專(zhuān)利名稱(chēng)：新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物以及它們作為二肽-肽酶IV(DPP IV)抑制劑的用途。
二肽-肽酶IV是一種存在于多種人體組織中的膜絲氨酸蛋白酶，與許多疾病有關(guān)特別地，已經(jīng)證明DPP IV負(fù)責(zé)GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的失活。GLP-1是一種胰腺中胰島素分泌的重要刺激物，對(duì)血中葡萄糖水平具有直接有益作用。
因此，對(duì)DPP IV的抑制代表了一種用于治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥如例如非胰島素依賴(lài)型糖尿病(II型糖尿病)或肥胖癥的非常有前景的方法。
DPP IV抑制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中有描述，特別是專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 490 379中和在期刊Adv.Exp.Med.Biol.1997，421，157-160中的酰胺化合物、專(zhuān)利申請(qǐng)DE 19826972中的氨基甲酸酯化合物、專(zhuān)利申請(qǐng)EP 1 258 476中的a-氨基酸化合物和專(zhuān)利申請(qǐng)EP 1 245 568中的砜化合物。
本發(fā)明的化合物具有二肽-肽酶IV抑制特性，這使得它們特別可用于治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中
◆X1表示選自CR4aR4b、O、S(O)q1和NR5的原子或基團(tuán)，其中R4a和R4b可以相同或不同，各自表示氫原子或者直鏈或支鏈的C1-C6烷基，或者R4a和R4b與帶有它們的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基，q1表示0、1或2，且R5表示氫原子或者任選地被羥基取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，◆m1表示0或1至4的整數(shù)，且包括1和4在內(nèi)，◆m2表示1至4的整數(shù)，且包括1和4在內(nèi)，◆n1和n2可以相同或不同，各自表示1至3的整數(shù)，且包括1和3在內(nèi)，◆R1表示氫原子或選自以下的基團(tuán)羧基、直鏈或支鏈的C1-C6烷氧羰基、任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和任選地被羥基或被氨基取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，所述的氨基任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的C1-C6烷基取代，◆R2表示氫原子或者直鏈或支鏈的C1-C6烷基，◆Ak表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選氟原子取代的直鏈或支鏈的C1-C4亞烷基鏈，◆p表示0、1或2，◆R3表示氫原子或氰基，◆X2和X3可以相同或不同，各自表示S(O)q2基團(tuán)，其中q2表示0、1或2，或表示CR6aR6b基團(tuán)，其中R6a和R6b可以相同或不同，各自表示氫原子或鹵素，優(yōu)選氟原子，或者R6a表示氫原子且R6b表示羥基，如果存在，還涉及其旋光異構(gòu)體，并涉及其與可藥用酸的加成鹽。
在可藥用酸中，可以非限制性地提及的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸。
優(yōu)選地，X1表示氧原子或-CH2-基團(tuán)。
優(yōu)選地，m1和m2各自表示1或2。
優(yōu)選地，n1和n2各自表示1或2，且優(yōu)選是相同的。
優(yōu)選地， 表示選自 和 的基團(tuán)。
優(yōu)選地，R2表示氫原子。
優(yōu)選地，Ak表示-CH2-基團(tuán)。
優(yōu)選地，p表示1。
優(yōu)選地，R3表示氰基。在此情況下，當(dāng)X2和X3各自表示CR6aR6b基團(tuán)時(shí)，帶有其的碳的構(gòu)型優(yōu)選為(S)，而當(dāng)X2或X3表示S(O)q2基團(tuán)時(shí)，帶有其的碳的構(gòu)型優(yōu)選為(R)。
優(yōu)選地，X2和X3各自表示CR6aR6b基團(tuán)。
優(yōu)選的式(I)化合物是-(2S)-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[3-(羥甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷-4-腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[2-(羥甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；
-(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，其(2S，4R)異構(gòu)體、其(2R，4R)異構(gòu)體及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-和(4R)-3-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-1，3-噻唑烷-4-腈，及其與可藥用酸的加成鹽。
本發(fā)明還涉及由式(II)化合物起始制備式(I)化合物的方法 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述，將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物 其中X1、m1、m2、n1、n2和R1的定如式(I)中所述，使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng) 其中Ak、p、R3、X2和X3的定義如式(I)中所述且Y1表示離去基團(tuán)，得到式(Ia)的化合物，即其中R2表示氫原子的式(I)化合物的一種特例
其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定義如式(I)中所述，當(dāng)希望獲得其中R2不是氫原子的式(I)化合物時(shí)，使式(Ia)化合物與式(V)化合物反應(yīng)Y2-R’2(V)其中Y2表示離去基團(tuán)且R’2表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，得到式(Ib)的化合物，即其中R2表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基的式(I)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定義如式(I)中所述且R’2的定義如上文所述，式(Ia)和(Ib)的化合物構(gòu)成了全部式(I)化合物，將其根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的旋光異構(gòu)體，并且如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
式(IV)的化合物可以根據(jù)J.Med.Chem.2002，第45卷(12)，2362-2365中所述的方法制備。
當(dāng)希望獲得其中R1表示氫原子的式(I)化合物時(shí)，使式(II)化合物與羥胺反應(yīng)，得到式(VI)的化合物
其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述，然后將其氫化成式(IIIa)的化合物，即其中R1表示氫原子的式(III)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述。
