專利名稱：用于流體電動力學(xué)噴霧的含聚合物與懸浮顆粒的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在流體電動力學(xué)加工中使用的制劑。
流體電動力學(xué)(EHD)加工在例如英國專利GB-A-1569707中有詳細(xì)的描述。在此加工方法中，基本上全都具有相同尺寸(單分配的)的分配噴霧或微滴霧云是通過將從出口或噴嘴流出的液體引入至電場中來制得的。
流體電動力學(xué)加工已經(jīng)得到了大量應(yīng)用。其中一個利用微滴噴霧或霧云的單分配特性的例子是吸入器領(lǐng)域。在此領(lǐng)域中，流體電動力學(xué)加工能夠控制微粒的大小(例如，通過控制液體流速和/或外加電壓)，此外，結(jié)合噴霧或霧云的單分配特性，能夠更精確地將微滴噴霧到呼吸系統(tǒng)的特定部位。專利申請WO 00/35524中描述了一種鼻腔吸入器的例子。流體電動力學(xué)加工的其他應(yīng)用是在醫(yī)藥或創(chuàng)傷包扎方面的局部應(yīng)用，在專利申請WO 98/03267有描述。
一方面，本發(fā)明提供了一種通過控制在流體電動力學(xué)加工中使用的液體制劑來控制通過流體電動力學(xué)加工生產(chǎn)的霧云或噴霧微滴特性的方法。
一方面，本發(fā)明提供了一種在流體電動力學(xué)加工中使用的制劑，其中的制劑包含一種含有聚合物和懸浮在液體中的顆粒原料的液體。
另一方面，本發(fā)明提供了一種在流體電動力學(xué)加工中使用的制劑，其中的液體包含聚合物，并且除任何活性組分外，顆粒原料被懸浮在液體中。
此液體可以是，例如一種聚合物熔體或聚合物溶液。
另一方面，本發(fā)明提供了一種在流體電動力學(xué)加工(EHD)中使用的制劑，其中的制劑包含一種液體，此液體含有一種溶劑，例如乙醇，一種聚合物和含有至少顆?；旧蠟槎栊缘奈镔|(zhì)的顆粒原料，例如，糖、淀粉以及聚合物珠粒。
在此處，術(shù)語“基本上為惰性的原料”指一種不形成制劑活性組分的原料，也就是，雖然這些基本上為惰性的原料由于流體電動力學(xué)加工而在霧云或噴霧微滴的使用中有一定作用，但這些效果也并非為制劑的預(yù)期作用。由于所制備的霧云或噴霧微滴是專門用于人體或動物體的吸入或局部使用，所以這些基本上惰性的原料應(yīng)該為生物相容的原料。在此處，術(shù)語“生物相容”指，當(dāng)將通過流體電動力學(xué)加工從一種含此惰性原料的制劑制得的微滴，以預(yù)期的方式吸入或局部使用時，此原料不存在非預(yù)期的明顯反作用。
一方面，本發(fā)明提供了一種在流體電動力學(xué)加工中使用的制劑，此制劑包含一種含有在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮的液體溶液和顆粒原料，其中顆粒原料以糖、淀粉或聚合物珠粒的形式懸浮在液體中。
現(xiàn)在對本發(fā)明的精神通過實(shí)施例進(jìn)行描述，并參考附圖，其中

圖1為用以實(shí)現(xiàn)流體電動力學(xué)加工的裝置的示意圖；圖2為穩(wěn)定性與聚合物濃度曲線圖，說明了當(dāng)將懸浮顆粒原料引入到制劑中時，噴霧特性的變化；圖3a、3b和3c為在圖2區(qū)域a、b和c中，用一不合懸浮顆粒原料的制劑進(jìn)行流體電動力學(xué)加工期間觀察到的噴霧特性照片；圖4a、4b和4c所示照片與圖3a、3b和3c類似，分別為當(dāng)制劑中引入了懸浮顆粒原料時的照片；圖5a和5b用以說明的是，對制劑中以不同的第一聚合物濃度懸浮的第一惰性顆粒原料分別對微滴擴(kuò)展和最大流速影響的條形圖；圖6a和6b與圖5a和5b為類似的條形圖，分別為制劑中引入了第二種不同的聚合物時的條形圖；圖7a和7b與圖6a和6b為類似的條形圖，分別為，雖然此制劑中也引入了相同的聚合物，但說明的卻是在制劑中懸浮第二種不同惰性原料的影響的條形圖；圖8a和8b與圖5a和5b為類似的條形圖，分別為，此制劑中引入第三種不同聚合物對在此聚合物中懸浮第二種惰性顆粒原料的影響的條形圖；圖9a和9b與圖8a和8b為類似的條形圖，分別為在制劑中引入另一種聚合物時的條形圖；圖10a和10b為說明含有甘油的制劑的噴霧特性照片，其中圖10a說明的是不引入懸浮顆粒時的噴霧特性，圖10b說明的是引入懸浮顆粒的影響；圖11a和11b為說明含有乙基纖維素的制劑的噴霧特性照片，其中圖11a說明的是不引入懸浮顆粒時的噴霧特性，圖10b說明的是引入懸浮顆粒的影響；和圖12為用以分配流體電動力學(xué)加工制劑的分配裝置的簡圖(不包括外罩)。
