專利名稱：作為消炎、免疫調節(jié)和抗增殖劑的新型化合物的鈣鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作消炎、免疫調節(jié)和抗增殖劑的新型化合物的鈣鹽。特別地，本發(fā)明涉及抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的新型化合物的鈣鹽、其制造方法、含有所述鈣鹽的藥物組合物，并且涉及它們治療和預防疾病的用途，尤其是它們在用于其中對于抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)具有優(yōu)勢的疾病中的用途。
背景技術：
類風濕性關節(jié)炎(RA)，尤其是在老年人中是一種非常常見的疾病。利用普通藥物如非留體類消炎藥對其進行治療不太令人滿意。從人口日趨老齡化考慮，尤其是在發(fā)達的西方國家或在日本，迫切需要開發(fā)用于治療RA的新型藥物。W02003/006425描述了某些特定的化合物，據(jù)報道，其可用于治療和預防疾病，其中在抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)方面具有優(yōu)勢。然而，未公開根據(jù)該發(fā)明的特定鹽類。W099/38846和EP0646578公開了據(jù)報道可用于治療RA的化合物。近來，利用新作用機制抵抗類風濕性關節(jié)炎的藥物來氟米特(Ieflunomide)已經(jīng)由Aventis公司在商品名ARAVA下投放市場[EP780128、W097/34600]。來氟米特具有免疫調節(jié)和消炎的性能[EP217206、DE2524929]。所述作用機制是以抑制嘧啶生物合成酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)為基礎的。De Julian-Ortiz (J. Med. Chem. 1999，42，3308-3314)描述了具有環(huán)戊烯酸部分
的一些潛在抗皰疹化合物。DE3346814A1描述了用于治療、預防和減輕與大腦功能障礙相關的疾病和由此造成的癥狀的一些碳酸酰胺衍生物。在身體內，DHODH催化合成細胞生長所需要的嘧啶。抑制DH0DH，就抑制了(病態(tài))快速增殖細胞的生長，而以正常速度生長的細胞可從正常的代謝循環(huán)中得到其所需要的嘧啶堿。用于免疫反應的最重要類型的細胞淋巴細胞專門使用嘧啶的合成以用于其生長并且對于抑制DHODH反應特別敏感。抑制淋巴細胞生長的物質是治療自身免疫病的重要藥物。DHODH抑制劑來氟米特(ARAVA)是治療類風濕性關節(jié)炎的這類化合物(來氟米特)的第一藥物。W099/45926是公開用作DHODH抑制劑的化合物的另外的文獻。JP-A-50-121428公開了作為除草劑的N-取代的環(huán)戊烯_1，2_ 二羧酸單酰胺及其合成。例如，通過使1-環(huán)戊烯-1，2- 二羧酸酐與4-氯苯胺反應制造N- (4-氯苯基)-1-環(huán)戊烯-1,2-二羧酸單酰胺。在Journal ofMed. Chemistry, 1999,第 42 卷，第 3308-3314 頁中，描述了新型潛在抗皰疹化合物的虛擬組合合成和計算機篩選。在3313頁上的表3中，對于2-(2，3- 二氟苯基氨基甲酰)-1_環(huán)戊烯-1-羧酸、2-(2，6- 二氟苯基氨基甲酰)-1_環(huán)戊烯-1-羧酸和2-(2，3，4-三氟苯基-氨基甲酰)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸，提供了關于IC5tl和細胞毒性的實驗結果。DE3346814和US4661630公開了羧酸酰胺。 這些化合物可用于與大腦功能障礙相關的疾病，并且還具有抗?jié)?、抗哮喘、消炎和降膽固醇的活性。在EP0097056、JP55157547、DE2851379 和 DE2921002 中，描述了四氫鄰氨甲酰苯甲
酸衍生物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供備選的有效藥劑，特別是其鈣鹽形式的藥劑，所述藥劑能夠用于治療需要抑制DHODH的疾病。特別地，先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在下文中顯示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟_3’ -甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰)-環(huán)戊-1-烯羧酸(INN Vidofludimus)，顯示了好的消炎活性，并且已確定其可用于治療自身免疫病如類風濕性關節(jié)炎或消炎腸道疾病的口服治療。然而，在中性pH下上述化合物在含水介質中的溶解度小于I mg/ml?；衔锏娜芙舛仁撬幬锇l(fā)現(xiàn)中的重要特征，因為其充當配方開發(fā)的起點。此外，在口服給藥之后，將藥物從腸吸收入循環(huán)系統(tǒng)中至少部分取決于其溶解度。