當(dāng)希望獲得其中R1表示羥甲基、羧基或烷氧羰基的式(I)化合物時(shí)，使式(II)化合物與碳酸銨和氰化鉀反應(yīng)，得到式(VII)的化合物 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述，將其與硫酸鋇一起加熱，得到式(IIIb)的化合物，即其中R1表示羧基的式(III)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述，將其酯化成式(IIIc)的化合物，即其中R1表示烷氧羰基的式(III)化合物的一種特例
其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述且R7表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，將式(IIIc)的化合物還原，得到式(IIId)的化合物，即其中R1表示羥甲基的式(III)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述。
當(dāng)希望獲得其中R1表示1-羥基-1-甲基乙基的式(I)化合物時(shí)，在保護(hù)胺官能團(tuán)后，使式(IIIc)的化合物與甲基碘化鎂反應(yīng)，在將胺官能團(tuán)去除保護(hù)后得到式(IIIe)的化合物，即其中R1表示1-羥基-1-甲基乙基的式(III)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述。
當(dāng)希望獲得其中R1表示氨基甲?；氖?I)化合物時(shí)，在保護(hù)胺官能團(tuán)后，使式(IIIb)的化合物與氨在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，在將胺官能團(tuán)去除保護(hù)后得到式(IIIf)的化合物，即其中R1表示氨基甲酰基的式(III)化合物的一種特例
其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如式(I)中所述。
式(II)的化合物可以由式(VIII)的化合物起始來(lái)制備 其中X1、m1、m2和n2的定義如上文所述且n’1表示0、1或2，將式(VIII)的化合物置于存在堿、例如氫化鈉的條件下，得到式(IX)的化合物 其中X1、m1、m2、n′1和n2的定義如上文所述，使其與氫氧化鉀反應(yīng)，得到式(II)的化合物。
式(IIa)的化合物，即其中n1和n2相同且各自表示1的式(II)化合物的一種特例也可以由式(X)的化合物起始來(lái)制備 其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述，使式(X)的化合物與三氯乙酰氯和鋅反應(yīng)，得到式(XI)的化合物
其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述，將式(XI)的化合物還原，得到式(IIa)的化合物 其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述。
式(IIb)的化合物，即其中n1和n2相同且各自表示2的式(II)化合物的一種特例也可以由式(XII)的化合物起始來(lái)制備 其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述，使式(XII)的化合物與甲基乙烯基甲酮反應(yīng)，得到式(XIII)的化合物 其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述，將式(XIII)的化合物催化氫化，得到式(IIb)的化合物 其中X1、m1和m2的定義如式(I)中所述。
除了它們是新化合物這一事實(shí)外，本發(fā)明的化合物還具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。它們具有二肽-肽酶IV抑制特性，這使得它們可用于治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥，如II型糖尿病或肥胖癥。
本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物和一種或多種適宜的、惰性的、非毒性賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更特別地提及的是那些適于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或鼻部施用的藥物組合物，例如片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊劑、錠劑、栓劑、注射用制劑、可飲用的混懸劑。
有效的劑量根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、施用途徑以及患者的年齡和體重以及相關(guān)的治療而變化。每24小時(shí)的劑量是0.5mg至2g，一次或多次施用。
下面的實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。
所使用的起始原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)物。
根據(jù)常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜)確定了實(shí)施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)。
具有(2RS)構(gòu)型的化合物應(yīng)理解為是(2R)和(2S)構(gòu)型的化合物的外消旋混合物。
實(shí)施例1(2S)-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈步驟A3-氧雜螺[5.5]十一碳-7-烯-9-酮將0.5ml硫酸加至500ml苯中的317mmol四氫-2H-吡喃-4-甲醛和317mmol甲基乙烯基甲酮中。然后將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，使用Dean-Stark裝置除去水，然后加入另外的317mmol甲基乙烯基甲酮并繼續(xù)回流3小時(shí)。
然后將混合物進(jìn)行洗滌、干燥并然后濃縮，蒸餾所得殘余物，得到所期望的產(chǎn)物。
步驟B3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-酮在環(huán)境溫度和4.6bar下，在100ml乙酸乙酯中，于催化量的10％Pd/C存在下，將147.4mmol上述步驟所得的化合物氫化15小時(shí)。
然后，濾出催化劑，用乙酸乙酯洗滌并進(jìn)行濃縮，得到所期望的產(chǎn)物。
步驟C11-氧雜-1，3-二氮雜二螺[4.2.5.2]十五烷-2，4-二酮將165ml 60％乙醇水溶液和480mmol碳酸銨加至300mmol上述步驟所得的化合物中。然后將反應(yīng)混合物加熱至55℃，之后在5分鐘期間加入在40ml水中的5.3g氰化鉀，并將該混合物在55℃下攪拌2小時(shí)。然后蒸除乙醇，之后過(guò)濾混合物；用水并用丙酮洗滌濾餅，然后干燥，得到片狀白色固體形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟D9-氨基-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸鹽酸鹽在1升的高壓釜中，將177.8mmol硫酸鋇加至在335ml水中的88.9mmol上述步驟所得的化合物中。然后將混合物在160℃下加熱過(guò)夜，之后在冰浴中冷卻。濾出產(chǎn)生的碳酸鋇并用水洗滌，向水相中通入二氧化碳。然后再次過(guò)濾水相，之后將濾液濃縮至干，得到粉末形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟E9-氨基-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯鹽酸鹽將100ml甲醇加至61.3mmol上述步驟所得的化合物中。將所得混懸液冷卻至5℃，然后逐滴加入184mmol亞硫酰氯。之后將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時(shí)，然后在回流下攪拌2小時(shí)，之后蒸發(fā)至干，得到粉末形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟F(9-氨基-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇在0℃下，向50ml四氫呋喃中加入6.8g氫化鋁鋰，然后加入59.7mmol堿形式的上述步驟所得的化合物在75ml四氫呋喃中的溶液。之后將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在20℃下攪拌過(guò)夜。