現(xiàn)在參照附圖，圖1顯示的為在將要描述的下面實(shí)驗(yàn)中用到的流體電動力學(xué)加工裝置的簡圖。如在圖1中所示，流體電動力學(xué)加工裝置包括一個容器1，通過此容器，將進(jìn)行流體電動力學(xué)加工處理的制劑借助泵2泵入到帶有出口3a的金屬毛細(xì)管3中。金屬毛細(xì)管被連接到高壓電源4上，在實(shí)施例中，此電源能夠提供7千伏～8千伏的電壓。出口3a位于接地金屬板5之上，在本實(shí)施例中，此金屬板低于出口3a 1.5厘米。
正如下文所描述，實(shí)驗(yàn)將用由不同濃度的溶解在溶劑中的不同聚合物組成的制劑進(jìn)行，且均進(jìn)行引入和不引入惰性顆粒原料懸浮液的實(shí)驗(yàn)。為了消除流速對靜電加工的影響，將高壓電源4提供的電壓控制在一恒定范圍之內(nèi)。如下文所描述，對于穩(wěn)定微滴制劑的微滴擴(kuò)展或幅角α以及最大流速將用各種不同制劑進(jìn)行測試。通過顯微鏡監(jiān)測接地板5上的微滴擴(kuò)展，在7.2毫升/小時(2微升/秒)的制劑流速下來測定幅角α(此角為金屬板5上形成的沉降圖案在噴嘴3a處形成的弦對角α(假定沉降圖案基本為圓形))。噴霧特性照片使用一臺數(shù)碼相機(jī)來拍照。
圖2為一說明在溶劑或液體混合物中加入聚合物與懸浮惰性顆粒原料的影響曲線，就溶劑本身而言，因?yàn)槠溥^高的導(dǎo)電性，不會形成一穩(wěn)定的圓錐射流或噴流。
圖2表示穩(wěn)定性增強(qiáng)速率與聚合物濃度增強(qiáng)速率關(guān)系曲線圖，其中曲線X為噴霧性能隨不含懸浮顆粒原料制劑的聚合物濃度升高的變化曲線，曲線Y為噴霧性能隨含懸浮顆粒原料制劑的聚合物濃度升高的變化曲線。對通過流體電動力學(xué)加工生產(chǎn)的噴霧的穩(wěn)定性進(jìn)行直觀評價，并且用兩個微滴制備過程中的參數(shù)幅角α和最大流速來測定。
圖2中的曲線X表明，不含懸浮顆粒原料的聚合物制劑的流體電動力學(xué)噴霧特性具有3個特征區(qū)域，區(qū)域A、B和C。在區(qū)域A中，當(dāng)聚合物濃度仍然很低時，觀察到的噴濺物為一不穩(wěn)定的圓錐形射流。但是，當(dāng)聚合物濃度繼續(xù)增加時，噴霧逐漸變得穩(wěn)定下來。圖3a為說明區(qū)域A噴霧特性的照片。
在區(qū)域B中，隨著聚合物濃度的增加，噴霧的穩(wěn)定性有微小的變化。圖3b為說明區(qū)域B噴霧特性的照片。
在區(qū)域C中，聚合物濃度的進(jìn)一步增加導(dǎo)致了粘度的上升，從而阻止了射流碎裂為微滴，進(jìn)而形成了液體的連續(xù)流。圖3c為說明區(qū)域C噴霧特性的照片。
因此，從曲線X、圖2和圖3a～3c的照片可以看出，在一通常不能夠噴霧的液體中加入聚合物可以使得此液體變?yōu)榭蓢婌F液體，但是，流體電動力學(xué)加工或噴霧的穩(wěn)定性對聚合物的濃度具有很大的依賴性。
圖2中的曲線Y說明的是制劑中懸浮惰性顆粒原料的影響，圖4a、4b和4c為觀察到的與圖2中區(qū)域A、B和C相對應(yīng)的聚合物濃度區(qū)域的噴霧特性。從圖2中和圖4a、4b和4c中的照片可以看出，在制劑中引入懸浮顆粒原料對區(qū)域B中的流體電動力學(xué)噴霧的穩(wěn)定性沒有明顯地影響。但是，懸浮顆粒原料的引入?yún)s顯著地提高了區(qū)域A和區(qū)域C的穩(wěn)定性，使得制劑的流體電動力學(xué)噴霧的穩(wěn)定性對制劑中聚合物的濃度不是太敏感，從而使得，如果需要，可以使用低濃度的聚合物。另外，當(dāng)制劑中懸浮有顆粒原料時，幅角α通常增大，尤其是在那些低聚合物濃度的制劑中。在每一個實(shí)施例中，通過加入懸浮顆粒原料，可以獲得相當(dāng)?shù)幕蛟龃蟮牧魉?。此外，增加制劑中懸浮顆粒原料的含量，穩(wěn)定噴霧的幅角α和可獲得的最大流速都發(fā)生了相同的或更大的增加。
