專利名稱：妥曲珠利懸浮乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種妥曲珠利懸浮乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
球蟲(chóng)病是一種分布很廣的原蟲(chóng)病，主要由艾美爾球蟲(chóng)屬引起，導(dǎo)致畜禽腸道壞死、 腹瀉、腸炎及畜禽死亡，明顯降低畜禽生產(chǎn)性能(如肉品質(zhì)、死淘率、增重率、飼料報(bào)酬等)， 造成重大經(jīng)濟(jì)損失。即使輕度感染，也會(huì)導(dǎo)致飼料轉(zhuǎn)化率的下降、增重減少及生長(zhǎng)遲緩。球蟲(chóng)病嚴(yán)重危害畜牧業(yè)發(fā)展，我國(guó)每年因雞的球蟲(chóng)病引起的損失高達(dá)5億元人民幣。妥曲珠利(Toltrazuil)又名甲基三嗪酮，屬三嗪酮類化合物，化學(xué)名稱為1_甲基-3-4-[4-(4-三氟甲基硫代苯氧)-間甲苯基]-1，3，5-三嗪三酮。由德國(guó)拜耳公司在 20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)成功，具有廣譜抗球蟲(chóng)活性，能有效殺滅包括艾美爾球蟲(chóng)在內(nèi)的很多原蟲(chóng)，其中對(duì)柔嫩、堆型、巨型、毒害、布氏與和緩等6種艾美爾球蟲(chóng)具有高效殺滅作用，屬于高效抗球蟲(chóng)藥物，由于其殺蟲(chóng)效果好、毒性低、抗球蟲(chóng)范圍廣，在全世界廣泛用于雞球蟲(chóng)病。 妥曲珠利對(duì)球蟲(chóng)的作用部位十分廣泛，對(duì)球蟲(chóng)兩個(gè)無(wú)性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體。妥曲珠利干擾球蟲(chóng)細(xì)胞核分裂和線粒體，影響蟲(chóng)體的呼吸和代謝功能，加之又能使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨大，發(fā)生嚴(yán)重空胞化，因而具有殺球蟲(chóng)作用。妥曲珠利可溶于乙醇胺、聚乙二醇、丙二醇等有機(jī)溶劑，具有很好的廣譜抗球蟲(chóng)作用，但妥曲珠利不溶于水，因此，妥曲珠利的應(yīng)用受到限制。目前妥曲珠利上市產(chǎn)品一般為預(yù)混劑和口服溶液劑。預(yù)混劑容易出現(xiàn)混合不均勻，畜禽攝食不均勻現(xiàn)象，個(gè)別畜禽食入過(guò)多產(chǎn)生毒性作用，或個(gè)別畜禽攝食量不夠，使療效降低；而口服溶液劑目前皆采用有機(jī)溶劑配制，如專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200610038079.2的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了含有妥曲珠利的抗球蟲(chóng)溶液及其制備方法，大量有機(jī)溶劑的使用在運(yùn)輸、貯藏及容器的選擇上受到限制，導(dǎo)致成本的升高，并且大量使用有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境也存在一定污染；此外，溶液劑的穩(wěn)定性差，稀釋后在畜禽飲水過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)藥物析出現(xiàn)象，未能達(dá)到應(yīng)有的療效。除預(yù)混劑和口服溶液劑外，也有報(bào)道妥曲珠利的其他劑型，如專利申請(qǐng)?zhí)枮?CN200780030355. 3的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了經(jīng)皮給藥三嗪類化合物以控制球蟲(chóng)感染，但經(jīng)皮給藥應(yīng)用對(duì)象是豬、牛等家畜，而球蟲(chóng)病發(fā)生最多的是雞等禽類，故該專利應(yīng)用受到限制； 專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810154579. 1的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了可有效均勻分散在水中的妥曲珠利混懸液，但實(shí)際上，混懸液在使用時(shí)難以搖勻，使用不便；CN200810118075. 4公開(kāi)了一種含有妥曲珠利的抗球蟲(chóng)微乳劑及其制備方法，同樣地，該方法使用了大量的乳化劑；專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910061394. 0的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一種妥曲珠利一環(huán)糊精包合物的制備方法，但該制備方法繁瑣，不適合于工廠化生產(chǎn)。懸浮乳劑(Suspoemulsions，SE)，又稱懸乳狀液、懸浮乳液，是由不溶于水的固體藥物，即固體懸浮體與乳狀液混合形成的懸浮乳狀體系。懸浮乳劑是由油相、水相和固相組成的三相高分散混合物，其中連續(xù)相可以是水，也可以是非水體系，懸浮乳劑可使水劑、油劑和混懸劑三種劑型混為一體。懸浮乳劑是一種相對(duì)新的復(fù)雜體系，多數(shù)懸浮乳劑均是水包油型懸浮乳劑，即以水為連續(xù)相(分散介質(zhì))，油相和固相為非連續(xù)相。加工、貯運(yùn)和使用過(guò)程的安全性都很好，沒(méi)有大量有害溶劑污染環(huán)境的問(wèn)題。它是為適應(yīng)具有不同理化性質(zhì)的藥劑，需混合使用而發(fā)展起來(lái)的；使按常規(guī)要加工成兩種劑型才能混用的藥劑，變成加工成一個(gè)劑型即可使用，大大減少了藥物助劑和包裝材料的使用量，也便于貯運(yùn)和使用。國(guó)際上有關(guān)懸浮乳劑的研究是在20世紀(jì)80年代后期開(kāi)始的，目前在農(nóng)藥制劑、工業(yè)制劑中應(yīng)用較多。