然后將其冷卻至5℃，之后加入6.8ml水、6.8ml 15％的氫氧化鈉溶液和3×6.8ml水。將該混合物劇烈攪拌20分鐘，然后用硅藻土過(guò)濾。用乙醚洗滌沉淀物，將濾液干燥，之后蒸發(fā)，得到固體形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟G(2S)-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈向12mmol上述步驟所得的化合物中加入90ml二氯甲烷、6mmol(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈，然后加入24mmol碳酸鉀。在20℃下攪拌6天后，將形成的沉淀物濾出并用二氯甲烷洗滌，將濾液濃縮至干。將所得殘余物用硅膠色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇97/3)純化，得到所期望的產(chǎn)物，為黃色油狀物，該產(chǎn)物在冷卻后固化，得到白色粉末。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 64.458.7112.53實(shí)測(cè)值 64.508.7812.28實(shí)施例2(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A螺[5.5]十一烷-3-酮根據(jù)實(shí)施例1的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)己烷甲醛替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
步驟B螺[5.5]十一烷-3-酮肟將70ml吡啶和3.45g鹽酸羥胺加至39ml上述步驟所得的化合物在二噁烷中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在回流下加熱過(guò)夜，之后濃縮至干，得到油狀物，該油狀物結(jié)晶，用水洗滌，在過(guò)濾和干燥后得到粉末形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟C螺[5.5]十一烷-3-基胺將3ml濃氫氧化銨和催化量的阮內(nèi)鎳加至15.8mmol上述步驟所得的化合物在二噁烷中的溶液中。然后在環(huán)境溫度和壓力下將反應(yīng)混合物氫化過(guò)夜。之后濾出催化劑并洗滌，濃縮溶液，得到油狀物形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟D(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈由上述步驟所得的化合物和(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟E(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H％N ％N計(jì)算值63.60 8.90 12.36 10.43實(shí)測(cè)值63.66 8.92 12.18 10.23實(shí)施例3(2S)-1-[(螺[4.5]癸烷-8-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)戊烷甲醛替換環(huán)己烷甲醛。
元素微量分析％C％H％N ％Cl計(jì)算值62.66 8.66 12.89 10.88實(shí)測(cè)值62.58 8.76 12.92 10.97實(shí)施例4N-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]螺[5.5]十一烷-3-基胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟D中用1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C％H％N ％Cl計(jì)算值64.84 9.92 8.9011.26實(shí)測(cè)值65.54 9.89 8.9811.28實(shí)施例5(2S)-1-({[3-(羥甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)己烷甲醛替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 68.439.37 12.60實(shí)測(cè)值 68.789.32 12.45實(shí)施例6(2S)-1-[(螺[5.7]十三烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)辛烷甲醛替換環(huán)己烷甲醛。
元素微量分析％C ％H％N ％Cl計(jì)算值 65.289.31 11.42 9.63實(shí)測(cè)值 65.569.01 11.21 9.63實(shí)施例7(2S)-1-[(3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽由實(shí)施例1的步驟B所得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至E中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N ％Cl計(jì)算值 59.728.26 12.29 10.37實(shí)測(cè)值 59.797.96 12.16 10.96實(shí)施例8(2S)-1-[(雙螺[5.2.5.2]十六烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用螺[5.5]十一烷-3-甲醛替換環(huán)己烷甲醛。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 74.35 10.04 11.31實(shí)測(cè)值 74.40 9.94 11.07
實(shí)施例9(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A1，1-二氯螺[3.3]庚烷-2-酮向5g亞甲基環(huán)丁烷在乙醚中的溶液中加入6.25g粉末狀鋅，然后加入11ml三氯乙酰氯在170ml乙醚中的溶液。將該溶液進(jìn)行聲波振蕩3小時(shí)，同時(shí)將溫度保持在20℃，然后通過(guò)Whatman過(guò)濾器過(guò)濾黑色溶液。將濾液洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮，得到所期望的產(chǎn)物，為棕色油狀物形式。
步驟B螺[3.3]庚烷-2-酮向420ml冰醋酸中加入28g上述步驟所得的化合物，然后加入620ml水。使用冷水浴冷卻該反應(yīng)混合物，然后加入28.1g粉末狀鋅。攪拌20分鐘后，除去該浴并將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌過(guò)夜。
將溶液過(guò)濾、用庚烷萃取并蒸發(fā)。用庚烷吸收殘余物，將該溶液洗滌、干燥、過(guò)濾并濃縮，得到所期望的產(chǎn)物，為澄清的黃色液體。
步驟C(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈由上述步驟所得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟D(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N ％Cl計(jì)算值 59.25 7.81 14.81 12.49實(shí)測(cè)值 59.27 7.78 14.51 12.93實(shí)施例10(2S)-1-[(螺[5.9]十五烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)癸烷甲醛替換環(huán)己烷甲醛。
熔點(diǎn)83℃