現(xiàn)在，對由圖2曲線中派生的各種實(shí)驗(yàn)進(jìn)行詳述。
實(shí)施例1在本實(shí)施例中，制劑由溶解在乙醇中，分子量為40000(PVP 40K)聚乙烯吡咯烷酮組成，分為加入惰性顆粒原料糖和不加入惰性顆粒原料糖兩種情況。實(shí)驗(yàn)時，聚合物濃度的范圍為每毫升乙醇含40毫克PVP 40K(也就是說，在每毫升乙醇中加入40毫克PVP 40K)到每毫升乙醇含最多520毫克PVP 40K1)不含有任何惰性顆粒原料；2)含低濃度的糖(每毫升乙醇含0.1克糖)；和3)含相對高濃度的糖(每毫升乙醇含0.5克糖)。
圖5a為如上文所描述的用厘米為單位測定的微滴擴(kuò)展(也就是接地板上微滴沉降圖案的直徑或平均寬度)與三種聚合物濃度情況的關(guān)系條形圖，圖5b為以毫升/小時計(jì)量的最大流速與三種聚合物濃度情況的關(guān)系條形圖，電壓降為4.7千伏/厘米，也即，高壓電源提供的電壓大約為上文實(shí)施例中所描述的7千伏。白柱條所示的為由不含顆粒原料制劑所得到的結(jié)果，帶垂直條紋的柱條所示的為由含相對低濃度惰性顆粒原料制劑所得到的結(jié)果，帶平行條紋的柱條所示的為由含相對高濃度惰性顆粒原料制劑所得到的結(jié)果。
從圖5a和5b中可以看出，制劑中PVP 40K的濃度越高，制劑的可噴霧性能就越高。此外，每毫升乙醇中聚合物的含量在40毫克～180毫克之間的制劑中懸浮惰性顆粒原料能夠提高這些制劑的噴霧性能。(圖5b中的箭頭表示，對于一顆粒制劑，其最大流速仍未落在測試范圍內(nèi)，也就是說，在16毫升/小時的情況下，所得噴霧仍然很穩(wěn)定，以至于即使在更高的流速下，噴霧仍然有可能保持穩(wěn)定。)從圖5b可以看出，可獲得的最大流速隨著惰性顆粒原料濃度的增加而增加，其中可獲得的最大流速在每毫升乙醇中聚合物的含量在40毫克～180毫克之間達(dá)到最大增加，其與圖2中所示的區(qū)域A相對應(yīng)。
當(dāng)聚合物濃度在每毫升乙醇中聚合物的含量為180毫克～320毫克之間時(對應(yīng)于圖2中的區(qū)域B)，單獨(dú)加入聚合物足以穩(wěn)定噴霧，并且懸浮顆粒原料加入的影響不甚清楚。當(dāng)聚合物濃度在每毫升乙醇中聚合物的含量為320毫克～560毫克之間時(對應(yīng)于圖2中的區(qū)域C)，由于粘度的提高將射流破壞成細(xì)流(如圖3c所示)，從而使不含懸浮顆粒原料的制劑的可噴霧性逐漸下降。對于這些高粘度制劑，通過比較圖3c和4c可以看出，固體顆粒原料的加入能夠恢復(fù)射流的擴(kuò)展，從而使得通過流體電動力學(xué)加工來噴霧變?yōu)榭赡?。在較高的粘度范圍內(nèi)，可獲得的最大流速沒有受到顆粒原料加入的顯著影響。在聚合物濃度很高的情況下(每毫升乙醇含520毫克聚合物到每毫升乙醇含560毫克聚合物)，無論是否加入固體顆粒原料，射流都傾向于被破壞為細(xì)流。
實(shí)施例2在本實(shí)施例中，制劑由溶解在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮360K組成(也就是聚乙烯吡咯烷酮的分子量為360,000)，分引入懸浮顆粒原料糖和不引入懸浮顆粒原料糖兩種情況，同樣也分高濃度和低濃度兩種情況。圖6a和6b所示的條形圖分別與圖5a和5b類似，用以說明當(dāng)PVP 360K在每毫升乙醇中的含量在1毫克～45毫克之間時，微滴擴(kuò)展和最大流速的變化，同樣，白柱條所示的為由不含懸浮顆粒原料制劑所得到的結(jié)果，帶垂直條紋的柱條所示的為由含低濃度糖(每毫升乙醇含0.1克)制劑所得到的結(jié)果，帶平行條紋的柱條所示的為由含相對高濃度糖(每毫升乙醇含0.5克)制劑所得到的結(jié)果。同樣，在圖6a中所示的微滴擴(kuò)展以7.2毫升/小時的流速測定，而在圖6a中所示的可獲得最大流速在場強(qiáng)度為4.7千伏/厘米的條件下進(jìn)行。
