁代爾藥典(倫敦，The Pharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)或上面所提到的出版物中描述或提到的。
二甲雙胍的合適的劑量包括每天不超過3000mg，以500mg(例如每天給藥2或3次)或850mg(例如每天給藥2次)的單位劑量給藥，二甲雙胍劑量的一個例子是每次500mg、每日5次。
因此，該方法的一個實例包含給予4-8mg化合物(I)(分別是每日兩次、每次2mg，或每日兩次、每次4mg)和1000mg或2500mg甲福明(分別是每日兩次、每次500mg，或每日5次、每次500mg)。
固體口服組合物可以用常規(guī)的混合、填充或壓片法制備。重復(fù)混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑的組合物中。這樣的操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常規(guī)的。片劑可以按照常規(guī)藥物制備中眾所周知的方法包衣，特別是包腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構(gòu)成。這種液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯膠；無水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，還可加入常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，可利用該化合物和無菌載體制備液體單位劑型，并且根據(jù)所用的濃度，可以懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可以將該化合物溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以將輔助劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于該載體中。為了增強穩(wěn)定性，可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃腸外懸液是用實質(zhì)上相同的方式制備的，只是化合物(I)不是溶解于載體中，而是懸浮于載體中，且滅菌不是通過過濾完成。該化合物可以通過與環(huán)氧乙烷接觸后再懸浮于無菌載體中而進行滅菌。有利的是，在該組合物中包含表面活性劑或濕潤劑以促進該化合物的均勻分布。
根據(jù)不同的給藥方法，組合物可以含有0.1％至99％重量、優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。
如果需要，組合物可以是伴隨書面或印刷的使用說明的包裝形式。
這些組合物按照常規(guī)方法配制，諸如在標(biāo)準(zhǔn)參考書中，例如在英國和美國藥典、Remington’s藥物科學(xué)(Remington’s PharmaceuticalScience)(Mack出版公司)、馬丁代爾藥典(倫敦，ThePharmaceutical出版社)(例如參見第31版第341頁和其中的引用頁)和Harry’s化妝品學(xué)(Leonard Hill Books)中公開的那些。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種用作活性治療物質(zhì)的藥物組合物，該組合物包含尤其是2-12mg的胰島素敏化劑如化合物(I)、雙胍類抗高血糖劑和藥學(xué)上可接受的載體。
特別是，本發(fā)明提供了一種用于治療糖尿病、尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含尤其是2-12mg的胰島素敏化劑如化合物(I)、雙胍類抗高血糖劑和藥學(xué)上可接受的載體。
范圍2-4mg包括2.1-4，2.2-4，2.3-4，2.4-4，2.5-4，2.6-4，2.7-4，2.8-4，2.9-4或3-4mg。
范圍4-8mg包括4.1-8，4.2-8，4.3-8，4.4-8，4.5-8，4.6-8，4.7-8，4.8-8，4.9-8，5-8，6-8或7-8mg。
范圍8-12mg包括8.1-12，8.2-12，8.3-12，8.4-12，8.5-12，8.6-12，8.7-12，8.8-12，8.9-12，9-12，10-12或11-12mg。
本發(fā)明的組合物或方法已確認在上述劑量范圍內(nèi)沒有不利的毒理學(xué)作用。
以下實施例進一步闡述了本發(fā)明而不起任何限制作用。
實施例該研究評估了化合物(I)和甲福明(M)單獨給藥和結(jié)合給藥時的藥動學(xué)(PK).16名年齡為22至55歲的男性志愿者口服化合物(I)(每12小時服2mg)，M(每12小時服500mg)，或二者的混合物，每種均服用4天。用第4天時采集的血漿來測定化合物(I)和M的濃度。單獨給藥的化合物(I)和M或二者的混合物的口服劑量是安全且能良好接受的。沒有出現(xiàn)低血糖，且同時給藥沒有導(dǎo)致血液乳酸濃度升高。
混合＝化合物(I)+M同時給藥化合物(I)和M同時給藥沒有影響這兩種藥的藥代動力學(xué)平衡(AUC(0-12)，Cmax，Tmax，或T1/2)。由于M的血漿濃度未受影響，同時給藥或化合物(I)將不會加重M的濃度依賴性毒性。
化合物(I)組合物
A濃縮制劑將約三分之二乳糖一水合物過合適的篩并與磨細了的化合物(I)的馬來酸鹽混合。將淀粉乙醇酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和剩下的乳糖過合適的篩并加入到該混合物中，然后繼續(xù)混合。所得混合物用凈化水濕法制粒。然后將該濕顆粒過篩，在流化床干燥器上干燥，干燥后的顆粒進一步過篩，最終使其均勻。
顆粒濃縮物的組分％
*加工過程中除去。
B將濃縮物配制成片劑將上面制得的顆粒置于翻斗式混合器中。將約三分之二乳糖過篩并加入該混合器。將微晶纖維素、淀粉乙醇鈉、硬脂酸鎂和剩余乳糖過篩并加入該混合器，將該混合物摻合在一起。然后所得混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，1、2和4mg片劑各壓制150mg，300mg壓制成8mg片劑。然后將這些片劑芯轉(zhuǎn)移到片劑包衣器中，用熱空氣(約65℃)預(yù)熱并進行薄膜包衣，直到片劑重量增加了2.0％-3.5％。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物包含2-8mg的化合物I5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的藥學(xué)上可接受的衍生物，不超過3000mg的甲福明或鹽酸甲福明，和藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中化合物I的藥學(xué)上可接受的衍生物是化合物I的鹽、酯或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中化合物I的衍生物是化合物I的馬來酸鹽。
4.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含2、4或8mg的化合物I的衍生物。
5.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含2-4mg的化合物I的衍生物。
6.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含4-8mg的化合物I的衍生物。
7.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含2mg的化合物I的衍生物。
8.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含4mg的化合物I的衍生物。
9.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其包含8mg的化合物I的衍生物。
10.權(quán)利要求1-8任一項的組合物，其包含500mg或850mg甲福明或鹽酸甲福明。
11. 2-8mg的化合物I5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的藥學(xué)上可接受的衍生物，和不超過3000mg甲福明或鹽酸甲福明，在制備用于治療糖尿病或與糖尿病有關(guān)的疾病的藥物組合物或聯(lián)合藥物形式中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中化合物I的藥學(xué)上可接受的衍生物是化合物I的鹽、酯或溶劑化物。
13.權(quán)利要求11或12的用途，其中化合物I的衍生物是化合物I的馬來酸鹽。
14.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含2、4或8mg的化合物I的衍生物。
15.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含2-4mg的化合物I的衍生物。
16.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含4-8mg的化合物I的衍生物。
17.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含2mg的化合物I的衍生物。
18.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含4mg的化合物I的衍生物。
19.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含8mg的化合物I的衍生物。
20.權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中組合物包含500mg或850mg甲福明或鹽酸甲福明。
21.權(quán)利要求11-20任一項的用途，其中化合物I的衍生物和不超過3000mg的甲福明或鹽酸甲福明被配制為單一的藥物組合物。
22.權(quán)利要求11-20任一項的用途，其中化合物I的衍生物和不超過3000mg的甲福明或鹽酸甲福明被配制為分離的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防哺乳動物的糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包含給予需要治療的哺乳動物有效、無毒且藥學(xué)上可接受量的胰島素敏化劑和雙胍類抗高血糖劑，還涉及包含胰島素敏化劑和雙胍類抗高血糖劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/155GK1781483SQ200510116318
公開日2006年6月7日 申請日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月18日
發(fā)明者S·A·史密斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司