專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯或環(huán)孢菌素與聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有環(huán)孢菌素特別是環(huán)孢菌素A或者例如雷怕霉素或子囊霉素的大環(huán)內(nèi)酯作藥物活性劑的口服給藥的藥物制劑。
背影技術環(huán)孢菌素是生物來源的環(huán)狀寡肽，作為免疫抑制劑特別有用。環(huán)狀多肽的環(huán)孢菌素A由11個氨基酸構(gòu)成。作為一種高效免疫抑制劑，當進行動物試驗時它可延長同種異體移植的壽命，例如皮膚、心臟或腎的移植。研究表明，環(huán)孢菌素可抑制與細胞相關的反應，皮膚的遲發(fā)性過敏，抗宿主移植疾病和T細胞依賴性抗體的產(chǎn)生。出于這個原因，在器官移植中使用環(huán)孢菌素來防止排斥反應。同其他免疫抑制劑相比，由于這些化合物僅僅具有非常低的骨髓毒性，它們也用于骨髓移植。
另外，公知環(huán)孢菌素具有消炎和抗寄生物活性。
因此，環(huán)孢菌素的用途并不限制在免疫抑制劑，而且還可擴展到各種自體免疫疾病和炎性狀態(tài)，特別是還可治療自體免疫過程起作用的炎性疾病。這些包括關節(jié)疾病，例如類風濕性關節(jié)炎或其它風濕性疾病。
作為抗寄生物劑，可使用環(huán)孢菌素治療諸如瘧疾的原生動物感染。
然而，隨著在實踐中長期使用環(huán)孢菌素制劑，不得不考慮潛在的嚴重副作用，特別是對腎的副作用。另外，例如從E.Mutschler文章得知，Arzneimittelwirkungen，Lehrbuch der Pharmarkologie und Toxikologie，Stuttgart，(1991)，P.660，右欄底部，在環(huán)孢菌素或環(huán)孢菌素A口服給藥時，生物利用度僅僅是大約35％。環(huán)孢菌素是具有強疏水性的物質(zhì)。由于它們的水溶性差，將這些化合物與常規(guī)藥物賦形劑加工成具有足夠生物利用度的制劑非常困難。
迄今提出的含環(huán)孢菌素藥物都是基于使用一種醇和/或油或類似載體物質(zhì)結(jié)合一種或多種表面活性劑。按這種方法制造口服。給藥制劑還有注射制劑。
例如在German Red List 1995(Rote Liste 1995，Aulendorf)中，敘述一種飲用溶液，具有的成分是環(huán)孢菌素和乙醇，其中基于聚氧乙烯-7-甘油-三油酸酯的Labrafil M1944CS或M2125作為表面活性劑存在。這種溶液另外含有玉米油或橄欖油。該溶液也可用來填充口服給藥的膠囊。
注射用的市售環(huán)孢菌素制劑的已知缺點是，由于對某些患者屢次發(fā)生過敏反應而耐受性很差(Kahan等人，Lancet，1984 I52；Leunissen，K.M.等人，Lancet，1985，I636)。
WO-92/09299涉及一種口服給藥的液態(tài)藥物，其含有環(huán)孢菌素與親水性溶劑和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物形式的表面活性物質(zhì)(泊洛沙姆，分子量1000-15500)的混和物。這些制劑的缺點是接觸水溶液時活性物質(zhì)沉淀。
還知道一種環(huán)孢菌素膠囊制劑，其含有作為載體和賦形劑的除乙醇和丙二醇之外，還有各種玉米油甘油酯，甘油和聚乙二醇-甘油-羥基-硬脂酸酯，以及α-生育酚。
從DE-OS 3924207得知，該文內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明，一種靜脈給藥的含環(huán)孢菌素制劑，其包含具有在分子上鍵合的羥基脂肪酸部分的一種或多種聚乙二醇衍生物與作為共溶劑的一種或多種醇。以聚乙二醇衍生物形式的優(yōu)選表面活性劑是聚乙二醇-600-12-羥基-硬脂酸酯。然而，也公開了一系列其他聚乙二醇衍生物，例如聚乙二醇-9-羥基-肉豆蔻酸酯或聚乙二醇-9-羥基-棕櫚酸酯。
其中特別在實施例1中詳細公開了含有這個組合物的作為注射濃縮液的制劑。作為藥物制劑的這些濃縮液含有例如4.85重量％的環(huán)孢菌素A，在用于靜脈使用時，注射前必須用鹽水、葡萄糖、葡聚糖、果糖或甘露醇的等滲溶液稀釋。對本領域技術人員來說，這些濃縮液必須稀釋到一定程度，從而使它們符合靜脈給藥注射溶液的等滲要求(符合生理鹽水溶液的等滲狀態(tài))，這是顯而易見的。這篇專利說明書沒有公開使用這些未稀釋注射濃縮液直接作為藥品或口服給藥的可能性。