實(shí)施例3實(shí)施例3與實(shí)施例2的不同之處在于用淀粉代替糖來作為顆粒原料。同樣，實(shí)驗(yàn)既在制劑中低的懸浮淀粉顆粒濃度(每毫升乙醇含0.1克)也在高的懸浮淀粉顆粒濃度(每毫升乙醇含0.5克)下進(jìn)行。同樣，白柱條所示的為由不含顆粒原料制劑所得到的結(jié)果，帶垂直條紋的柱條所示的為由含低濃度惰性顆粒原料制劑所得到的結(jié)果，帶平行條紋的柱條所示的為由含高濃度惰性顆粒原料制劑所得到的結(jié)果。
從圖6a到7b可以看出，當(dāng)聚合物濃度增加到每毫升乙醇含2毫克時(對應(yīng)于圖2中的區(qū)域A)，制劑的流體電動力學(xué)加工特性隨著懸浮顆粒原料(糖或淀粉)的加入而提高。當(dāng)聚合物濃度為每毫升乙醇含4毫克到每毫升乙醇含6毫克時(對應(yīng)于圖2中的區(qū)域B)，可以獲得穩(wěn)定噴霧。當(dāng)聚合物濃度為每毫升乙醇含6毫克以上時(對應(yīng)于圖2中的區(qū)域C)，不含懸浮顆粒原料制劑的噴霧迅速被破壞。由引入懸浮顆粒原料而可以獲得的最大流速的最大增加發(fā)生在較高的聚合物濃度下(每毫升乙醇含10～45毫克)。由圖6a和7b可以看出，引入懸浮顆粒原料顯著地提高了微滴擴(kuò)展或幅角，同時，固體懸浮顆粒的存在在整個聚合物濃度范圍內(nèi)均是有益的。每毫升乙醇中聚合物的含量上限為45毫克，因?yàn)樵谌绱烁叩木酆衔餄舛认?，無論制劑中含有固體懸浮顆粒與否，用流體電動力學(xué)加工所獲得的都是纖維產(chǎn)品而非微滴產(chǎn)品。
實(shí)施例4在本實(shí)施例中，所用到的聚合物為低粘度的乙基纖維素制劑，其由溶解在體積比為80∶20的甲苯∶乙醇混合物中的5體積％的乙基纖維素組成，在25℃下，其粘度為15厘泊。此處所指的乙基纖維素制劑為lo乙基纖維素(loEC)。通過如下方式獲得四種不同的聚合物制劑，乙醇中兩種不同濃度的乙基纖維素制劑(每毫升乙醇含20毫克和每毫升乙醇含100毫克)，由體積比為3∶7的乙醇∶水組成的混合溶劑制備的兩種不同濃度的制劑(每毫升混合溶劑含20毫克和每毫升混合溶劑含100毫克)。對每一個制劑中不含有任何懸浮顆粒原料的制劑和制劑中每毫升溶劑(乙醇或乙醇∶水)懸浮有0.5克淀粉顆粒原料的制劑都進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。同樣，圖8a和8b所示的分別為微滴擴(kuò)展和最大流速，其中微滴擴(kuò)展在7.2毫升/小時的流速下獲得，而可獲得的最大流速則在場強(qiáng)度為4.7千伏/厘米的條件下觀察到。在圖8a和8b中，白柱條所示的為在不含懸浮淀粉的條件下所得到的結(jié)果，而帶平行條紋的柱條所示的則為含淀粉制劑所得到的結(jié)果。
從圖8a可以看出，對于那些含有低濃度聚合物(每毫升溶劑含20毫克)的制劑，引入懸浮顆粒原料不僅顯著地提高了微滴擴(kuò)展，同時也顯著地提高了這些濃度下的最大流速。
實(shí)施例5在本實(shí)施例中，所使用的聚合物仍然為乙基纖維素制劑，在這種情況下，為由Ethocel(商品名)標(biāo)準(zhǔn)100優(yōu)質(zhì)乙基纖維素(由陶氏化學(xué)公司提供)組成的高粘度制劑，其在25℃下的粘度為100厘泊。此處所指的聚合物為hi乙基纖維素(hiEC)。溶劑為乙醇。測試兩種不同聚合物濃度制劑，第一種聚合物濃度為每毫升乙醇含有8毫克聚合物，第二種聚合物濃度為每毫升乙醇含有40毫克聚合物。此外，對這兩種聚合物制劑在引入和不引入懸浮淀粉顆粒的條件下均進(jìn)行測試。在加入懸浮顆粒時，顆粒濃度為每毫升乙醇含0.5克。圖9a和9b中所示的白柱條為由不含淀粉顆粒原料的制劑所得到的結(jié)果，而帶平行條紋的柱條所示的則為由含懸浮顆粒原料的制劑所得到的結(jié)果。
從圖9b中可以看出，當(dāng)?shù)途酆衔餄舛戎苿┲屑尤牍腆w時，可獲得的最大流速增大，而且，無論加入固體顆粒原料與否，高聚合物濃度制劑的可獲得的最大流速仍然較大。
實(shí)施例6表1所示的為以含有和不含有1微米直徑的聚四氟乙烯(表中為“PTFE”)珠或30微米玻璃珠(表中為“玻璃”)形式的惰性顆粒的不同甘油制劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
