專利名稱：咪唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的咪唑并吡啶衍生物，其通式為Ⅰ
其中R1是H或AR2是H，Hal，OH，OA，COOH，COOA，CONH2，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5，或者1H-5-四唑基，R3是H，氰基烷基，Ar-烷基，在環(huán)烷基團(tuán)上具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基烷基，Het-烷基，Ar′-烷基，R6-CO-烷基，Ar-CO-烷基或Het-CO-烷基，在每種情況下，它的“烷基”部分有1-6個(gè)C原子，“烷基部分”的一個(gè)H原子可能被COOH或COOA基團(tuán)取代，R4是H或Hal，R5和R6是在每種情況下有1-6個(gè)C是子的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)H原子也能被F取代，Y是O或S，A是在每種情況下具有高達(dá)6個(gè)C原子的烷基，鏈烯基或炔基，Ar是未取代的苯基或者被Hal，R5，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-5-四唑基單取代的苯基，Ar′是被Ar取代的苯基，Het是5或6元雜芳族基團(tuán)，它具有1-3個(gè)N，O和/或S原子，也能用苯或吡啶環(huán)縮合，和Hal是F，Cl，Br或I，和它們的鹽。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種新的有價(jià)值的化合物，特別是用來(lái)制藥的化合物。
人們發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的化合物和它們的鹽具有很高價(jià)值的藥理特性，且具有良好的耐藥性。尤其是它具有對(duì)抗血管緊張肽Ⅱ的特性，因此能用做治療人和動(dòng)物的藥物活性成分，它尤其能預(yù)防和/或治療心臟病，(血液)循環(huán)系統(tǒng)的病和血管病，特別它能治療由血管緊張肽Ⅱ引起的高血壓，醛甾酮過(guò)多癥和心臟衰竭以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，進(jìn)一步治療血管和心臟的肥大和增生，心絞痛，心肌梗塞，(血友病性)出血發(fā)作，血管成形術(shù)和分流外科手術(shù)后的恢復(fù)，動(dòng)脈硬化，眼高血壓，青光眼，視網(wǎng)膜黃斑變性，血尿酸過(guò)多，腎功能障礙(例如腎功能衰減)，復(fù)雜的糖尿病如腎性糖尿病或視網(wǎng)膜糖尿病，牛皮癬，血管緊張肽Ⅱ引起的女性器官功能的障礙、思維功能的紊亂，例如，癡呆病，弱智病，記憶功能的障礙，恐懼癥、抑郁癥和/或癲癇病。
這些效果可以通過(guò)常規(guī)的體內(nèi)或體外的方法來(lái)測(cè)定，例如在美國(guó)專利4880804和WO91/14367中所描述的方法，以及A.T.Chiu等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)和P.C.Wong等人在ibid.252，719-725(1990;在老鼠體內(nèi))所描述的方法。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物，它們的鹽以及制備這些化合物和它們的鹽的方法，其特征在于通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)
其中E是Cl，Br，I，自由OH基或已被功能團(tuán)改性以獲得反應(yīng)活性的OH基，和R2具有權(quán)利要求1所述的含義，
其中R1，R3，R4和Y具有權(quán)利要求1所述的含義;
或者本發(fā)明特征在于通過(guò)溶劑分解劑和氧分解試劑的處理，使通式Ⅰ的化合物從它的一種功能衍生物中獲得;
和/或特征在于通式Ⅰ的化合物中的一種或更多種的R1，R2，R3，R4和/或Y基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為一種或更多種別的R1、R2、R3、R4和/或Y基團(tuán)，和/或通式Ⅰ的堿或酸被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
以上所述和以下所述的基團(tuán)或參數(shù)R1至R8，Y，A，Ar，Ar′，Het，Hal和E如果不另指明，就具有通式Ⅰ和Ⅱ所述的同樣的含義。
在上述的通式中，A特別是指具有1-6個(gè)C原子的，優(yōu)選1，2，3或4個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基或乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基或叔-丁基，或戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。然而，A也可以是在所有情況下有2-6個(gè)C原子，優(yōu)選2，3或4個(gè)C原子的鏈烯基或炔基，尤其是乙烯基，1-或2-丙烯基(烯丙基)1-丙-2-基，1-，2-或3-丁烯基，乙炔基，1-或2-丙炔基(炔丙基)，1-，2-或3-丁炔基。
OA基團(tuán)相應(yīng)地優(yōu)選甲氧基，或者乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，乙烯氧基，烯丙氧基，乙炔氧基或炔丙氧基。COOA基團(tuán)優(yōu)選甲氧羰基或乙氧羰基，或丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，烯丙氧羰基，炔丙氧羰基。NHA基團(tuán)優(yōu)選甲基氨基或乙基氨基。N(A)2基團(tuán)優(yōu)選二甲基氨基或二乙基氨基。