懸浮乳劑是水懸浮劑和乳劑的混合型劑型，具有溶液劑、混懸劑和乳劑的特性，而且還具有以下獨(dú)特優(yōu)勢(shì)(1) 一劑多效。懸浮乳劑可把幾種活性成分包載在體系中的油相、水相或固相中， 這樣可以起到一劑多效功能。例如在水包油型懸浮乳劑中，乳狀液可包載一種或多種活性物質(zhì)，其中有些組分可以是水溶性的，有些活性成分可以是油溶性的，而在連續(xù)相中即可包載以固體顆粒形式存在的有效成分，也可包載水溶性活性物質(zhì)。(2)提高生物利用度。懸浮乳劑可同時(shí)包載多種活性成分，使具有協(xié)同或增效作用的各組分存在于同一體系中，擴(kuò)大制劑的防治范圍，從而提高生物利用度。C3)緩釋作用。懸浮乳劑可延緩或控制藥物釋放，能夠把油性藥物或固體粉末藥物制成懸浮乳劑劑型，發(fā)揮長(zhǎng)效作用，同時(shí)也避免了制備液體劑型需要使用有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)， 降低了產(chǎn)品成本和毒性，避免了使用有機(jī)溶劑和粉塵藥物對(duì)環(huán)境造成的污染。(4)配制簡(jiǎn)單、使用方便，可經(jīng)口服、注射等途徑使用。目前懸浮乳劑用于獸藥并不多見(jiàn)，如專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810220327. 4的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一種氟苯尼考的懸浮乳劑及其制備方法和應(yīng)用。綜上所述，懸浮乳劑具有獨(dú)特的效能和作用。因?yàn)榧夹g(shù)的限制，現(xiàn)有的妥曲珠利劑型有口服液、預(yù)混劑等，暫時(shí)沒(méi)有妥曲珠利懸浮乳劑面市，也沒(méi)有相關(guān)的技術(shù)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上所述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，利用懸浮乳劑的獨(dú)特效能增強(qiáng)妥曲珠利的抗球蟲(chóng)作用，提供簡(jiǎn)單易行，降低產(chǎn)品成本，提高制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用的妥曲珠利懸浮乳劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下重量份數(shù)的組分制成妥曲珠利1 5，植物油20 40，乳化劑5 20，/K74 45。所述植物油包括花生油、大豆油、玉米油、茶油、棉籽油、麻油、蓖麻油或橄欖油的一種或者兩種以上混合，兩種以上植物油可以按任何比例混合使用。特別優(yōu)選的是大豆油。所述乳化劑包括天然乳化劑和表面活性劑類乳化劑。天然乳化劑主要包括卵磷脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、杏樹(shù)膠和大豆磷脂。表面活性劑類乳化劑優(yōu)選非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐溫系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盤(pán)系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯(賣澤系列)、聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL 系列)、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)，它們可單一應(yīng)用，也可聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)混合比例不做特殊要求。乳化劑特別優(yōu)選吐溫或卵磷脂。必要時(shí)，所述妥曲珠利懸浮乳劑中還包括助劑；所述助劑包括助乳化劑、乳化劑穩(wěn)定劑、助懸劑、抗氧劑和/或抑菌防腐劑。助劑的加入量根據(jù)制藥技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)確定即可。所述助乳化劑為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑；常用的有乙
醇、乙二醇、丙二醇、甘油、正丁醇、聚乙二醇等。所述乳化劑穩(wěn)定劑的應(yīng)用可以提高本發(fā)明懸浮乳劑的黏度，增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度， 防止乳滴合并，增強(qiáng)懸浮乳劑的穩(wěn)定性。乳化劑穩(wěn)定劑包括(a)增加水相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠或果膠。(b)增加油相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑硬脂酸或硬脂醇、蜂蠟、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；所述助懸劑為羧甲基纖維素(鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、甲基纖維素、黃原膠、分子量大于2000的聚乙二醇、氫化蓖麻油或硬脂酸鋁；所述抗氧劑為親油性抗氧劑和水溶性抗氧劑，親油性抗氧劑優(yōu)選沒(méi)食子酸及其酯類、BHA、BHT、生育酚；水溶性抗氧劑優(yōu)選抗壞血酸、焦亞硫酸鹽、亞硫酸鹽、硫脲。所述的抑菌防腐劑為苯酚及其衍生物、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯氧乙醇、芐基醇、氯丁醇、季銨化合物、苯甲酸(鈉)、山梨酸(鉀)；一種妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法，其包括以下步驟(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；(2)稱取乳化劑加入少量水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；(4)加剩余部分水，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。