表1
由于表1所示溶液的高粘度特性，所以無法清楚地限定區(qū)域A、B和C。如表1和圖10a中的照片所示，在提供持續(xù)懸浮的范圍內(nèi)，對所測試的任何比例的甘油和乙醇均發(fā)生細(xì)流化。但是，當(dāng)加入大約10體積％的惰性顆粒(玻璃或聚四氟乙烯珠)后，制劑的噴霧性能以及圖10b照片中所示的幅角均得到顯著提高和增加。在這些情況下，噴霧由一細(xì)微微滴的外層噴霧和較大的不易流動微滴的內(nèi)層噴霧組成，結(jié)果導(dǎo)致接地板上的沉降圖案由外層離散微滴(表1中，外部＝固體)和內(nèi)層聚結(jié)液體區(qū)域(表1中，內(nèi)部＝液體)組成，而這又是由于，例如，一些顆粒聚集降低顆粒橫向移動性和/或液體高粘度阻止單個顆粒自由移動所致。制劑中較大比例的乙醇含量可以使幅角得到較大的增加，這支持了第二種理論。
實(shí)施例7表2所示的為，在以每毫升乙醇含60毫克和每毫升乙醇含80毫克濃度的hi乙基纖維素(hiEC)組成的聚合物制劑中加入懸浮惰性顆粒原料的影響。在這種情況下，懸浮在制劑中的惰性顆粒原料含30微米的濃度為每毫升乙醇含0.1克的惰性玻璃珠。
表2
從表2中可以看出，在聚合物制劑中引入惰性顆粒原料后，當(dāng)制劑中聚合物濃度較低時，幅角增大，當(dāng)制劑中聚合物濃度較高時，噴霧穩(wěn)定性增加。
圖11a和11b所示的為每毫升制劑含80毫克時，不含與含懸浮顆粒原料制劑的噴霧特性。從表2和圖11a和11b可以看出，引入顆粒原料提高了流體電動力學(xué)噴霧性能。
需要指出的是，上文所描述的惰性顆粒原料含玻璃珠的制劑通常情況下不在人體皮膚的吸入劑或局部使用。但是，當(dāng)使用玻璃顆粒和聚合物珠時所觀察到的影響(增大的最大流速和增大的幅角)這一事實(shí)卻意味著，這些影響應(yīng)該在幾乎任何能夠懸浮在制劑中的生物相容的惰性原料中觀察到。
顆粒原料可以用任何為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)方法進(jìn)行懸浮。例如，可以在容器中引入一能夠保持懸浮的機(jī)械或其他攪拌器。其他可能的方法有，可以在制劑中加入一粘度增強(qiáng)劑，如甘油、水溶性阿拉伯膠或纖維素聚合物衍生物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)或羧甲基纖維素(CMC)或羥乙基纖維素(HEC)。其他保持懸浮的方法，在例如，Tadros編著，Th.F科技出版社于1987年出版的教科書“固/液分配”第50頁～59頁中有描述。其他可用來保持懸浮的方法有聚合物表面活性劑，例如，在Uniqema技術(shù)學(xué)報(bào)00-4中描述的ATLOX系列聚合物表面活性劑。
從上面的實(shí)施例可以看出，在聚合物制劑中懸浮惰性顆粒原料有利于制劑的流體電動力學(xué)加工，能夠在較高的流速下獲得穩(wěn)定噴霧，并且使幅角增大，這樣，當(dāng)出口3a與沉降表面之間保持特定距離時，所產(chǎn)生的噴霧就可以覆蓋更大面積的目標(biāo)表面。
圖12所示的為可以用來實(shí)現(xiàn)上文所描述制劑的流體電動力學(xué)加工的分配器200的局部剖視圖。從圖12可以看出，分配器包括一包括第一個腔室21的外罩20，腔室21包括一電源22，如電池，而此電源又借助一開關(guān)SW連接至高壓發(fā)生器23和泵24上，而泵24又連接在液體制劑容器25上，將容器中的制劑泵入到帶有出口30a的管中(顯示的為局部剖視圖)。管30從第一個腔室21延伸到第二個包括一外罩的分配出口20a的腔室26。在本實(shí)施例中，管30為電絕緣且?guī)в幸获詈系礁邏喊l(fā)生器的高壓電輸出線路23a上的電極31。支撐在液體出口管30內(nèi)的導(dǎo)電芯或棒32借助導(dǎo)線22a接地或連接到電源22的負(fù)極終端上。