Hal優(yōu)選F，Cl或Br或I。
Ar基優(yōu)選未取代的苯基，或優(yōu)選在對(duì)位、鄰位或間位-被取代的苯基。優(yōu)選的取代基是COOH，COOA，NO2，1H-5-四唑基。Ar相應(yīng)地優(yōu)選苯基，鄰-，間-或(特別對(duì))對(duì)-羧基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-甲氧羰基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-乙氧羰基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)硝基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-(1H-5-四唑基)苯基，進(jìn)一步優(yōu)選鄰-，間-或(特別地)對(duì)氨基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-二甲基氨基苯基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-二乙基氨基苯基，鄰-，間-或?qū)妆交?，鄰，間-或?qū)?三氟甲基苯基，鄰-，間-或?qū)αu基苯基，鄰-間-或?qū)?二甲氧基苯基，鄰-，間-或?qū)?氟苯基，鄰-，間-或?qū)?氯苯基，鄰-，間-或?qū)?溴苯基，鄰-，間-或?qū)?碘苯基，鄰-，間-或?qū)?氰基苯基，鄰-，間-或?qū)?甲基氨基苯基，鄰-間-或?qū)?乙酰胺基苯基，鄰-，間-或?qū)?三氟乙酰胺基苯基，鄰-，間-或?qū)?甲基亞磺酰胺苯基，鄰-，間-或?qū)?三氟甲基亞磺酰胺苯基。
Ar′基優(yōu)選4-聯(lián)苯基，2′-羧基-4-聯(lián)苯基，2′-甲氧羰基-4-聯(lián)苯基，2′-氰基-4-聯(lián)苯基或2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基。
Het優(yōu)選2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-，或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，進(jìn)一步優(yōu)選1，2，3-三唑基-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑基-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-，7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1H-1-，-2-，-5-，-6-或-7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-，-3-，-5-，-6-，-7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，1H-1--2-，-2-，-4-，-6-或-7-咪唑〔4，5-c〕吡啶基，3H-2-，-3-，-4-，-6-或-7-咪唑〔4，5-c〕吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“Het”也包括雜芳香環(huán)被1個(gè)或更多個(gè)A基團(tuán)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)A基團(tuán)，A基團(tuán)優(yōu)選甲基和/或乙基)取代的同系基團(tuán)，例如3-，4-或5-甲基-2-呋喃基，2-，4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-，4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔-丁基-2-噻吩基，2-，4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-，3-4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-，4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡唑基，4-或5-甲基-3-異噁唑基，3-或5-甲基-4-異噁唑基，3-或4-甲基-5-異噁唑基，3，4-二甲基-5-異噁唑基，4-或5-甲基-2-噻唑基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-，4-，5-或6-甲基-2-吡啶基，2-，4-，5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-，5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-，4-，5，6-或7-甲基-2-苯并噻吩基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或6-苯并咪唑基，1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
Y基團(tuán)優(yōu)選O，R1基團(tuán)優(yōu)選A，特別是丁基，進(jìn)一步優(yōu)選丙基，戊基或己基。
R2基團(tuán)優(yōu)選COOH，進(jìn)一步優(yōu)選1H-5-四唑基，COOCH3，COOC2H5，CONH2，CN或NO2。