所述制劑特別涉及靜脈給藥的配方。這些制劑的缺點是必須由培訓過的人員給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本申請人發(fā)現(xiàn)了令人感興趣的組合物，其不但用于環(huán)孢菌素類，而且用于大環(huán)內(nèi)酯類。
用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A和([3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素)，后者公開在EP 296122并要求保護。
雷怕霉素是一類免疫抑制的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯，例如可由Streptomyces hygroscopicus(吸水鏈霉素菌)制造。Kesseler，H等人在Helv.Chim.Acta；76117(1993)給出雷怕霉素的結(jié)構(gòu)。雷怕霉素是一種特別有效的免疫抑制劑，并具有抗癌和抗真菌活性。但它作為藥物使用時由于非常低的且易變的生物利用度而受到限制。而且它非常不易溶于例如水的水性介質(zhì)，難于配制成穩(wěn)定的蓋侖氏組合物。還知道許多雷怕霉素衍生物。某些16-O-取代雷怕霉素公開在WO 94/02136，其內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明。40-O-取代雷怕霉素公開在例如US 5258389和WO94/09010(O-芳基和O-烷基雷怕霉素)；WO 92/05179(羧酸酯)，US5118677(酰胺酯)，US 5118678(氨基甲酸酯)，US 5100883(氟化酯)，US 5151413(乙縮醛)，US 5120842(甲硅烷醚)，WO 93/11130(亞甲基雷怕霉素和衍生物)，WO 94/02136(甲氧基衍生物)，WO 94/02385和WO95/14023(鏈烯基衍生物)，所有內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明。32-O-二氫或取代的雷怕霉素公開在例如US 5256790，通過參照并入本發(fā)明。
PCT申請?zhí)朎P 96/02441公開了其他雷怕霉素衍生物，例如其中實施例1敘述的32-脫氧雷怕霉素，和實施例2和3敘述16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氫雷怕霉素。該PCT申請?zhí)朎P 96/02441的內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明。
本發(fā)明組合物所用雷怕霉素可以是任何雷怕霉素或其衍生物，例如上述公開的或上述專利申請文件公開的。
本發(fā)明組合物所用雷怕霉素可以是雷怕霉素或O-取代雷怕霉素衍生物，其中雷怕霉素環(huán)己基環(huán)上的羥基可用-OR1代替，R1是羥烷基，羥基烷氧基烷基，酰氨基烷基和氨基烷基；例如WO 94/09010公開的如40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素，40-O-(3-羥基)丙基-雷怕霉素，40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素。雷怕霉素衍生物可以是26-或28-取代的衍生物。
本發(fā)明組合物所用優(yōu)選的雷怕霉素包括雷怕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素，32-脫氧雷怕霉素和16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氫雷怕霉素。更優(yōu)選的雷怕霉素是40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素。本文所用許多雷怕霉素衍生物都涉及PCT申請WO 96/13273第4頁公開的分子式A的結(jié)構(gòu)，其內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明。