當(dāng)開關(guān)SW被打開后，便可以開始操作此分配裝置，此時，在第一個電極31和第二個電極32之間形成一電場，液體制劑借助泵24從容器25中被泵入到液體出口30a。然后，從出口30a中引出的液體經(jīng)過一如上文所描述的高壓電場，將液體進(jìn)行流體電動力學(xué)粉碎，從而產(chǎn)生微滴霧云或噴霧，最后，這些霧云或噴霧借助分配出口20a從裝置中引出。
如上所述，在制劑中引入懸浮顆粒原料可以獲得較大流速，這樣，在特定的時間內(nèi)，就可以輸送更大劑量的藥劑，同時，如上文所描述，增大的幅角有利于更密集范圍內(nèi)的噴霧。
可以將此分配裝置設(shè)計(jì)成鼻腔吸入器，在這種情況下，制劑應(yīng)含有一可借助鼻腔輸送的活性組分。活性組分可以是用來通過對動物體，如人類的治療、手術(shù)或診斷進(jìn)行處理的藥劑，或提高人類生活質(zhì)量的藥劑。藥劑還可以是抗生素、抗癌制劑、或其他醫(yī)藥產(chǎn)品、疫苗、蛋白質(zhì)、酶、DNA或DNA片斷或其他生物產(chǎn)品、抗炎制劑、維生素、抗菌制劑、嗎啡或其他鎮(zhèn)痛藥物以及尼古丁等。此外，在專利申請WO 00/35524中有可以用以分配上述制劑的鼻腔吸入器分配裝置例子的描述。
同樣，也可以將分配裝置設(shè)計(jì)成能夠?qū)⒒钚越M分局部應(yīng)用于人體表面，如皮膚表面或傷口表面的裝置。在這種情況下，增大的幅角能夠使局部應(yīng)用于更大的面積上。
專利申請WO 98/03267中描述了其他可以用來分配本發(fā)明制劑的分配裝置的例子。
也可以將此分配裝置設(shè)計(jì)為用來分配活性組分為農(nóng)藥或其他農(nóng)用產(chǎn)品的霧云或噴霧，同樣，通過引入懸浮顆粒原料而獲得的增大的幅角使得可以將裝置置于更靠近需要噴霧面(例如，葉子表面)的位置，而同時又可以保持期望的覆蓋面積，這樣，不僅有利于且可以確保霧云或微滴噴霧攜帶的活性組分能夠沉降在期望的目標(biāo)物表面。
在專利申請WO 94/12285、WO 94/14543、WO 95/26235、WO00/35524、WO 99/07478以及WO 00/03267中有其他可以用來分配本發(fā)明制劑的流體電動力學(xué)粉碎裝置的例子的描述，所有這些專利申請的內(nèi)容均在此引入作為參考。
顆粒原料可以由任一種或許多不同類型的原料形成，唯一需要限制的是，顆粒原料能夠生物相容且基本上不溶于聚合物制劑而又能懸浮在聚合物制劑中。顆粒原料種類的例子有白堊或高嶺土顆粒或其他不溶于聚合物制劑的生物可相容聚合物顆粒；香料，這種劑型是用來口服，如人造或天然增甜劑(例如，簡單糖和復(fù)合糖)和/或泡騰顆粒，也就是說，這種顆粒在口中泡騰，而在聚合物制劑中卻不發(fā)生泡騰；活性組分顆粒。所有這些類型的顆?？梢允枪腆w的、中空的或多孔的。其他可以使用的顆粒類型包括微膠囊(例如，可以由其他不溶于聚合物制劑的生物相容聚合物形成)；其為惰性(也就是說，含有空氣、氣體或惰性液體)或含一活性組分或固體、顆粒、液體或凝膠態(tài)組分；已經(jīng)溶解或分配有活性組分的聚合物顆粒；活性組分表面用一不溶于聚合物制劑，如其它生物相容聚合物的涂料進(jìn)行過涂布的顆粒。根據(jù)所需劑型的特性，可以使用任何一種或多種這樣類型的顆粒，其中的顆?？梢允腔蛞胍环N活性組分，可以使用一種或多種不同的活性組分。顆粒大小可以是相同尺寸(單分配的)的或在一范圍內(nèi)，直徑可以小于1mm(通常假定為球形)，典型地，直徑在亞微米到100微米之間。顆粒未必一定為球形，其可以是，例如，橢球形、粒狀、碎片狀或棒狀。
作為其它可能性，至少一定比例的懸浮顆粒原料含有活性組分。在制劑中引入活性組分作為懸浮顆粒有助于通過流體電動力學(xué)加工遞送鹽形式的活性組分，由于其極性性質(zhì)，通常這些鹽無法通過流體電動力學(xué)加工進(jìn)行遞送，因?yàn)槿绻芙庠谥苿┲?，所得溶液的?dǎo)電性會過高。
在上文描述的實(shí)施例中，所用溶劑為乙醇或乙醇-水混合物，也可以使用其它溶劑。同樣，也可以使用生物相容聚合物。此外，聚合物制劑未必一定是溶液，也可以是聚合物熔融體，當(dāng)然，在這種情況下，顆粒原料應(yīng)該保持為固體，同時在熔融聚合物中，其本身不熔融。顆粒原料可以設(shè)計(jì)為在使用期間降解、溶解或分解，例如，在吸入或局部應(yīng)用之后。在一實(shí)施例中，顆粒原料可以含有生物可降解或可分解聚合物，其在聚合物制劑中保持為固體，但是在經(jīng)過流體電動力學(xué)處理之后，例如，在吸入或局部應(yīng)用之后，發(fā)生降解或分解。將顆粒原料制成如上文所討論的中空有利于此過程的發(fā)生。