在R3基團(tuán)中的“烷基”部分是單獨(dú)的基團(tuán)，優(yōu)選-CH2-，或-CH2CH2-，進(jìn)一步優(yōu)選-CH(CH3)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-。特別指出，R3優(yōu)選H;
Ar-烷基例如芐基，1-或2-苯基乙基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-羧基-芐基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-甲氧羰基芐基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-乙氧羰基芐基，鄰-，間-，或(特別地)對(duì)-硝基芐基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)-氨基芐基，鄰-，間-或(特別地)對(duì)氰基芐基;環(huán)烷基烷基例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基-甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，1-或2-環(huán)己基乙基，環(huán)庚基甲基，環(huán)辛基甲基;Het-烷基例如(特別地)2-或3-噻吩基甲基，1-或2-(2-噻吩基)-乙基;Ar′-烷基例如4-聯(lián)苯基-甲基，2′-羧基-4-聯(lián)苯基甲基，2′-甲氧羰基-4-聯(lián)苯基-甲基，2′-乙氧羰基-4-聯(lián)苯基甲基，2′-氰基-4-聯(lián)苯基甲基，2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基;R6-CO-烷基例如2-氧丙基，2-氧丁基，3-甲基-2-氧丁基，3，3-二甲基-2-氧丁基;
Ar-CO-烷基例如苯甲?；谆?，鄰-、間或?qū)?羧基苯甲?；谆?，鄰-，間或?qū)?甲氧羰基苯甲?；谆?，鄰-，間-或?qū)?乙氧-羰基苯基甲?；谆?，鄰-，間-或?qū)?氰基苯甲?；谆?，鄰-，間-或?qū)?硝基苯甲?；谆?，鄰-，間-或?qū)?氨基苯甲酰基甲基;Het-CO-烷基例如2-噻吩基-羰基-甲基。如果在R3基團(tuán)中的“烷基”部分的H原子被COOH或COOA取代，那么該基團(tuán)優(yōu)選例如，α-乙氧羰基芐基，α-環(huán)己基-α-乙氧羰基甲基，1-乙氧羰基-2-苯基-乙基。
R4基團(tuán)優(yōu)選H。
R5和R6基每個(gè)都優(yōu)選A，例如甲基或乙基，和三氟甲基，進(jìn)一步優(yōu)選氟甲基，二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基。
通式Ⅰ的化合物可以具有一個(gè)或更多的手性中心，因此可以不同的形式存在(不旋光或旋光的)。通式Ⅰ包括所有這些形式。
相應(yīng)地，本發(fā)明尤其涉及通式Ⅰ的化合物，其中至少一個(gè)該基團(tuán)具有上面所指明的一種優(yōu)選含義。該化合物的一些優(yōu)選基團(tuán)可用以下和通式Ⅰ相對(duì)應(yīng)的部分通式Ia到Id來(lái)表示，其中沒(méi)有更準(zhǔn)確描述的基團(tuán)具有在通式Ⅰ中所表述的含義。
但是，其中在Ia中，R1是具有1-6個(gè)C原子的烷基;
在Ib中R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基;
在Ic中，R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基，并且它在對(duì)位上;
在Id中，R2是具有1-6個(gè)C原子的烷基和R2是COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，CONH2，NO2或1H-5-四唑基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是下列通式的化合物Ie和Iae，Ibe，Ice和Ide，對(duì)應(yīng)于通式Ⅰ與Ia、Ib、Ic和Id，但是其中附加的R3是H;
If和Iaf，Ibf，Icf和Idf，對(duì)應(yīng)于通式I和IaIb，Ic和Id，但是其中附加的R3是Ar-烷基;
Ig和Iag，Ibg，Icg和Idg，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是芐基、羧基芐基、甲氧羰基芐基、氰芐基、硝基芐基或氨基芐基;
Ih和Iah，Iah，Ich和Idh，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是在環(huán)烷基上具有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基烷基;
Ii和Iai，Ibi，Ici和Idi，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是Het-烷基;
Ij和Iaj，Ibj，Icj和Idj，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是Ar′-烷基;
Ik和Iak，Ibk，Ick和Idk，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中的附加的R3是R6-CO-烷基;
Il和Ial，Ibl，Icl和Idl，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id;但是其中附加的R3是Ar-CO-烷基;