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 73.4910.37 11.69實(shí)測(cè)值 73.4610.44 11.64實(shí)施例11(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-7-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A7-氧代螺[3.5]壬烷-6-甲酸乙酯在0℃下，將20.6mmol 3-[1-(乙氧基羰基乙基)環(huán)丁基]丙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液加至22.7mmol 95％的氫化鈉在15ml四氫呋喃中的混懸液中。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后加入49ml乙酸。蒸除四氫呋喃并用乙酸乙酯萃取所得殘余物。將合并的有機(jī)相洗滌、過(guò)濾、干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，將其用硅膠色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)處理，得到所期望的產(chǎn)物。
步驟B螺[3.5]壬烷-7-酮將在100ml水中的11.1g氫氧化鉀加至39.7mmol上述步驟所得的化合物在二噁烷中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后在回復(fù)到環(huán)境溫度后，用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相洗滌、干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到所期望的產(chǎn)物，為揮發(fā)性油狀物。
步驟C(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-7-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽由上述步驟所得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至E中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N ％Cl計(jì)算值 61.62 8.40 13.47 11.37實(shí)測(cè)值 61.39 8.32 13.22 11.91實(shí)施例12(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽步驟A(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例9的步驟A至C中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用亞甲基環(huán)己烷替換亞甲基環(huán)丁烷。
步驟B(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽通過(guò)用三氟乙酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
質(zhì)譜[M+H]+＝276實(shí)施例13(2S)-1-[(螺[5.6]十二烷-3-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)庚烷甲醛替換環(huán)己烷甲醛。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 71.889.8413.24實(shí)測(cè)值 71.529.9513.14實(shí)施例14(2S)-1-[(螺[3.4]辛烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A螺[3.4]辛烷-2-酮根據(jù)實(shí)施例9的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用亞甲基環(huán)戊烷替換亞甲基環(huán)丁烷。
步驟B(2S)-1-[(螺[3.4]辛烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽由上述步驟所得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至E中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N％Cl計(jì)算值 60.498.1214.11 11.90實(shí)測(cè)值 61.088.0014.18 11.37實(shí)施例15(2S)-1-{[(3，3-二氧代-3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈
根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用四氫-2H-噻喃-4-甲醛1，1-二氧化物替換環(huán)己烷甲醛。
元素微量分析％C ％H ％N ％S計(jì)算值57.767.7011.899.07實(shí)測(cè)值57.427.5411.488.83實(shí)施例16(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟C至G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，用實(shí)施例9的步驟B中獲得的化合物替換步驟C中的3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-酮。
步驟B(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計(jì)算值57.417.7113.3911.30實(shí)測(cè)值57.328.0213.3311.91實(shí)施例17(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟C至G的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，用實(shí)施例14的步驟A中獲得的化合物替換步驟C中的3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-酮。
步驟B(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計(jì)算值58.627.9912.8210.81實(shí)測(cè)值58.537.9012.6510.81實(shí)施例18(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-1，3噻唑烷-4-腈三氟乙酸鹽步驟A(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈由實(shí)施例2的步驟C中獲得的化合物和(4R)-3-(氯乙?；?-1，3-噻唑烷-4-腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟B(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈三氟乙酸鹽通過(guò)用三氟乙酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N ％S計(jì)算值52.406.489.65 7.36實(shí)測(cè)值52.106.549.42 7.19實(shí)施例192-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺步驟A2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸由實(shí)施例9的步驟B中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟C和D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟B2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸向4.35g上述步驟所得的化合物在11ml氫氧化鈉溶液中的溶液中加入40ml二噁烷，然后在0℃下加入在二噁烷中的6.71g二碳酸二叔丁酯。