熟知FK-506及子囊霉素的子囊霉素類包括另一類內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯類，其中許多具有有效的免疫抑制和消炎活性。FK506是一種內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑，由Streptomyces tsukubaensis(津島鏈霉菌)No9993產(chǎn)生。FK506的結(jié)構(gòu)在Merck Index.11th ed.的附錄中以項目A5給出。在US 3244592中公開了子囊霉素。FK506和子囊霉素的許多衍生物都可合成，包括EP 427680所述諸如33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素的鹵代衍生物。子囊霉素，F(xiàn)K506及其結(jié)構(gòu)類似的類似物和衍生物統(tǒng)一稱作“子囊霉素類”。子囊霉素或FK506類化合物的實例是上述那些。它們包括例如FK506，子囊霉素和其他天然存在的化合物。它們還包括合成的類似物。
在本發(fā)明中用作活性成分的FK506類的優(yōu)選化合物公開在EP427680，例如其中實施例66a所述33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。EP465426和EP 569337公開了其他優(yōu)選化合物，例如在EP 569337實施例6d和71公開的化合物。其他優(yōu)選的化合物包括四氫吡喃衍生物，例如EP 626385實施例8所公開。
本發(fā)明的問題包括配制藥物組合物，例如可口服給藥的環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯制劑，其具有令人滿意的生物利用度、患者之間和/或患者之內(nèi)的低易變性和高穩(wěn)定性，例如是軟膠囊，特別是能讓患者自己口服。
出乎意料的解決這個問題的方案是將環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯與一種或多種具有分子上鍵合的羥基脂肪酸部分的聚乙二醇衍生物和一種或多種作溶劑的醇制成可口服給藥的藥物制劑，可選擇地另外還使用脂肪酸單、二或三酯和/或蓖麻油酸甘油酯連同亞油酸，棕櫚酸和硬脂酸的甘油酯，還有乙醇和/或丙二醇(1，2-丙二醇作共溶劑或表面活性劑或載體)。
本發(fā)明的一個目的是提供一種口服給藥的藥物組合物，包括(a)作為活性成分的環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯，和(b)聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸。
本發(fā)明另一個目的是提供一種組合物，其另外還含有
(c)含有一個或兩個羥基的C2-C3-醇。
本發(fā)明再一個目的是提供一種組合物，其另外還含有(d)脂肪酸的單、二和/或三酯。
本發(fā)明還有一個目的是提供一種組合物，其另外還含有(e)蓖麻油酸甘油酯連同少部分多元不飽和脂肪酸甘油酯或蓖麻油。
成分(b)可作為唯一的表面活性劑存在。
組合物可由唯一的活性成分(a)，組分(b)，(d)和(e)構(gòu)成。
成分(a)，(b)和(c)存在的重量比可以是1-4重量份的(a)∶6-15重量份的(b)∶3-12重量份的(c)。
由此得到組合物的生物利用度，可以和靜脈注射濃縮液(使用時用水或相應溶液以1∶20-1∶100重量比稀釋令其在等滲態(tài))和現(xiàn)有技術以溶液或膠囊形式的市售制劑兩者相比較。
通?；钚运巹┤绛h(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯的存在量，基于組合物重量，在大約1-20重量％之間，優(yōu)選3-15重量％之間。
聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸可由飽和羥基脂肪酸與例如環(huán)氧乙烷或聚乙二醇反應來制造。優(yōu)選的聚乙氧基化部分的分子量是250-800道爾頓，例如500-700道爾頓。
脂肪酸可以有16-18例如18個碳原子，如可從蓖麻油衍生。羥基一般連接位于從末端甲基起4-8碳原子的碳原子。
可用常規(guī)方法得到聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸，例如用合適的縮合催化劑。將飽和羥基脂肪酸與環(huán)氧乙烷或聚乙二醇反應可得到聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸。反應混和物可含有一些組分如未反應聚乙二醇和聚乙二醇的羥基的醚混和物。