Im和Iam，Ibm，Icm和Idm，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是Het-CO-烷基;
In和Ian，Ibn，Icn和Idn，對(duì)應(yīng)于通式I和Ia，Ib，Ic和Id，但是其中附加的R3是H，芐基，羧基芐基，甲氧羰基芐基，氰基芐基，硝基芐基，氨基芐基，α-羧基-α-環(huán)己基甲基，α-環(huán)己基-α-甲氧羰基甲基，噻吩基甲基，羧基-4-聯(lián)苯基甲基，甲氧羰基-4-聯(lián)苯基甲基，(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基或3，3-二甲基-2-氧丁基;
Io和Iao，Ibo，Ico和Ido，相應(yīng)于通式I和IaIb，Ic和Id，但是其中附加的R3是H，芐基，對(duì)-羧基芐基α-羧基芐基，對(duì)-甲氧羰基芐基，α-甲氧羰基芐基，對(duì)-氰基芐基，對(duì)-硝基芐基，對(duì)-氨基芐基，α-羧基-α-環(huán)己基甲基，α-環(huán)己基-α-甲氧羰基甲基，2-噻吩基甲基，2′-羧基-4-聯(lián)苯基甲基，2′-甲氧羰基-4-聯(lián)苯基甲基，2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基或3，3-二甲基-2-氧代-丁基。
特別優(yōu)選的化合物是在以上提到的通式中附加的Y是0和/或R4是H的那些化合物。
通式Ⅰ的化合物和制備它們的起始原料也可以用公知的方法，(例如在權(quán)威者作象Houben-Wegl，MethodenderorganischenChemie(有機(jī)化學(xué)的方法)Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，尤其在歐洲專利申請(qǐng)AZ-0430709和美國(guó)專利4880804)中所描述的方法，在公知并且適合該反應(yīng)條件下制備，使用公知的變體也是可能的，這里就不再具體地提及了。
如果需要，該起始原料也可以就地形成，以使它們不需要從反應(yīng)混合物中分離就立刻進(jìn)一步地反應(yīng)得到通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的化合物優(yōu)選由通式Ⅱ和Ⅲ反應(yīng)而獲得。
在通式Ⅱ的化合物中，E優(yōu)選Cl，Br，I或一個(gè)已被官能團(tuán)改性以獲得活性的OH基，例如具有1-6個(gè)C原子的烷基磺酰氧(優(yōu)選甲基磺酰氧或具有6-10個(gè)C原子的芳基磺酰氧(優(yōu)選苯基或?qū)?甲苯基-磺酰氧)Ⅱ和Ⅲ的反應(yīng)可用下列方法較方便地完成，首先，用堿處理把Ⅲ變?yōu)辂}，例如用堿金屬醇化物如CH3ONa或用在一種醇如CH3OH中的或在一種酰胺如二甲基-甲酰胺(DMF)中的叔丁基鉀，或用堿金屬氫化物如NaH或用在DMF中的堿金屬醇化物，然后在惰性溶劑中讓該鹽和Ⅱ反應(yīng)，該溶劑例如酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)，或亞砜(如二甲基亞砜(DMSO))，合適的溫度為-20到100°，優(yōu)選10到30°。另外合適的堿是堿金屬的碳酸鹽(如Na2CO3或K2CO3)，或堿金屬的碳酸氫鹽(如NaHCO3或KHCO3)。
一些起始原料，特別是通式Ⅱ的那些原料都是公知的。如果它們不是公知的，也可用類(lèi)似的公知物質(zhì)采用公知的方法制備它們。例如，在多磷酸存在下，通過(guò)3，4-二氨基-6-R4-1，2-二氫-2-氧代(或-2-硫代-)-吡啶類(lèi)或3，4-二氨基-2-氯-6-R4-吡啶與通式R1-COOH的羧酸的縮合反應(yīng)，可獲得通式Ⅲ(R3＝H)的化合物。
通過(guò)溶劑分解劑(如水解劑)或氫解劑的處理，通式Ⅰ的化合物也可以從它的官能衍生物中獲得。
因此，通過(guò)使用一種上述的方法制備具有通式Ⅰ的化合物是可能的，但是其中的5-四唑基被在1-位置進(jìn)行官能改性的5-四唑基(受保護(hù)基所保護(hù))所取代。合適的保護(hù)基團(tuán)如下三苯基甲基，在惰性溶劑或其混合物(例如甲醇或醚/二氯甲烷/甲醇)中，可以用HCl或甲酸將它消去;2-氰乙基，它可以在水/THF中用NaOH消去;和對(duì)-硝基芐基，它可以在乙醇中用H2/拉萘(kaney)鎳消去。(參照歐洲專利申請(qǐng)AZ-0291969)。
通過(guò)把R1，R2，R3，R4和/或Y基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾腞1，R2，R3，R4和/或Y，就可能把通式Ⅰ的一種化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰竦牧硪环N化合物。例如通過(guò)還原硝基為氨基的方法(例如在甲醇或乙醇的惰性溶劑中，在拉奈鎳或Pd/活性炭上氫化);和/或通過(guò)官能改性的自由氨基和/或羥基;和/或通過(guò)溶劑解或氫解復(fù)原已經(jīng)官能改性的氨基和/或羥基;和/或用CN基代替鹵原子(例如通過(guò)與氰化銅(Ⅰ)反應(yīng));和/或水解腈基而變?yōu)镃OOH基或CONH2基;或利用疊酸衍生物，如在N-甲基-吡咯烷酮中的疊氮化鈉或在甲苯中的疊氮化甲基錫，把腈基變?yōu)樗倪蚧?br> 因此，例如，自由氨基可以普通方法用酰氯或酸酐進(jìn)行?；?或者，自由羥基和/或NH基可使用未取代或取代的烷基或Ar-烷基的鹵化物，或使用醛類(lèi)(如甲醛)進(jìn)行烷基化。這些反應(yīng)可以在一種還原劑(如NaBA4或甲酸)存在下，方便地可在一種惰性溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中，和/或在一種堿(如三乙胺或吡啶)存在下，于-60°至+30℃的溫度進(jìn)行。