在20℃下過(guò)夜后，蒸除二噁烷并將殘余物用水吸收。用醚進(jìn)行萃取，然后用10％檸檬酸水溶液將水相酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取水相。將有機(jī)相合并、用鹽水洗滌、干燥并濃縮至干，得到白色糊狀物形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟C2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺將811mg N-羥基琥珀酰亞胺和1.45g二環(huán)己基碳二亞胺加至1.8g上述步驟所得的化合物在四氫呋喃中的溶液中。在20℃下過(guò)夜后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，向?yàn)V液中通入氣體氨。在20℃下過(guò)夜后，再次過(guò)濾反應(yīng)化合物并將其濃縮至干，得到白色粉末形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟D2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺鹽酸鹽將1.84g上述步驟所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，然后在0℃下通入氣體HCl 10分鐘。出現(xiàn)沉淀物。30分鐘后，在0℃下，濾出沉淀物并用乙酸乙酯洗滌，然后干燥，得到白色粉末形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟E2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺由上述步驟中獲得的化合物和(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 62.05 7.64 19.30實(shí)測(cè)值 62.05 7.48 19.20實(shí)施例20(2S)-1-[(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸鹽)步驟A3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-酮根據(jù)實(shí)施例1的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用4-甲酰基-1-哌啶甲酸芐酯替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
步驟B9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例19的步驟B中所述的方法通過(guò)使上述步驟中獲得的化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟C9-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯由上述步驟中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟D(2S)-1-[(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸鹽)通過(guò)使上述步驟中獲得的化合物與30當(dāng)量的三氟乙酸在二氯甲烷中于0-5℃下反應(yīng)1小時(shí)獲得了所期望的化合物。將化合物濃縮至干。將該化合物用制備型HPLC純化。
質(zhì)譜[M+H]+＝305實(shí)施例21(2S)-1-({[3-(羥甲基)-9，9-二甲基螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用4，4-二甲基環(huán)己烷-甲醛替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
元素微量分析％C％H ％N計(jì)算值 69.77 9.76 11.62實(shí)測(cè)值 69.54 9.72 11.43實(shí)施例22(2S)-1-({[2-(1-羥基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯由實(shí)施例19的步驟A中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟E中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟B2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯向8.5g上述步驟所得的化合物在二氯甲烷中的溶液中加入5.8ml三乙胺，然后在0℃下加入在二氯甲烷中的9.02g二碳酸二叔丁酯。在20℃下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液、然后用水洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾并濃縮，得到橙色油狀物形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟C2-(2-叔丁氧基羰基氨基螺[3.3]庚烷-2-基)-2-丙醇向50ml 乙醚中加入42ml 3M的甲基碘化鎂在乙醚中的溶液，然后在0℃下逐滴加入5g上述步驟所得的化合物在乙醚中的溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，加入氯化銨，然后將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取水相，然后將合并的有機(jī)相洗滌、干燥并濃縮至干，得到油狀物形式的所期望的產(chǎn)物，其析出結(jié)晶。
步驟D2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)-2-丙醇三氟乙酸鹽在0℃下，將40ml三氟乙酸加至4.8g上述步驟所得的化合物在二氯甲烷中的溶液中。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)化合物蒸發(fā)至干，用甲苯多次吸收殘余物；然后蒸除甲苯，得到無(wú)色油狀物形式的所期望的產(chǎn)物。
步驟E(2S)-1-({[2-(1-羥基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈由上述步驟中獲得的化合物和(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟F(2S)-1-({[2-(1-羥基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟中所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H％N ％Cl計(jì)算值 59.72 8.26 12.29 10.37實(shí)測(cè)值 58.96 8.48 11.95 10.99實(shí)施例23(2S)-1-[(3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽
步驟A3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-酮肟3，3-二氧化物根據(jù)實(shí)施例2的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用四氫-2H-噻喃-4-甲醛1，1-二氧化物替換環(huán)己烷甲醛。
步驟B3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-胺將4g上述步驟中獲得的化合物逐份地加至7.9g氫化鋁鋰在200ml四氫呋喃中的混懸液中。然后將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)，之后通過(guò)加入8ml水、8ml 15％的氫氧化鈉溶液和16ml水使反應(yīng)混合物水解。