適合于本發(fā)明組合物的飽合羥基脂肪酸聚乙二醇酯是公知的，并可由例如BASF公司的商品名Solutol購置。飽和羥基脂肪酸聚乙二醇酯成分的存在量，基于組合物重量在15-95重量％之間，優(yōu)選20-80重量％之間，更優(yōu)選50-75重量％之間。
一種Solutol是SolutolHS 15，例如可從BASF technical leafletMEF 151e(1986)得知，由大約70重量％聚乙氧基化12-羥基硬脂酸和大約30重量％未酯化聚乙二醇成分構(gòu)成。SolutolHS 15的氫化值是90-110，皂化值是53-63，酸值最大是1，最大水含量0.5重量％。Solutol，例如SolutolHS 15一直用于可注射的組合物。
醇可以是有一個羥基如乙醇或兩個羥基如二醇的C2-C3醇。如果存在，醇的量基于組合物重量最多是大約40重量％，例如5-30重量％。醇可以是基本無水例如96％的乙醇。二醇可以是丙二醇?？墒褂靡掖己捅嫉幕旌臀?，乙醇與丙二醇的重量比例如可以是2∶1-1∶2，例如1.852∶1。
脂肪酸的單、二或三酯可包括例如亞油酸、棕櫚酸和硬脂酸的單、二或三甘油酯混和物，例如在H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffep.334-335(1989)中所述商標為Cutina，如Cutina MD的市售產(chǎn)品。如果存在，脂肪酸的單、二和三酯的量基于組合物重量至多約60重量％，例如20-大約50重量％。
蓖麻油存在量基于組合物重量為至多大約30重量％，例如10-20重量％。
優(yōu)選的是硬膠囊制劑填充1重量份的環(huán)孢菌素A，1重量份的蓖麻油和1重量份聚乙二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯(例如以SolutolHS 15形式)和2.8重量份脂肪酸單、二和三酯(CutinaMD)。
特別優(yōu)選的是軟膠囊制劑中有5.0重量份的環(huán)孢菌素A，65.0重量份聚乙二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯(BASF公司的Solutol HS 15)和28.0重量份96％的乙醇。
含有本發(fā)明組合物的軟膠囊可用例如EP 649651歐洲專利申請所述方法來制備，其內(nèi)容通過參照并入本發(fā)明。
硬膠囊的一種配方含有10.0重量份的環(huán)孢菌素A，10.0重量份聚乙二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯和38.0重量份脂肪酸單、二和三酯(CutinaMD)；或者硬膠囊的一種配方含有10.0重量份的環(huán)孢菌素A，20.0重量份聚乙二醇-660-12-羥基-硬脂酸酯和28.0重量份脂肪酸單、二和三酯(CutinaMD)，兩者皆特別合適。
發(fā)現(xiàn)[3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素在逆轉(zhuǎn)多種藥物抗性綜合癥方面特別有用。
1-[Val]2-環(huán)孢菌素和它的使用詳細公開在EP 296122。
本發(fā)明口服組合物適用于環(huán)孢菌素或如雷怕霉素的大環(huán)內(nèi)酯的公知適應癥，例如下列情況a)治療和預防移植排斥如器官或組織的同種或異種移植排斥，例如心臟、肺臟、心肺聯(lián)合、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植受體的治療。它們還適應防止抗宿主移植疾病，諸如骨髓移植后。
b)治療和預防自體免疫疾病和炎性狀態(tài)，特別是帶有病因的炎性狀態(tài)，所述病因包括一種諸如關節(jié)炎(例如類風濕性關節(jié)炎，慢性進行性關節(jié)炎[arthritis chronica progrediente]和關節(jié)變形)和類風濕性疾病的自體免疫成分?？墒褂帽景l(fā)明組合物的特定自體免疫疾病包括自體免疫性血液疾病(包括例如溶血性貧血，再障性貧血，單純紅細胞性貧血和自發(fā)性血小板缺少癥)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，韋格內(nèi)氏肉芽腫病，皮肌炎，慢性活動性肝炎，重癥肌無力，牛皮癬，Steven-Johnson綜合癥，自發(fā)口炎性腹瀉，自體免疫性炎性腸道疾病(包括例如結(jié)腸炎潰瘍和克羅恩氏病)內(nèi)分泌眼病，格雷夫斯氏病，結(jié)節(jié)病，多發(fā)性硬化病，原發(fā)性膽汁性肝硬變，幼年型糖尿病(I型糖尿病)，葡萄膜炎(前和后)，干性角膜結(jié)膜炎和 春季角膜結(jié)膜炎，間質(zhì)性肺纖維化，關節(jié)病性牛皮癬，腎小球性腎炎(帶有和不帶腎病變綜合癥，例如包括自發(fā)性腎病變綜合癥和最小變化腎病)和幼年型皮肌炎。