如果需要，使用常規(guī)的方法，利用溶劑分解或氫解，可以把在通式Ⅰ的化合物中的已官能改性的氨基和/或羥基復(fù)原。因此，例如，包含一個(gè)NHCOR5或COOA基團(tuán)的通式Ⅰ的化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的包含有NH2或COOH基團(tuán)的通式Ⅰ的化合物。例如，在溫度為0至100℃，在水，水/THF或水/二噁烷中，使用NaOH或KOH能使酯基水解。
通式Ⅰ中的腈基(R2＝CN或R3＝氰基烷基)和疊氮酸衍生物反應(yīng)產(chǎn)生通式Ⅰ的四唑基(R2＝1H-5-四唑基和/或R3＝1H-5-四唑基烷基)。優(yōu)選使用疊氮化三烷基錫(如疊氮化三甲基錫)，在一種惰性溶劑，例如芳烴(如甲苯)中，在20到150℃的溫度下，優(yōu)選在80到140℃的溫度下或使用疊氮化鈉，在N-甲基吡咯烷酮中，在100到200℃的溫度下。
可以使用酸把通式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。該反應(yīng)可能采用的酸尤其是能產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸。因此，可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)，磷酸(如正磷酸)，和氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族酸，脂環(huán)族酸，芳香脂族酸，芳香酸或雜環(huán)一元或多元羥酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸、馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲基-或乙基磺酸，乙基二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘的一元磺酸和二元磺酸和月桂基硫酸。帶有生理上可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可以用來(lái)分離和/或提純通式Ⅰ的化合物。
另一方面，用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鹽)能把含有COOH或四唑基的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或相應(yīng)的銨鹽。優(yōu)選鉀鹽。
把這種新型的通式Ⅰ的化合物和它們的生理上可接受的鹽以合適的劑量和至少一種賦形劑或添加劑相結(jié)合，如果需要，也可和一種或更多種別的活性成分相結(jié)合，來(lái)制備藥物的配方。這種合成的配方可用作治療人或動(dòng)物的藥品?？蛇x擇的賦形劑是那些適合于腸道給藥(例如口服或直腸給藥)或胃腸外給藥或以一種內(nèi)吸噴霧法給藥的有機(jī)物或無(wú)機(jī)物，并且它不和該新型化合物起反應(yīng)。這些例子是水，植物油類(lèi)，苯醇類(lèi)，聚乙二醇類(lèi)，三乙酸甘油酯和別的脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物類(lèi)(例如乳糖或淀粉)，硬脂酸鎂，滑石和纖維素。藥片，包覆的藥片，膠囊，糖漿，液汁或液滴主要用于口服。漆包覆的藥片和有抵抗胃液的包覆層或外殼的膠囊具有特別重要的意義。栓劑用作直腸給藥，溶液(優(yōu)選油狀液或水溶液)，以及懸浮液，乳狀液或灌輸劑用作胃腸外給藥。對(duì)于內(nèi)吸噴霧法給藥，能夠使用包括活性成分的噴霧劑，它溶解或懸浮在一種揮發(fā)劑或揮發(fā)劑混合物(例如烴類(lèi)如丙烷或丁烷，或碳氟化合物如七氟丙烷)中。在這里以一種或多種附加的生理上相容的溶劑(例如乙醇)是可能的。內(nèi)吸溶液能夠在普通的吸入器協(xié)作下給藥。此新型的化合物可以冷凍干燥，由此產(chǎn)生的冷凍干燥劑可以用來(lái)生產(chǎn)注射制劑。上述配方可以被消毒和/或可以包括添加劑如保持劑，穩(wěn)定劑和/或濕化劑，乳化劑，用來(lái)影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)和色素和/或調(diào)味品。如果需要，它們也可以包括一種或多種別的活性成分，例如一種或多種維生素，利尿劑或抗炎劑。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)通常和別的商業(yè)上使用的公知的制劑給藥方式相似，但尤其和美國(guó)專利4880804上描述的化合物相類(lèi)似，優(yōu)選每劑量大約1mg到1g，特別優(yōu)選每劑量50mg到500mg每天的劑量?jī)?yōu)選大約0.1mg到100mg/kg(體重)，特別是大約1mg到50mg/kg。但是，對(duì)每個(gè)病人的具體使用劑量取決于大量的因素，例如取決于所使用的具體的化合物的功效，年齡體重，一般的健康狀況，性別，飲食，服藥的時(shí)間和方式，排泄的頻率，藥物的結(jié)合和具體病癥需要治療的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服。