然后將所得的鹽濾出，之后將濾液濃縮至干，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C(2S)-1-[(3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈由上述步驟中獲得的化合物和(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟D(2S)-1-[(3-硫雜螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C％H ％N％S ％Cl計(jì)算值 57.04 7.88 11.74 8.96 9.90實(shí)測(cè)值 59.67 7.96 11.56 9.14 10.52實(shí)施例24(2S)-1-({[3-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸鹽)步驟A3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-酮根據(jù)實(shí)施例1的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用4-甲?；?1-哌啶甲酸芐酯替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
步驟B3-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-酮通過(guò)將上述步驟中所得的化合物于碳酸鉀存在下用2-溴乙醇烷基化獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟C(2S)-1-({[3-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈由上述步驟中所得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟B至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟D(2S)-1-({[3-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸鹽)通過(guò)用三氟乙酸將上述步驟所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 47.92 5.94 9.72實(shí)測(cè)值 47.28 5.94 9.38實(shí)施例25(2S)-1-({[2-(羥甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈步驟A7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-酮根據(jù)實(shí)施例9的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用4-亞甲基四氫-2H-吡喃替換亞甲基環(huán)丁烷。
步驟B(2S)-1-({[2-(羥甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈由上述步驟中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟C至G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)103℃元素微量分析％C％H ％N計(jì)算值 62.52 8.20 13.67實(shí)測(cè)值 62.56 8.25 13.32實(shí)施例26(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈步驟A螺[3.5]壬烷-2-酮根據(jù)實(shí)施例9的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用亞甲基環(huán)己烷替換亞甲基環(huán)丁烷。
步驟B(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈由上述步驟中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟C至G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 66.85 8.91 13.76實(shí)測(cè)值 66.66 8.55 13.65實(shí)施例27(2S)-1-[(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽步驟A(2S)-1-[(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例9的步驟A至C中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用4-亞甲基四氫-2H-吡喃替換亞甲基環(huán)丁烷。
步驟B(2S)-1-[(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽通過(guò)用三氟乙酸將上述步驟中所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 52.17 6.18 10.74實(shí)測(cè)值 52.15 6.35 10.73實(shí)施例28(2S)-1-[(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈步驟A螺[2.5]辛烷-6-酮根據(jù)實(shí)施例11的步驟A和B中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用3-[1-(乙氧基羰基乙基)環(huán)丙基]丙酸替換3-[1-(乙氧基羰基乙基)環(huán)丁基]丙酸。
步驟B(2S)-1-[(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)乙?；鵠-2-吡咯烷腈由上述步驟中獲得的化合物起始，根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 68.938.8716.08實(shí)測(cè)值 68.908.7616.06實(shí)施例29(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5，5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2S，4S)-1-(氯乙?；?-4-氟-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 61.177.9911.89實(shí)測(cè)值 61.637.8711.47實(shí)施例30(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2S)-1-(氯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 58.217.3311.31實(shí)測(cè)值 58.307.6211.21實(shí)施例31(9-{[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用1-(氯乙?；?-吡咯烷替換(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 65.77 9.74 9.02實(shí)測(cè)值 65.75 9.62 8.85實(shí)施例32(4R)-3-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(4R)-3-(氯乙?；?-1，3-噻唑烷-4-腈替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N ％S計(jì)算值57.767.7011.89 9.07實(shí)測(cè)值57.447.8811.51 8.02實(shí)施例33(2S，4S)-4-羥基-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2S，4S)-1-(氯乙?；?-4-羥基-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