c)治療和預防哮喘d)治療多種-藥物抗性(MDR)。MDR對癌癥病人和艾滋病人特別成問題，因為藥物被Pgp泵出細胞，這些病人對常規(guī)化學治療沒有反應。因此，該組合物在治療和控制諸如癌或艾滋病多種藥物抗性的多種藥物抗性狀態(tài)中可用于增強其他化學治療劑的作用。
e)治療增生性疾病如腫瘤，過度增生性皮膚病等。
f)治療真菌感染。
g)治療和預防炎癥，特別是增強類固醇的作用。
h)治療和預防感染，特別是有Mip或類Mip因子的病原菌的感染。
i)治療與FK506和其他大環(huán)類(macrophilin)相關的免疫抑制劑的過量。
本文公開的子囊霉素、FK506或子囊霉素衍生物的口服組合物，可用于例如治療炎癥和過度增生性皮膚病和皮表現(xiàn)性間接免疫抑制疾病。更具體地說，本發(fā)明組合物用作消炎藥和免疫抑制劑及抗增生劑在用于預防和治療炎性狀態(tài)和需要免疫抑制的狀態(tài)，諸如a)預防和治療-器官和組織移植排斥，如心臟、腎臟、肝臟、骨髓和皮膚的移植，-抗宿主移植疾病，如骨髓移植后，-自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，橋本氏甲狀腺炎，多發(fā)性硬化病，重癥肌無力，I型糖尿病和葡萄膜炎，-皮表現(xiàn)性間接免疫疾??；b)治療炎癥和過度增生性皮膚病，如牛皮癬，特異性皮炎，接觸性皮炎和進而濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔蘚，天皰疹，大皰類天皰疹，大皰性表皮松解癥，蕁麻疹，血管性水腫，脈管炎，紅斑，皮嗜酸性粒細胞增多，紅斑狼瘡和痤瘡；和c)斑禿。
本發(fā)明藥物組合物是單位劑型，例如片劑，膠囊，顆粒劑或粉末，每單位劑量含有的藥物適宜在1-100mg之間，優(yōu)選在10-50mg之間，例如15、20、25或50mg。每單位劑型適合每日給藥1-5次，取決于治療的具體目的和治療階段等。
給藥組合物的精確數(shù)量取決于以下幾個因素，例如所需要的治療周期和活性成分的釋放速率。
可用標準臨床試驗來觀察藥物組合物的使用，例如活性劑劑量的已知指標給出相應的活性劑血液濃度；例如對75Kg成人以及在標準動物模型中每日活性劑的使用劑量范圍是1-1000mg，例如5-100mg。組合物提供的增強藥物生物利用度可用標準動物試驗和臨床試驗來觀察。
例如腎移植后指示性成人每日劑量的是50-200mg/天。
可存在其他賦形劑，如微晶纖維素，或二氧化硅如Aerosil(H.P.Fiedler)，其量基于組合物總重量至多為約5重量％，例如1-4重量％。
使用的劑型，例如片劑可用諸如整個涂覆來包衣。合適的包衣劑包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物如Eudragit L，S；或羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
具體實施例方式本發(fā)明配方的下列實施例僅供說明本發(fā)明。
實施例1.環(huán)孢菌素A 100.00mgSolutol HS 15 660.22mg乙醇96％285.20mgAerosil 38045.00mg總計1090.42mg2.環(huán)孢菌素A 100.00mgSolutol HS 15 500.00mg乙醇96％50.00mgAerosil 38030.00mg總計680.00mg3.環(huán)孢菌素A 100.00mgSolutol HS 15 100.00mg乙醇96％280.00mgAerosil 380100.00mg總計580.00mg4.環(huán)孢菌素A 50.00mgSolutol HS 15 660.22mg乙醇96％185.20mg丙二醇 100.00mgAerosil 38044.58mg總計1040.00mg制備制備實施例1-4的組合物，方法是將乙醇成分(乙醇和/或丙二醇)與Solutol HS 15混和并在攪拌下將活性成分溶于其中。隨后可選地向溶液中添加硬脂酸單、二和三酯，蓖麻油酸甘油酯和/或增稠劑。