在上面和下面，所有的溫度用℃。在下面的例子中，“普通的后處理”指的是如果必要可以加水，如果必要pH值調(diào)節(jié)到2至10調(diào)pH值取決于最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)，用乙酸乙酯或亞甲基氯化物萃取分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥蒸發(fā)，然后在硅凝膠上的色層法分離而提純，和/或通過(guò)結(jié)晶而提純。Rf＝在硅凝膠上的Rf(通過(guò)薄層色譜法分離，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1)DOI＝-4，5-二氫-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶。
實(shí)施例119.1克 2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-咪唑〔4，5-c〕吡啶(熔點(diǎn)285-290°，通過(guò)在聚磷酸中于100-140℃然后于170°-180℃，加熱3，4-二氨基-2-氯吡啶和戊酸而得到)。在500ml的DMF中溶解，加入16.6克的K2CO3，把混合物攪拌45分鐘，滴入27.45克的對(duì)溴甲基苯甲酸甲酯溶液，把該混合物在20°時(shí)攪拌16個(gè)小時(shí)，再加入水。沉淀物經(jīng)過(guò)濾分離，用水洗，干燥然后在硅凝膠體上用色層法分離。使用乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇，首先獲得2-丁基-3，5-雙-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI(熔點(diǎn)124℃)，然后是2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI(熔點(diǎn)219℃)。
類(lèi)似地使用對(duì)溴甲基芐腈，可獲得2-丁基-3，5-雙-對(duì)氰基芐基-DOI(熔點(diǎn)122.5℃)和2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-DOI(熔點(diǎn)201℃)類(lèi)似地從4，5-二氫-4-氧代-2-丙基-1(或3)H-咪唑(4，5-c)吡啶(熔點(diǎn)258°，可由3，4-二氨基-2-氯吡啶和丁酸在聚磷酸中獲得)，可獲得3，5-雙-對(duì)甲氧羰基芐基-2-丙基-DOI(油狀，在乙酸乙酯中Rf為0.51)和3-對(duì)甲氧羰基芐基-2-丙基-DOI，熔點(diǎn)235°。
實(shí)施例2和實(shí)施例1相類(lèi)似，從2-丁基-5-(α-環(huán)己基-α-甲氧羰基甲基)-DOI(通過(guò)2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-咪唑〔4，5-c〕吡啶的芐化獲得3-芐基-3H-化合物再和α-溴-α-環(huán)己基乙酸甲酯反應(yīng)獲得2-丁基-3-芐基-5-(α-環(huán)己基-α-甲氧羰基-甲基)-DOI，然后由氫解作用消去芐基就可獲得)和對(duì)溴甲苯甲酸甲酯，可獲得2-丁基-5-(α-環(huán)己基-α-甲氧羰基甲基)-3-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI，Rf0.63。
實(shí)施例3在N2氣氛下，把1.34克的叔丁基鉀加到3.39克2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI(熔點(diǎn)218-219℃)溶于85ml的DMF溶液中，該混合物在20℃攪拌10分鐘，再加入2.16克的對(duì)硝基芐基溴化物在35毫升的溶液中，該混合物在20°時(shí)攪拌2.5個(gè)小時(shí)。經(jīng)普通后處理(在硅凝膠體上用色層法分離，乙酸乙酯)，得到2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-5-對(duì)硝基芐基-DOI熔點(diǎn)142°。
類(lèi)似地使用2-噻吩甲基氯化物，可獲得2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-5-(2-噻吩甲基)-DOI。
類(lèi)似地使用α-溴-α-環(huán)己基乙酸甲酯可獲得2-丁基-5-(α-環(huán)己基-α-甲氧羰基甲基)-3-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI，Rf.0.63。
類(lèi)似地使用2-溴-α-苯基乙酸甲酯可獲得2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-5-α-甲氧羰基芐基-DOI，Rf.0.47。(乙酸乙酯/己烷9∶1)。
類(lèi)似地使用2-溴-3-苯基丙酸甲酯，可獲得2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-5-(1-甲氧羰基-2-苯基乙基)-DOI，Rf0.64。
類(lèi)似地從3-對(duì)甲氧羰基芐基-2-丙基-DOI，可得到下面的3-對(duì)甲氧羰基芐基-2-丙基-DOI5-5-芐基-5-對(duì)硝基芐基-5-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-類(lèi)似地使用4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧基甲酯，從2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-DOI，可獲得2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-5-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯基-4-甲基)-DOI，熔點(diǎn)65°。