本發(fā)明同時(shí)提供了所述妥曲珠利懸浮乳劑的應(yīng)用，其特征在于應(yīng)用于制備獸用抗球蟲(chóng)口服液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是穩(wěn)定性好，生物相容性好，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)技術(shù)空白，為妥曲珠利的應(yīng)用開(kāi)辟了新的技術(shù)領(lǐng)域。所述懸浮乳劑的制備方法簡(jiǎn)單易行，制造成本低。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下重量份數(shù)的組分制成妥曲珠利1，植物油20，乳化劑50，水45。實(shí)施例2
妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下重量份數(shù)的組分制成 妥曲珠利5，
植物油40，
乳化劑20，
水74。
實(shí)施例3
妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下重量份數(shù)的組分制成
妥曲珠利3，
植物油30，
乳化劑13，
水60。
一種妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法，其包括以下步驟
⑴按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；
(2)稱取乳化劑加入少量水(水總體積的5-30%)攪拌溶解，制得水相；
(3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；
(4)加剩余部分水，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。 實(shí)施例4
妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下組分制成 妥曲珠利2. 5%(w/V);
大豆油20% (W/V)；
吐溫-807. 5% (W/V)；
水相余量。
所述妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法為
⑴按照比例量取妥曲珠利和大豆油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；
(2)稱取吐溫-80加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙猓频盟啵?br> (3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；
(4)加水至全量，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。 實(shí)施例5
妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下組分制成 妥曲珠利2. 5%(w/V);
大豆油15% (W/V)；
花生油10% (W/V)；
吐溫-807. 5% (W/V)；
正丁醇10% (W/V)；
水加至100% (V/V)
所述妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法為
⑴按照比例量取妥曲珠利和大豆油、花生油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相 (2)稱取吐溫-80加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胝〈?，制得水相?083](3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；
0084](4)加水至全量，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。
0085]實(shí)施例6
0086]妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下組分制成
0087]妥曲珠利2.5% (w/V)；
0088]大豆油20% (W/V)；
0089]卵磷脂5% (W/V)；
0090]聚乙烯吡咯烷酮2% (W/V)；
0091]水余量。
0092]所述妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法為
0093](1)按照比例量取妥曲珠利和大豆油、卵磷脂，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；
0094](2)稱取聚乙烯吡咯烷酮加入少量注射用水?dāng)嚢枞芙猓频盟啵?br> 0095](3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；
0096](4)加水至全量，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。
0097]實(shí)施例7
0098]妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下組分制成
0099]妥曲珠利2.5% (w/V);
0100]大豆油15% (W/V)；
0101]花生油10% (W/V)；
0102]吐溫-805% (W/V)；
0103]
0104]
0105]
0106]
0107]
0108]
0109]
0110]
油相； 0111]
卵磷脂5% (W/V)；
羧甲基纖維素鈉0.1% (W/V)；
丙二醇10% (W/V)；
BHA0. 05% (W/V)；
硫脲0. 1%(W/V);
水加至100%(V/V)
所述妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法為