實(shí)施例34(2S，4R)-4-氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2S，4R)-1-(氯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析
％C ％H ％N計(jì)算值 50.67 6.13 8.77實(shí)測(cè)值 50.47 6.05 8.47實(shí)施例35[9-({2-[(3S)-3-氟吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]甲醇根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(3S)-1-(氯乙酰基)-3-氟吡咯烷替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
實(shí)施例36(9-{[2-氧代-2-(3，3，4，4-四氟-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用1-(氯乙?；?-3，3，4，4-四氟吡咯烷替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 53.40 6.85 7.33實(shí)測(cè)值 53.83 6.67 7.18實(shí)施例37(2S)-1-({[7-(羥甲基)螺[3.5]壬烷-7-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，用實(shí)施例11的步驟B中所得的化合物替換步驟C中的3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-酮。
實(shí)施例38(2S)-1-({[8-(羥甲基)螺[4.5]癸烷-8-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用環(huán)戊烷甲醛替換四氫-2H-吡喃-4-甲醛。
實(shí)施例39(2S)-1-{[(2，2-二氧代-2-硫雜螺[3.5]壬烷-7-基)氨基]乙酰基}-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟A至D中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟A中用3-硫雜環(huán)丁烷甲醛1，1-二氧化物替換環(huán)己烷甲醛。
實(shí)施例40(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙?；鵠-2-吡咯烷腈鹽酸鹽步驟A(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙?；鵠-2-吡咯烷腈由實(shí)施例2的步驟C中所得的化合物和(2S)-1-(3-氯丙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根據(jù)實(shí)施例1的步驟G中所述的方法獲得了所期望的產(chǎn)物。
步驟B(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙酰基]-2-吡咯烷腈鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸將上述步驟中所得的化合物轉(zhuǎn)化為鹽獲得了所期望的產(chǎn)物。
質(zhì)譜[M+H]+＝318實(shí)施例41(2S)-1-((2RS)-2-{[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}丙?；?-2-吡咯烷腈三氟乙酸鹽根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2S)-1-[(2RS)-2-溴丙?；鵠-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
質(zhì)譜[M+H]+＝350實(shí)施例42(2R)-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2R)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙?；?-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H％N計(jì)算值 64.458.71 12.53實(shí)測(cè)值 64.048.75 12.21實(shí)施例43(2RS)-4，4-二氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得了所期望的產(chǎn)物，在步驟G中用(2RS)-1-(氯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷腈替換(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析％C ％H ％N計(jì)算值 58.217.3311.31實(shí)測(cè)值 57.467.4110.94實(shí)施例44(2R)-4，4-二氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈通過(guò)用制備型手性HPLC色譜法分離實(shí)施例43的外消旋化合物獲得了所期望的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)128℃。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例45對(duì)豬腎中二肽-肽酶IV的抑制作用豬腎膜級(jí)分為制備將豬腎組織(大白豬，2至3月齡)勻漿(5g組織，在15ml Tris緩沖液(114mM，pH7.8-8)中)，然后在4℃、150000×g下離心30分鐘。將沉淀物用15ml緩沖液吸收，并在4℃、150000×g下再離心30分鐘。在攪拌下，于環(huán)境溫度下將所得沉淀物溶解在15ml含有60mM正-辛基-β-吡喃葡萄糖苷的緩沖液中達(dá)30分鐘。在4℃、150000×g下離心30分鐘后，將上清液用114mM pH7.8-8的Tris進(jìn)行透析(MWCO 12-14000)，然后在-80℃下分成等分試樣。
二肽-肽酶IV(DPP IV)活性的測(cè)定通過(guò)裂解生色底物-甘氨酰脯氨酰對(duì)硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)、從而產(chǎn)生Gly-Pro和pNA(對(duì)硝基苯胺)來(lái)測(cè)定酶活性；在405nm下以吸收度來(lái)檢測(cè)后者。用10μl豬腎制品(0.81mU，1U＝1μmol pNA產(chǎn)物/分鐘，在37℃下)于不存在(對(duì)照)或存在10μl抑制劑的情況下測(cè)定活性。通過(guò)在60分鐘內(nèi)于37℃下加入溶解在pH7.8-8的Tris緩沖液(114mM)中的底物(250μl)而開(kāi)始溫育。對(duì)于溶解在二甲亞砜中的產(chǎn)物，后者的終濃度不超過(guò)0.37％。結(jié)果表示為對(duì)照的百分比，用0至100％的非線(xiàn)性分析確定IC50值(50％抑制對(duì)照活性的有效劑量)，(Windows的GraphPhad Prism版本4.01)。每次測(cè)定均一式四份地進(jìn)行，每個(gè)IC50的測(cè)定進(jìn)行1至5次。
在下表中匯總了所獲得的代表本發(fā)明的化合物的結(jié)果(IC50的幾何平均值)
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是有效的DPP IV抑制劑。