類(lèi)似地使用氯乙腈，從2-丁基-3-對(duì)氰基芐基中，可獲得2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-5-氰基甲基-DOI，熔點(diǎn)197°。
實(shí)施例4把3克的2-丁基-4，5-二氫-4-氧代-1(或3)H-咪唑〔4，5-c〕吡啶溶解在75ml的甲醇中，在20°時(shí)攪拌，滴加0.4克Na在10ml甲醇中的溶液。該混合物攪拌45分鐘再蒸發(fā)，把剩余物溶解在30ml的DMF中，降溫到0°，在此溫度下，加入含3.7克的對(duì)硝基芐基溴化物溶液，在20°時(shí)攪拌該混合物16小時(shí)，經(jīng)蒸發(fā)和使用普通后處理方法，然后經(jīng)過(guò)色層法分離(硅凝膠，乙酸乙酯/甲苯7∶3)，首先得到2-丁基-3，5-雙-對(duì)硝基芐基-DOI(熔點(diǎn)142-143°)，然后得到2-丁基-3-對(duì)硝基芐基-DOI(熔點(diǎn)193-194°)。
實(shí)施例5把1克2-丁基-3-對(duì)-甲氧羰基芐基-5-對(duì)硝基芐基-DOI溶解在50ml的甲醇中，在20°和1巴條件下，使用0.5克 pd-c(5%)進(jìn)行加氫，直到H2上升后才停止，經(jīng)蒸發(fā)和在硅凝膠體上色層分離(乙酸乙酯/甲醇9∶1)后，得到5-對(duì)氨基芐基-2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-DOI，熔點(diǎn)59-60°。
實(shí)施例6把1克2-丁基-3-對(duì)甲氧羰基芐基-5-對(duì)硝基芐基-DOI20ml1N氫氧化鈉溶液，6ml甲醇和18mlTHF的混合物在20°時(shí)攪拌16個(gè)小時(shí)，用鹽酸進(jìn)行酸化，再使用普通的后處理方法得到2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-對(duì)硝基芐基-DOI，熔點(diǎn)170°。
類(lèi)似地通過(guò)對(duì)相應(yīng)的甲酯類(lèi)的水解，得到以下的DOI5-對(duì)氨基芐基-2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-，熔點(diǎn)130°。
2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-，熔點(diǎn)249°，2-丁基-3，5-雙-對(duì)羧基芐基-，熔點(diǎn)150°3-對(duì)羧基芐基-2-丙基-，熔點(diǎn)289°3，5-雙-對(duì)羧基芐基-2-丙基-，熔點(diǎn)209°，5-芐基-3-對(duì)羧基芐基-2-丁基，熔點(diǎn)212°，K鹽，熔點(diǎn)＞300°;
3-對(duì)羧基芐基-5-對(duì)硝基芐基-2-丙基，熔點(diǎn)300°。
2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-(2-噻吩基甲基)-，熔點(diǎn)201°，3-對(duì)羧基芐基-5-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2-丙基-，熔點(diǎn)195°，2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-α-羧基-α-環(huán)己基-甲基，熔點(diǎn)195°，2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-α-羧基芐基-，倍半水合物，熔點(diǎn)234°，2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-(1-羧基-2-苯基-乙基)-，熔點(diǎn)253°，實(shí)施例72-丁基-3-對(duì)氰基芐基-5-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯基-4-甲基)-DOI，和例6相似，與氫氧化鈉溶液/甲醇/THF反應(yīng)，得到2-丁基-3-對(duì)氨基甲?；S基-5-(2′-羧基聯(lián)苯基-4-甲基)-DOI，熔點(diǎn)241°，為主要的產(chǎn)物。
實(shí)施例8把4.21克2-丁基-3，5-雙-氰基芐基-DOI，41.2克疊氮化三甲基錫和300ml甲苯的混合物煮沸72個(gè)小時(shí)并蒸發(fā)。在20°時(shí)，把殘留物在100ml的甲醇鹽酸中攪拌2小時(shí)，再經(jīng)普通的后處理方法處理(飽和的NaCl溶液/二氯甲烷)處理后，得到2-丁基-3，5-雙-〔(對(duì)(1H-5-四唑基-芐基〕-DOI，熔點(diǎn)272°。
類(lèi)似地從2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-DOI可獲得2-丁基-3-〔對(duì)(1H-5-四唑基)芐基〕-DOI。
類(lèi)似地從2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-5-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯基-4-甲基)-DOI可獲得2-丁基-5-(2′-甲氧羰基聯(lián)苯基-4-甲基)-3-〔對(duì)(1H-5-四唑基)芐基〕-DOI，熔點(diǎn)154°。
類(lèi)似地從2-丁基-3-對(duì)氰基芐基-5-氰基甲基-DOI可獲得2-丁基-3-〔對(duì)(1H-5-四唑基)-芐基〕-5-(1H-5-四唑基甲基)-DOI，熔點(diǎn)276°(分解)。
以下的例子涉及包含通式Ⅰ或其鹽活性成分的藥物配方。