由此所得制品以所要求濃度的液體形式填充到硬或軟膠囊內(nèi)。也可用公知方式將組合物加工成片劑。最后，如實施例3所述，將活性成分溶于Solutol HS 15和蓖麻油的混和物。由此得到的溶液在攪拌下添加到熔融的Cutina MD成分中。傾出該液態(tài)熔融物，固化后在篩選機內(nèi)粉碎。由此得到的顆?？膳c常規(guī)賦形劑混和，例如潤滑劑、擦劑、崩解劑、填充劑、調(diào)味劑等等，并將混和物壓制成所需環(huán)孢菌素含量的片劑；一種常規(guī)賦形劑的實例是市售的二氧化硅，商標Aerosil(Degussa，Germany)。如果需要，可用特定包衣劑涂覆片劑來改進口味、外觀或控制活性成分在腸中的釋放，例如，控制對胃液的抗性或在小腸中的溶解性。
同樣，液態(tài)熔融物可直接填充成泡劑。
使用一組比哥獵狗進行試驗，比較本發(fā)明膠囊制劑的生物利用度數(shù)值。將試驗制劑對固定動物用胃管經(jīng)口給藥。以預定時間間隔從動物的隱靜脈取血，將血樣集中在添加EDTA的合適的塑料管內(nèi)。血樣儲存在-18℃，直至用來測定。利用熒光偏光免疫測定法(FPIA)對全血進行環(huán)孢菌素測定。
將血液的活性成分含量對時間畫線作圖，按照梯形規(guī)則計算曲線下的面積(AUC)。本發(fā)明組合物的平均AUC數(shù)值列于下面表中，同樣劑量對同樣的狗，以可重復的同樣方式測定市售環(huán)孢菌素膠囊制劑(SandimmunOptorl)，進行比較。

如上述生物利用度試驗所示，完全能夠使用本發(fā)明藥物組合物使得口服的活性成分環(huán)孢菌素其生物利用度至少達到公知制劑的相應程度。
根據(jù)本發(fā)明，使本領域技術人員特別出乎意料的是，僅僅三種至多四種賦形劑和載體以及增溶劑就充分達到所要求的生物利用度。同對照制劑進行簡單比較，有非常少的賦形劑的這種制劑不僅減少了不相容性，而且還增加了藥物生產(chǎn)、儲存和給藥的安全性。同DE-B-3924207公開的濃縮液相比，后一個優(yōu)點特別寶貴，該濃縮液是在制藥工業(yè)之外“就地”制成注射用的劑型，所以導致要用特定溶液制成稀釋終產(chǎn)物，則產(chǎn)生不精確劑量和未滅菌等危險性。
根據(jù)本發(fā)明的組合物，申請人成功地制造了有用的壓縮劑型，如含環(huán)孢菌素即醫(yī)藥形式的片劑，除廉價制造外，它易于制造、運輸和給藥。
可用常規(guī)方法或EP 649651所述軟膠囊工藝將配制物制成軟膠囊或硬膠囊制劑。在-18℃～60℃溫度范圍的應力試驗中，甚至在儲存6個月后，本發(fā)明制劑并不顯示任何沉淀、分解或其他變化。
任何公知的天然和合成的環(huán)孢菌素，包括其類似物和衍生物都適合用于本發(fā)明制劑。這些環(huán)孢菌素的實例可在諸如DE-OS 4003844和DE-OS 4005190中發(fā)現(xiàn)。其中優(yōu)選環(huán)孢菌素A。
以實施例1-4所述組合物的相似方法，可制備代替環(huán)孢菌素A的含有([3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素)的組合物。
含有代替環(huán)孢菌素A的作為活性劑的雷怕霉素，40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素，32-脫氧雷怕霉素，16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氫雷怕霉素，33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素，F(xiàn)K506，公開在EP 569337的實施例6d和實施例71以及EP 626385實施例8中的化合物的組合物可用上面實施例1-4所述組合物的類似方式制備。如果需要，可省去Aerosil。該組合物可用軟膠囊包囊，并且經(jīng)過例如2年仍是穩(wěn)定的。
本發(fā)明口服給藥形式的活性成分的濃度，以每單位劑量是20-200mg，優(yōu)選50-100mg。涉及本文所用組合物重量不計任何膠囊介質(zhì)例如軟膠囊殼的重量。
權利要求
1.一種口服給藥的藥物組合物，包括(a)作為活性成分的環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯，和(b)聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其另外還含有(c)含有一個或兩個羥基的C2-C3-醇。