實(shí)施例46藥物組合物用于制備1000片片劑的配方，每片包含10mg的劑量實(shí)施例1的化合物.............................................10g羥丙基纖維素................................................2g小麥淀粉....................................................10g乳糖........................................................100g硬脂酸鎂....................................................3g滑石粉......................................................3g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中◆X1表示選自CR4aR4b、O、S(O)q1和NR5的原子或基團(tuán)，其中R4a和R4b可以相同或不同，各自表示氫原子或者直鏈或支鏈的C1-C6烷基，或者R4a和R4b與帶有它們的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基，q1表示0、1或2，且R5表示氫原子或者任選地被羥基取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，◆m1表示0或1至4的整數(shù)，且包括1和4在內(nèi)，◆m2表示1至4的整數(shù)，且包括1和4在內(nèi)，◆n1和n2可以相同或不同，各自表示1至3的整數(shù)，且包括1和3在內(nèi)，◆R1表示氫原子或選自以下的基團(tuán)羧基、直鏈或支鏈的C1-C6烷氧羰基、任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的C1-C6烷基取代的氨基甲?；腿芜x地被羥基或被氨基取代的直鏈或支鏈的C1-C6烷基，所述的氨基任選地被1或2個(gè)直鏈或支鏈的C1-C6烷基取代，◆R2表示氫原子或者直鏈或支鏈的C1-C6烷基，◆Ak表示任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的直鏈或支鏈的C1-C4亞烷基鏈，◆p表示0、1或2，◆R3表示氫原子或氰基，◆X2和X3可以相同或不同，各自表示S(O)q2基團(tuán)，其中q2表示0、1或2，或表示CR6aR6b基團(tuán)，其中R6a和R6b可以相同或不同，各自表示氫原子或鹵素原子，或者R6a表示氫原子且R6b表示羥基，如果存在，其異構(gòu)體，及其與可藥用酸的加成鹽。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X1表示氧原子或-CH2-基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中m1和m2各自表示1或2。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中n1和n2各自表示1或2且是相同的。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中 表示選自 和 的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2表示氫原子。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Ak表示-CH2-基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中p表示1。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3表示氰基。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X2表示CR6aR6b基團(tuán)。
11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X3表示CR6aR6b基團(tuán)。
12.權(quán)利要求9、10和11的式(I)化合物，其中帶有R3基團(tuán)的碳的構(gòu)型是(S)。
13.權(quán)利要求9的式(I)化合物，其中X2或X3表示S(O)q2基團(tuán)，且?guī)в蠷3基團(tuán)的碳的構(gòu)型是(R)。
14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其選自以下化合物-(2S)-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[3-(羥甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[2-(羥甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷-4-腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-1-({[2-(羥甲基)-7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙?；?-2-吡咯烷腈，其(2S，4R)異構(gòu)體、其(2R，4R)異構(gòu)體及其與可藥用酸的加成鹽；-(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其與可藥用酸的加成鹽；-和(4R)-3-({[9-(羥甲基)-3-氧雜螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈，及其與可藥用酸的加成鹽。
15.由式(II)化合物起始合成權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法 其中X1、m1、m2、n1和n2的定義如權(quán)利要求1中所述，將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物 其中X1、m1、m2、n1、n2和R1的定義如權(quán)利要求1中所述，使式(III)化合物與式(IV)的化合物反應(yīng) 其中Ak、p、R3、X2和X3的定義如權(quán)利要求1中所述且Y1表示離去基團(tuán)，得到式(Ia)的化合物，即其中R2表示氫原子的式(I)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定義如權(quán)利要求1中所述，當(dāng)希望獲得其中R2不是氫原子的式(I)化合物時(shí)，使式(Ia)化合物與式(V)的化合物反應(yīng)Y2-R’2(V)其中Y2表示離去基團(tuán)且R’2表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基，得到式(Ib)的化合物，即其中R2表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基的式(I)化合物的一種特例 其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定義如權(quán)利要求1中所述且R’2的定義如上文所述，式(Ia)和(Ib)的化合物構(gòu)成了全部式(I)化合物，將其根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，任選地根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的旋光異構(gòu)體，并且如果需要，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸的加成鹽。
16.包含作為活性成分的權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物以及與之組合的一種或多種可藥用的、惰性的、非毒性載體的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物在制備用作二肽-肽酶IV抑制劑的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物在制備治療葡萄糖耐受不良和與高血糖癥有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
式(I)的化合物其中X
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1721417SQ20051008784
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2005年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月19日
發(fā)明者G·德南特伊, A·貝諾斯特, M·孔貝特, E·哈萊 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室