專利名稱：尼莫地平凍干組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含水不溶性尼莫地平的藥物組合物，具體地說，是涉及含有尼莫地平的冷凍干燥藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
尼莫地平(分子式為C21H26N2O2，分子量為418.45)是1，4-二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，能選擇性作用于腦血管，具有擴張腦動脈、增加腦部血流量的作用，主要用于治療缺血型腦血管疾病，預防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、高血壓及偏頭痛等。
目前，國內(nèi)外上市的尼莫地平劑型很多，其中口服劑型包括普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、軟膠囊；注射劑包括小水針和大輸液。由于尼莫地平固體制劑在胃腸液中溶解度很小，肝首過效應明顯，一直存在著生物利用度低的缺點。其注射劑型比口服制劑起效更快、效果更好，所以注射劑型在臨床上的應用更為廣泛。
然而，尼莫地平難溶于水的特性極大地限制了其臨床應用。例如，市售的輸液中通常需要加入助溶劑(例如聚維酮等)，與尼莫地平形成絡合物，來增加尼莫地平的溶解度。但是，這些措施的效力是有限的。通常，輸液中含有20％(v/v)以上的乙醇作為溶劑，而小水針中的乙醇量則更大。如此大量的乙醇，在使用中對病人的刺激性和副作用較大(例如，疼痛、脈管炎等)，并且與乙醇不相容的藥物不能一并加入到同一個輸液瓶中，使用極其不便。
另外，尼莫地平對光非常不穩(wěn)定(在溶液狀態(tài)下尤其明顯)，市售注射液大多采用避光的包裝材料(例如，采用棕色安瓶、瓶子外加套防光照的泡沫層)，這不但增加成本，而且使用也不方便。通常，溶液中需要添加抗氧劑(例如亞硫酸氫鈉)以增加溶液的穩(wěn)定性。有研究表明，含有尼莫地平的常規(guī)小水針在自然光照條件下放置約6分鐘，其含量即下降約10％，說明小水針對光照極其不穩(wěn)定。
因此，本領域非常需要將尼莫地平制成具有良好溶解性和穩(wěn)定性的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
我們對制藥工藝進行了深入的研究，最終發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥工藝可有效地解決上述問題，在此基礎上的進一步研究即完成了本發(fā)明。
研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)凍干劑型雖可解決制劑的穩(wěn)定性問題，但是產(chǎn)品中尼莫地平的溶解性能并未得到明顯改善，還需加入其他附加劑，由此產(chǎn)生的不良反應較多。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，向尼莫地平中加入磷脂、β-環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑，經(jīng)冷凍干燥可制得穩(wěn)定的凍干制品，在使用時加入藥用水性稀釋劑，即可迅速重建成膠體分散體或溶液。另外，本發(fā)明組合物中不含乙醇等溶劑，因此避免了刺激性反應。
本發(fā)明的一個目的是提供含有磷脂的尼莫地平凍干組合物。磷脂具有兩親性，使其特別適于配制本發(fā)明水不溶性尼莫地平，這對于改善尼莫地平的溶解性和體內(nèi)作用時間是非常有益的。采用本領域常規(guī)方法，例如薄膜法、反相蒸發(fā)法或冷凍干燥法，并對磷脂的用量加以調(diào)整，可制得含有尼莫地平的脂質(zhì)體或脂質(zhì)復合物，優(yōu)選為脂質(zhì)復合物，然后再經(jīng)冷凍干燥制成穩(wěn)定的粉末，所得凍干制品經(jīng)適量藥用水性稀釋劑后可迅速重建成膠體分散體。本發(fā)明所用磷脂并不局限于特定種類的磷脂，所述磷脂應適于凍干處理并且與尼莫地平相容，可以是植物或動物來源的磷脂，包括天然或合成磷脂。示例性磷脂包括但不限于卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸及其混合物。另外，加入固醇對制劑是有利的，所述固醇選自膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇、麥角固醇及其混合物。有利地，尼莫地平與磷脂的重量比例約1∶1-1∶100，優(yōu)選為1∶5-1∶80。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有環(huán)糊精的尼莫地平凍干組合物。難溶性藥物尼莫地平經(jīng)環(huán)糊精包合物后，可顯著改善其物化特性，例如將藥物粉末化后可提高其穩(wěn)定性，增加其溶解性。優(yōu)選地，所述環(huán)糊精及其衍生物選自β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精以及它們的混合物，優(yōu)選為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。其中尼莫地平與環(huán)糊精的摩爾比約1∶1-1∶20，優(yōu)選為1∶5-1∶10。其中的包合溫度、分散力大小和攪拌速度等條件，可采用常規(guī)方法來設計選擇。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有表面活性劑的尼莫地平凍干組合物。如上所述，含有尼莫地平的凍干制劑經(jīng)藥用稀釋劑稀釋后，時常會出現(xiàn)混濁或結晶現(xiàn)象，這給臨床應用帶來了一定的風險。本發(fā)明通過使用表面活性劑(例如吐溫)增溶尼莫地平，促進了其快速溶解，同時又避免了的刺激性溶劑使用。研究表明，下列表面活性劑對尼莫地平具有較好的增溶效果吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)以及它們組成的混合體系。優(yōu)選為吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或它們的混合體系。可通過常規(guī)實驗確定表面活性劑的用量，以確保重建后得到澄清的溶液。有利地，尼莫地平與表面活性劑的重量比例約1∶30-1∶500，優(yōu)選為1∶150-1∶300。
任選地，本發(fā)明藥物組合物中還可加入藥用冷凍干燥賦形劑。優(yōu)選地，所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物。優(yōu)選為甘露醇。尼莫地平與賦形劑的重量比為1∶100-1∶800，優(yōu)選為1∶100-1∶300。