3.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其另外還含有(d)脂肪酸的單、二或三酯。
4.根據(jù)權利要求1、2或3的組合物，其另外還含有(e)蓖麻油酸甘油酯連同少部分多元不飽和脂肪酸甘油酯或蓖麻油。
5.根據(jù)權利要求1的組合物，其中成分b)作為唯一的表面活性劑存在。
6.根據(jù)權利要求4的組合物，含有唯一活性成分(a)，和組分(b)，(d)和(e)。
7.根據(jù)前述任一權利要求的藥物組合物，是硬膠囊制劑形式。
8.根據(jù)前述權利要求1-6的任一項的藥物組合物，是軟膠囊制劑形式。
9.根據(jù)權利要求2、3或4的藥物組合物，其特征在于成分(a)，(b)和(c)的重量比是1-4重量份的(a)∶6-15重量份的(b)∶3-12重量份的(c)。
10.根據(jù)權利要求2、3、4或9的藥物組合物，其中活性成分以如下形式存在環(huán)孢菌素A，([3’-脫氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素)，40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素，32-脫氧雷怕霉素，和16-戊-2-炔基氧-32(S)-二氫雷怕霉素，F(xiàn)K 506，33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素，公開在EP569337的實施例6d和實施例71以及EP626385實施例8中的化合物；以聚乙二醇-660-12-羥基硬脂酸酯形式的成分(b)，和以乙醇或1，2-丙二醇形式的成分(c)。
11.根據(jù)權利要求10的藥物組合物，其特征在于存在于膠囊中的成分(a)∶(b)∶(c)的重量比是5∶65∶28。
12.聚乙二醇-660-12-羥基硬脂酸酯和乙醇或1，2-丙二醇的用途，用于制造含有一種或多種環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯作活性成分的用于口服給藥的藥物制劑。
13.以可選的包衣或打光片劑作單位劑型的根據(jù)權利要求1-11的任一項的藥物組合物。
14.根據(jù)權利要求12的用途，其特征在于藥物組合物被制成如片劑、或硬膠囊或軟膠囊的單位劑型。
15.根據(jù)前述任一權利要求的載體物質(zhì)和賦形劑的用途，用于制造含有環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯的藥物制劑，用于人和獸類醫(yī)療中的免疫抑制、消炎或抗寄生物治療。
16.根據(jù)權利要求15的用途，用于治療器官或組織移植排斥。
17.根據(jù)權利要求1-11或13任一項的組合物，其中聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸可由飽和羥基脂肪酸與環(huán)氧乙烷反應得到。
18.根據(jù)權利要求1-11或13任一項的組合物，其中聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸可由飽和羥基脂肪酸與聚乙二醇反應得到。
19.口服給藥的藥物組合物，包括(a)作為活性成分的環(huán)孢菌素如環(huán)孢菌素A，和(b)聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸，和可選的(c)含有一個或兩個羥基的C2-C3-醇，和可選的(d)脂肪酸的單、二和/或三酯，和可選的(e)蓖麻油酸甘油酯連同少部分多元不飽和脂肪酸甘油酯或蓖麻油。
20.參考實施例基本如前面所述的組合物。
全文摘要
一種口服給藥的藥物組合物，包括作為活性成分的環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯，和聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸。
文檔編號A61K47/10GK1496742SQ20031011490
公開日2004年5月19日 申請日期1996年11月28日 優(yōu)先權日1995年11月29日
發(fā)明者K·諾爾, M·比茨蘇拉特, H·瓦勒施, K 諾爾, 乃綻 , 帳 申請人:諾瓦提斯公司