在制劑中懸浮活性組分不僅能夠使活性組分不發(fā)生噴霧(因?yàn)槠渌芤簩?dǎo)電性過高)，而且能夠確保在一定尺寸(通過顆粒尺寸來測定)以下的微滴中不存在活性組分。這可能非常有利于從吸入器中分配的制劑，因?yàn)檫@可以確保不會將活性組分以附屬微滴的形式帶入到呼吸系統(tǒng)中。
由于聚合物的“粘性”作用，根據(jù)本發(fā)明的制劑也能夠有效地將顆粒物質(zhì)均勻地定位在目標(biāo)物表面上，而此聚合物又有利于遞送懸浮顆粒原料中包含的活性組分。
在本發(fā)明具體制劑中，加入聚合物提高了制劑的粘度，從而延長了懸浮液的保存期。如上文所描述，流速的增大首先是由于聚合物的加入，其次是由于懸浮顆粒原料的加入。從上文可以看出，在懸浮液中加入聚合物和顆粒原料使得一些原本不能夠通過流體電動力學(xué)加工進(jìn)行噴霧的液體具有了可噴霧性，并且增大了微滴的幅角或沉降角，從而有利于粘性流體獲得更密集范圍的噴霧。可以用任何傳統(tǒng)方式將顆粒原料懸浮在制劑中，并且無需進(jìn)行微粉化，因?yàn)閲婌F期間聚合物的緩沖效應(yīng)可以確保圓錐形射流不會被相對大的懸浮顆粒破壞。此外，噴霧特性甚至不會顯著受到懸浮液分布不均和固體分離不良的負(fù)面影響。
權(quán)利要求
1.一種提供微滴噴霧的方法，該方法包括使液體制劑供應(yīng)到一出口，并將從出口處流出的液體引入一電場中，該電場使液體碎裂為微滴，該方法包括供應(yīng)一種作為液體制劑的聚合物制劑，其中懸浮有基本上惰性的顆粒原料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含一種溶解在溶劑中的聚合物溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的溶劑選自乙醇和乙醇-水混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含一種選自聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素的聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含分子量為40000或360000的聚乙烯吡咯烷酮作為聚合物和乙醇作為溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含一種在乙醇或乙醇-水混合物中的低粘度或高粘度乙基纖維素制劑的溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含在1毫升乙醇中的40mg～500mg分子量為40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含在1毫升乙醇中的40mg～180mg分子量為40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的聚合物制劑包含在1毫升乙醇中的2mg～45mg分子量為360000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中的顆粒原料包含至少一種糖、淀粉以及聚合物顆粒。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中的顆粒原料還包含至少一種活性組分或至少一種活性組分的顆粒。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中的聚合物被甘油代替。
13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中基本上惰性的顆粒原料被含有至少一種活性組分的顆粒原料代替。