⑴按照比例量取妥曲珠利和大豆油、花生油、卵磷脂、BHA，通過(guò)膠體磨研磨，制得
(2)稱取羧甲基纖維素鈉加入少量注射用水?dāng)嚢?，待羧甲基纖維素鈉溶解后，加入溶解有硫脲、丙二醇的少量注射用水，制得水相；
0112](3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；
0113](4)加水至全量，攪拌均勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。
0114]效果實(shí)驗(yàn)
0115]為驗(yàn)證妥曲珠利懸浮乳劑對(duì)雞球蟲(chóng)病治療效果，本公司在廣西金陵養(yǎng)殖集團(tuán)有限公司肉雞養(yǎng)殖場(chǎng)進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)雞為10日齡麻雞，妥曲珠利懸浮乳劑試驗(yàn)組的藥物按實(shí)施例1配制，每Iml兌水Ikg給雞喝水(相當(dāng)于每Ikg水中含妥曲珠利25mg)；妥曲珠利對(duì)照組按每IOOkg飼料中加入妥曲珠利2. 5克攪拌均勻給雞采食(相當(dāng)于每Ikg飼料中含妥曲珠利25mg)。試驗(yàn)所用妥曲珠利原料購(gòu)自珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)海利來(lái)企業(yè)有限公司。治療結(jié)果見(jiàn)下表 妥曲珠利懸浮乳劑對(duì)雞球蟲(chóng)病治療試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，由包括以下重量份數(shù)的組分制成妥曲珠利1 5，植物油20 40，乳化劑5 20，水74 45。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述植物油包括花生油、大豆油、玉米油、茶油、棉籽油、麻油、蓖麻油或橄欖油的一種或者兩種以上混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述乳化劑包括天然乳化劑和表面活性劑類乳化劑；天然乳化劑包括卵磷脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、杏樹(shù)膠和大豆磷脂；表面活性劑類乳化劑為非離子表面活性劑，包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和泊洛沙姆。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述妥曲珠利懸浮乳劑中還包括助劑；所述助劑包括助乳化劑、乳化劑穩(wěn)定劑、助懸劑、抗氧劑和/或抑菌防腐劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述的助乳化劑為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑；包括乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、正丁醇和聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，乳化劑穩(wěn)定劑包括(a)增加水相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠或果膠。(b)增加油相黏度的乳化劑穩(wěn)定劑硬脂酸或硬脂醇、蜂蠟、鯨蠟醇或單硬脂酸甘油酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述助懸劑為羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、甲基纖維素、黃原膠、分子量大于2000的聚乙二醇、氫化蓖麻油或硬脂酸鋁。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述抗氧劑為親油性抗氧劑和水溶性抗氧劑，親油性抗氧劑包括沒(méi)食子酸及其酯類、BHA、BHT、生育酚；水溶性抗氧劑包括抗壞血酸、焦亞硫酸鹽、亞硫酸鹽和硫脲。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的妥曲珠利懸浮乳劑，其特征在于，所述抑菌防腐劑為苯酚及其衍生物、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯氧乙醇、芐基醇、氯丁醇、季銨化合物、苯甲酸鈉或山梨酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；(2)稱取乳化劑加入部分水?dāng)嚢枞芙?，制得水相?3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；(4)加剩余部分水，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種妥曲珠利懸浮乳劑，由包括以下重量份數(shù)的組分制成妥曲珠利1～5，植物油20～40，乳化劑5～20，水74～45。一種妥曲珠利懸浮乳劑的制備方法，其包括以下步驟(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通過(guò)膠體磨研磨，制得油相；(2)稱取乳化劑加入少量水?dāng)嚢枞芙猓频盟啵?3)將水相加入油相，通過(guò)膠體磨研磨，混合均勻；(4)加剩余部分水，攪勻即得妥曲珠利懸浮乳劑。本發(fā)明的有益效果是穩(wěn)定性好，生物相容性好，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)技術(shù)空白，為妥曲珠利的應(yīng)用開(kāi)辟了新的技術(shù)領(lǐng)域；所述懸浮乳劑的制備方法簡(jiǎn)單易行，制造成本低。
文檔編號(hào)A61K31/53GK102512366SQ201110447848
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者盧銳宏, 蕭子慈 申請(qǐng)人:廣州市和生堂動(dòng)物藥業(yè)有限公司