只有溶解的物質可被吸收，從而可預期，提高溶解度可導致在胃腸道中更好地攝取化合物，即導致更好的口服生物利用度并且因此提高藥動學性質。期望提供具有提高的生物利用度的化合物，以便改進其作為口服用藥物化合物的用途。因此，本發(fā)明人已經(jīng)就提高化合物在含水介質中的溶解度并且由此提高其生物利用度作出了努力。 在該動機下，對開發(fā)新型鹽形式的化合物進行了研究，制得了出乎意料地顯示出明顯改進的物理化學性質的鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如下文中所述的式(I)化合物的鈣鹽，例如2-(3-氟-3’-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰)-環(huán)戊- 1-烯羧酸的鈣鹽，顯示了有利的物理化學性質例如改進的水溶解度，同時保持了好的長期穩(wěn)定性。此外發(fā)現(xiàn)，通常并不是所述化合物的所有鹽都將水溶解度提高至相同程度；事實上，盡管試驗的鹽的溶解度均比游離酸的高，但是它們明顯相互不同。更重要的是，與其它鹽或游離酸相比，鈣鹽令人驚奇地顯示出明顯更高的生物利用度。因此，發(fā)現(xiàn)了對DH0DH、尤其是人體DHODH具有抑制效果的新類別的化合物的鈣鹽。因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物的鈣鹽或其水合物
權利要求
1.通式(I)的化合物的鈣鹽或其水合物
2.根據(jù)權利要求1所述的鈣鹽或其水合物，其中R8是氫或甲基。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的鈣鹽或其水合物，其中Y是取代的或未取代的苯基。
4.根據(jù)權利要求1至3中的任一項所述的鈣鹽或其水合物，其中q是O。
5.根據(jù)權利要求1至4中的任一項所述的鈣鹽或其水合物，其中E為未取代的亞苯基基團或用一個或多個獨立地選自鹵素、硝基或烷氧基的基團取代的亞苯基基團。
6.根據(jù)權利要求1至5中的任一項所述的鈣鹽或其水合物，其中Y為未取代的苯基基團或用一個或多個獨立地選自齒素、燒基、燒氧基、齒代燒氧基、齒代燒基或CN的基團取代的苯基基團。
7.根據(jù)權利要求1至5中的任一項所述的鈣鹽或其水合物，其中E是用一個或多個獨立地選自甲氧基或三氟甲氧基的基團、還甚至更優(yōu)選甲氧基取代的苯基基團。
8.根據(jù)權利要求1至7中的任一項所述的鈣鹽或其水合物，其中式I的化合物為2- (3-氟_3’ -甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰)-環(huán)戊-1-烯羧酸。
9.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至8的任一項中所限定的鹽或其水合物，以及藥物學上可接受的稀釋劑或載體。
10.根據(jù)權利要求1至8中的任一項所述的鈣鹽或其水合物作為藥物的用途。
11.根據(jù)權利要求1至8中的任一項所述的鈣鹽或其水合物在制造用于治療疾病或治療適應證的藥物中的用途，所述疾病或治療適應證選自風濕病、急性免疫紊亂、自身免疫病、由惡性細胞增殖引起的疾病、發(fā)炎疾病、由原生動物在人體和動物內侵襲引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺孢子蟲引起的疾病、纖維化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或關節(jié)病。
12.根據(jù)權利要求11所述的用途，其中所述疾病或治療適應證選自移植物抗宿主和宿主抗移植物反應、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、炎性腸病和銀屑病。
13.一種用于制備如權利要求1至8的任一項中所限定的鈣鹽或其水合物的方法，其包括如下步驟 a)將氫氧化鈣在有機溶劑中的懸浮液添加至如上述權利要求1至9的任一項中所限定式(I)化合物的游離酸溶液中； b)對在步驟a)中得到的懸浮液進行攪拌； c)至少部分蒸發(fā)所述有機溶劑以得到所述式(I)化合物的鈣鹽的懸浮液； d)從在步驟c)中得到的混合物中回收所述式(I)化合物的鈣鹽；和 e)用所述有機溶劑洗滌在步驟d)中得到的所述式(I)化合物的鈣鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物的鈣鹽或其水合物，其中X選自CH2、S或O；D為O或S；R8為氫或烷基；E為任選取代的亞苯基基團；Y為單環(huán)或雙環(huán)的取代或未取代的6—9元環(huán)系，其可含有一個或多個選自N或S的雜原子并含有至少一個芳族環(huán)；n為0或1，且q為0或1；條件是不包括其中X=CH2、q=0、Y=未取代的苯基且E=未取代的亞苯基的化合物。
文檔編號A61K31/167GK103038210SQ201180033274
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權日2010年7月1日
發(fā)明者阿爾多·阿曼多拉, 茱莉亞·迪德里希斯, 約翰·萊班, 丹尼爾·維特 申請人:4Sc股份有限公司