14.一種在流體電動力學(xué)加工裝置中使用的液體制劑，該制劑包含一種聚合物制劑，其中基本上惰性的顆粒原料被懸浮。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含一種溶解在溶劑中的聚合物溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中的溶劑選自乙醇和乙醇-水混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含一種選自聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素的聚合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含分子量為40000或360000的聚乙烯吡咯烷酮作為聚合物和乙醇作為溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含一種在乙醇或乙醇-水混合物中的低粘度或高粘度乙基纖維素溶液。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含在1毫升乙醇中的40mg～500mg分子量為40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含在1毫升乙醇中的40mg～180mg分子量為40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
22.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中的液體制劑包含在1毫升乙醇中的2mg～45mg分子量為360000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克懸浮在制劑中的顆粒原料。
23.根據(jù)任一前述權(quán)利要求14～22的制劑，其中的顆粒原料包含至少一種糖、淀粉以及聚合物顆粒。
24.根據(jù)任一前述權(quán)利要求14～23的制劑，其中的顆粒原料還包含至少一種活性組分或至少一種活性組分的顆粒。
25.根據(jù)任一前述權(quán)利要求14～24的制劑，其中的聚合物被甘油代替。
26.根據(jù)任一前述權(quán)利要求14～25的制劑，其中基本上惰性的顆粒原料被含有至少一種活性組分的顆粒原料代替。
27.一種分配裝置，包括一具有分配出口的外罩并含有一裝有根據(jù)任一權(quán)利要求14～26的液體制劑的液體制劑容器；與之連接以從容器接收液體且具有與分配出口相鄰接的液體出口的液體供應(yīng)器；和一用于提供處理由液體出口流出的液體的電壓的電壓源，此電壓應(yīng)足以將從出口引出的液體碎裂為微滴，微滴借助分配出口引出外罩。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的分配裝置，其中的電壓源具有一使用者可操作的開關(guān)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的分配裝置，其中液體供應(yīng)器包含有一個泵。
30.一種吸入器，包含一具有能夠給鼻腔提供微滴噴霧的分配出口的外罩，此外罩包括一裝有根據(jù)任一權(quán)利要求14～26的液體制劑的液體制劑容器；與之連接以從容器接收液體且具有與分配出口相鄰接的液體出口的液體供應(yīng)器；和一用于提供處理由液體出口流出的液體的電壓的電壓源，此電壓應(yīng)足以將從出口引出的液體碎裂為微滴，微滴借助分配出口引出外罩。
全文摘要
提供了一種微滴噴霧方法，包括提供了一種液體聚合物制劑，其中，將惰性顆粒原料基本上懸浮至一出口，并將從出口處流出的液體引入一電場中，從而使液體碎裂為微滴。
文檔編號A61M11/00GK1738598SQ02810478
公開日2006年2月22日 申請日期2002年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月22日
發(fā)明者D·N·達(dá)維斯, M·波拉, R·A·科菲 申請人:巴特爾紀(jì)念研究院