例A藥片和包覆的藥片下面組合物的藥片可用普通方法壓制而成，如果需要，可在藥片上包裹一層常用的蔗糖涂層通式Ⅰ的活性成分100mg微晶狀的纖維素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬脂酸鎂5mg精細(xì)分離的二氧化硅0.2mg例B硬凝膠膠囊每個(gè)雙片構(gòu)成的硬凝膠膠囊中裝入通式Ⅰ的活性成分100mg乳糖150mg纖維素50mg硬脂酸鎂6mg例C軟凝膠膠囊在所有情況下，每個(gè)普通軟凝膠膠囊裝入50mg的活性成分和250mg的橄欖油的混合物。
例D安瓿對(duì)于200克活性成分在2kg1，2-丙二醇中的溶液，加水稀釋至10升，分裝入安瓿中，使每只安瓿裝有20mg的活性成分。
例E用作口服藥的水懸浮液用通常的方法制備水懸浮體。每個(gè)單位劑量(5ml)包含100mg的活性成分，100mg的羧甲基纖維素鈉，5mg的苯甲酸鈉，100mg的山梨醇。
權(quán)利要求
1.一種咪唑并吡啶衍生物，它具有如下通式Ⅰ
其中R1是H或AR2是H，Hal，OH，OA，COOH，COOA，CONH2，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-5-四唑基，R3是H，氰基烷基，Ar-烷基，在環(huán)烷基團(tuán)上有3-8個(gè)C原子的環(huán)烷基烷基，Het-烷基，Ar′-烷基，R6-CO-烷基，Ar-CO-烷基或Het-CO-烷基，在每種情況下，它的烷基部分有1-6個(gè)C原子，“烷基”部分的一個(gè)H原子被COOH或COOA基團(tuán)取代是可能的，R4是H或Hal，R5和R6在所有情況下具有1-6個(gè)C原子的烷基，其中一個(gè)或更多的H原子也能被F取代，Y是O或S，A是具有高達(dá)6個(gè)C原子的烷基，鏈烯基或炔基，Ar是未取代的苯基或被Hal，R5，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR5NHSO2R5或1H-5-四唑基單取代的苯基，Ar′是被Ar取代的苯基，Het是5或6元雜芳族基團(tuán)，它具有1-3個(gè)N，O和/或S原子，也能與苯或吡啶環(huán)縮合，和Hal是F，Cl，Br或I和它們的鹽。
2.a)2-丁基-5-芐基-3-對(duì)羧基芐基-4，5-二氫-4，氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的鹽;b)2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-5-(2-噻吩基甲基)-4，5-二氫-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的鹽;c)5-對(duì)氨基芐基-2-丁基-3-對(duì)羧基芐基-4，5-二氫-4-氧代-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和它的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備通式Ⅰ的咪唑并吡啶類(lèi)的方法和它們的鹽，其特征在于通式Ⅱ的化合物
其中E是Cl，Br，I，自由OH基或已被官能改性以獲得反應(yīng)活性的OH基，和R2具有權(quán)利要求1所述的含義，與通式Ⅲ的化合物起反應(yīng)
其中R1，R3，R4和Y具有權(quán)利要求1所述的含義，或者其特征在于通過(guò)使用溶解劑和氫分解劑進(jìn)行處理，使通式Ⅰ的化合物從它的一種官能團(tuán)衍生物中釋放出來(lái)，和/或其特征在于在通式Ⅰ的化合物中一個(gè)或多個(gè)的R1，R2，R3，R4和/或Y基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)其它的R1，R2，R3，R4和/或Y基團(tuán)，和/或通式Ⅰ的堿或酸被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
4.制備藥物配方的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它的一種生理上可接受的酸加成鹽，以合適的劑量和至少一種固態(tài)，液態(tài)或半液態(tài)的賦形劑或添加劑結(jié)合在一起。
5.藥物配方，其特征在于它包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，和/或它的生理上可接受的酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，和它的生理可接受的酸加成鹽，是用來(lái)控制疾病的。
7.使用根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它們的生理上可接受的酸加成鹽，可制備一種藥物。
8.在控制疾病時(shí)，使用根據(jù)權(quán)利要求1的通式Ⅰ的化合物，和/或它們的生理上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
通式I的咪唑并吡啶衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P9/12GK1082045SQ9310387
公開(kāi)日1994年2月16日 申請(qǐng)日期1993年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月6日
發(fā)明者W·米德?tīng)杽P, D·多爾斯切, N·伯爾, I·盧斯, K-O·米克, P·謝林 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司