以組合物的總重量計，活性物質(zhì)尼莫地平的用量約為0.5mg-50mg，優(yōu)選為2mg-10mg。
本領域技術人員可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設備，來調(diào)整凍干的周期。通常，可將均勻的制劑置于10至50ml的西林瓶中，預凍溫度-20℃至-60℃，優(yōu)選為-30℃至-40℃，預凍時間1小時至6小時，優(yōu)選為3-4小時。凍干溫度-10℃至-30℃，優(yōu)選為-20℃至-25℃，凍干時間10小時至40小時，優(yōu)選為20小時至25小時。凍干組合物的最終水分含量一般低于5％，優(yōu)選為1％至2％。
本發(fā)明尼莫地平凍干組合物適于臨床上應用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋劑(例如，注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成供肌肉注射或靜脈滴注(靜脈內(nèi)給藥)用的膠體分散體或溶液制劑。
以下實施例旨在進一步說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍加以限制。
實施例1制備含磷脂的粉針劑取尼莫地平2mg、磷脂10mg和膽固醇2mg，加入無水乙醇5ml，攪拌至完全溶解，在旋轉蒸發(fā)儀上進行減壓干燥，除去溶劑，加入磷酸鹽緩沖液5ml，攪拌至均勻，采用超聲振蕩，濾過，加入甘露醇100mg，置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內(nèi)進行冷凍干燥，封口。即得淺黃色-淡黃色的尼莫地平粉針劑。
實施例2制備含環(huán)糊精的粉針劑取尼莫地平2mg，用2ml無水乙醇，攪拌至完全溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精20mg，加7ml水溶解，攪拌下將尼莫地平溶液加入到2-羥丙基-β-環(huán)糊精的溶液中，制備成均勻的環(huán)糊精包合物。在旋轉蒸發(fā)儀上進行減壓干燥，揮去乙醇。在攪拌條件下，加入甘露醇300mg，溶液用事先經(jīng)滅菌處理過的垂熔漏斗過濾，濾液置無菌西林瓶中，置冷凍干燥機內(nèi)進行冷凍干燥，封口。即得淺黃色-淡黃色的尼莫地平粉針劑。
經(jīng)X-射線衍射法確認，實施例2制得的藥物組合物為包合物形式。
實施例3制備含表面活性劑的粉針劑取尼莫地平2mg、0.15g吐溫-80、0.2g聚乙二醇-400、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0.3g，加水5ml，攪拌至完全溶解。用0.22μm的微孔濾膜過濾，置無菌西林瓶中，得微黃色澄清溶液，置冷凍干燥機內(nèi)進行冷凍干燥，封口。即得淺黃色-淡黃色的尼莫地平粉針劑。
實驗1尼莫地平粉針劑的測定含量的測定UV-260紫外-可見分光光度計，選擇358nm作為檢測波長。
降解產(chǎn)物的測定LC-10A高效液相色譜儀；C18(200×4.6mm，5μm)；乙腈-磷酸鹽緩沖液(取磷酸2ml，加水1000ml)＝(70∶30)，流速為1.0ml/min，檢測波長為238nm。結果表明，該色譜條件可將主藥與各破壞(酸、堿、加熱、光照、強氧化)產(chǎn)物分離。尼莫地平的最低檢出限為0.5ng。
采用上述方法，對實施例3制得的尼莫地平粉針劑與常規(guī)小水針劑的穩(wěn)定性進行考察，影響因素采用在4500LX照度的光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，考察數(shù)據(jù)如下表1。
表1

以上結果表明本發(fā)明粉針劑加水后可迅速重建得到澄清液體；在相同實驗條件下，粉針劑的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于小水針劑。這種良好的溶解性和穩(wěn)定性特性，不但保證了臨床用藥的安全性，也相應延長了尼莫地平的有效期。
動物試驗表明，本發(fā)明尼莫地平粉針劑對血管無刺激性、無過敏反應。
盡管通過上述特定實施例對本發(fā)明作了描述，但是那些針對本發(fā)明所進行并不偏離本發(fā)明范疇的變化和改進，對于本領域技術人員是顯而易見的。
權利要求
1.一種凍干藥物組合物，其中包括尼莫地平和選自磷脂、環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑的藥用輔料。
2.如權利要求1的組合物，其中磷脂選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸以及它們的混合物。
3.如權利要求2的組合物，其中尼莫地平與磷脂的重量比例約1∶1-1∶100。
4.如權利要求1的組合物，其中環(huán)糊精及其衍生物選自β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精以及它們的混合物。
5.如權利要求4的組合物，其中尼莫地平和環(huán)糊精及其衍生物的含的比例大約1∶1至1∶20。
6.如權利要求1的組合物，其中表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系。
7.如權利要求6的組合物，其中尼莫地平與表面活性劑的重量比例約1∶30-1∶500。
8.如權利要求1的組合物，還包括可藥用冷凍干燥賦形劑，所述選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物。
9.如權利要求1-8之一的的組合物，為注射用凍干制品。
全文摘要
本發(fā)明提供了尼莫地平凍干組合物及其制備方法。本發(fā)明組合物中還含有磷脂、環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑，該制品具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，適于用作安全、穩(wěn)定的注射劑型。
文檔編號A61P9/00GK1424035SQ0215564
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月13日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者徐新盛, 文艷秋 申請人:北京東方天翔醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司