專利名稱：低刺激性透明乳化液劑型以供眼睛或眼睛周圍有關(guān)組織表面免疫調(diào)節(jié)及消炎的眼用藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用藥物組合物，尤涉及一種形成為低刺激性透明乳化液劑型以 供給眼睛或有關(guān)器官或組織的表面免疫性調(diào)節(jié)及消炎的眼用藥物組合物。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素群是一群具有免疫抑制活性的非極性循環(huán)寡肽(oligop印tides)，而環(huán)孢 素A(CyCl0Sp0rine Α)及其它數(shù)種被認(rèn)定為微小新陳代謝物的環(huán)孢素Bkyclosporine B)、 環(huán)抱素 C (cyclosporine C)、環(huán)抱素 D (cyclosporine D)、環(huán)抱素 E (cyclosporine E)、以至 于環(huán)孢素iKcyclosporine H)皆屬于環(huán)孢群。這些環(huán)孢素群是由11種肽所組成。第4839342 號(hào)美國(guó)專利(U. S. Pat. No. 4，839，342)中公開了一種應(yīng)用環(huán)孢素有效處理免疫干性角膜結(jié) 膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS，或稱干眼癥)的技術(shù)。環(huán)孢素具備免疫抑制性活性且能夠提高或恢復(fù)由淚腺所產(chǎn)生的眼液。然而，由于環(huán) 孢素水溶解性很低，美國(guó)專利第5051402號(hào)(U. S. Pat. No. 5，051，402)認(rèn)為不能將環(huán)孢素制 成環(huán)孢素水溶液。雖然可以利用聚氧乙烯篦麻油當(dāng)作為助溶劑避免環(huán)孢素沉淀以制成注射 液，但是可能造成安全問題。此外，有關(guān)于不采用聚氧乙烯篦麻油作為助溶劑，而改用環(huán)糊精 (cyclodextrins)作為當(dāng)助溶劑，以制成環(huán)孢素水溶液的技術(shù)也已為現(xiàn)有技術(shù)所披露。就有關(guān)環(huán)孢素的通常知識(shí)而言，前述環(huán)孢素水溶解液助溶劑遭生物體的體液等 液體稀釋時(shí)，將降低助溶效果而導(dǎo)致環(huán)孢素不能良好地溶解而發(fā)生沉淀。即在制造含有環(huán) 孢素的藥物組合物時(shí)，必須設(shè)法克服體液稀釋導(dǎo)致環(huán)孢素不能良好溶解的問題，以避免該 含有環(huán)孢素的藥物組合物接觸體液時(shí)被體液中的水稀釋后產(chǎn)生沉淀現(xiàn)象的缺點(diǎn)。直接用于諸如環(huán)孢素眼藥劑型等現(xiàn)有環(huán)孢素眼用藥物組合物的藥劑賦型劑包 括動(dòng)物油、植物油、有機(jī)溶液、水溶液、人工淚液、自然聚合物、合成聚合物、或適合眼用 的薄膜。而一般的單一藥劑或混合藥劑容許采用的賦型劑則包括橄欖油、花生油、篦麻 油、礦物油、凡士林、二甲基亞砜、聚氧乙烯篦麻油衍生物(polyethylene castor oil derivatives)、脂質(zhì)體或聚硅酮。第5474979號(hào)美國(guó)專利(U. S. Pat. No. 5，474，979)中公開了一種有應(yīng)用諸如篦麻 油(castor oil)等更高脂肪酸甘油酯(higher fatty acid glyceride)及作為乳化與分 散劑的吐溫80 (Tween 80)，以制成具有低刺激性且可讓病患覺得舒服的環(huán)孢素乳化液劑 型眼用藥物組合物的技術(shù)。然而，由于該現(xiàn)有環(huán)孢素乳化液劑型眼用藥物組合物制成為一 種利用不溶于水的篦麻油及甘油(glycerin)所制成的乳化液，其油滴直徑大于0. 2微米 (0. 2 μ m，即200納米(nm))，因此使得環(huán)孢素不易吸收而藥效緩慢，同時(shí)也導(dǎo)致環(huán)孢素不易 與眼液混合，而可能因?yàn)樽鳛橹軇┑捏髀橛捅谎垡合♂尪棺鳛橹鞒煞值沫h(huán)孢素發(fā)生沉 淀現(xiàn)象。此外，第5474979號(hào)美國(guó)專利披露乳化液劑型眼用藥物組合物中采用諸如卡波姆 (carbomer)等對(duì)于眼黏膜具有刺激性的成分，不利于制造眼用藥物組合物?！秲?yōu)質(zhì)保養(yǎng)品選
3擇策略》(張麗卿，聯(lián)經(jīng)出版社，2003年7月10日)中則記載了有關(guān)卡波姆對(duì)于眼黏膜刺激 性的說明。再次，該第5474979號(hào)美國(guó)專利所公開的采用篦麻油并用卡波姆增加稠度的現(xiàn) 有乳化液劑型眼用藥物組合物呈乳白色。因此該現(xiàn)有乳化液劑型眼用藥物組合物在被施用 時(shí)維持乳白而不透明的狀態(tài)，將可能造成阻礙視野的問題而不利于施用于眼部。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于上述現(xiàn)有眼用藥物組合物的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種適合用于眼 部且具有透明微乳化液特性的眼用藥物組合物。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)手段是使該眼用藥物組合物形成為適合用于 眼睛組織的低刺激性透明乳化液，其包括環(huán)孢素，所述環(huán)孢素包括環(huán)孢素A ；緊張性調(diào)整劑，所述緊張性調(diào)整劑選自由丙二醇、甘油、甘露醇及山梨糖醇所組成 的組；聚氧乙烯35篦麻油；以及純水。由于該緊張性調(diào)整劑有溶解性佳、刺激性低，且聚氧乙烯35篦麻油呈透明狀、刺 激性低，其油滴微小而具備微乳化液特性，因此本發(fā)明的眼用藥物組合物具有的優(yōu)點(diǎn)在于， 不阻礙視野而特別適合用于眼部且具有微乳化液特性。本發(fā)明附加的方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變 得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。
具體實(shí)施例方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施方式，下面描述的實(shí)施方式是示例性的，僅用于解釋 本發(fā)明，而不能解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明為一種新的眼用藥物組合物，其涉及諸如環(huán)孢素等不易溶解于水的化合 物。本發(fā)明的眼用藥物組合物為形成為含有丙二醇(propylene glycol)及聚氧乙烯篦麻 油衍生物的環(huán)孢素乳化液，其可提供高度舒適的感覺，刺激性低。本發(fā)明的眼用藥物組合物呈眼用乳化液劑型，其形成為易于輸入敏感視覺區(qū)域的 低刺激性透明乳化液，其組分包括環(huán)孢素、丙二醇、聚氧化烯35篦麻油、聚乙烯醇及純水。所述環(huán)孢素是一種混合物，其包括有至少一種屬于環(huán)孢素群的寡肽。該至少一種 屬于環(huán)孢素群的寡肽主要包括環(huán)孢素A，也可進(jìn)一步包括一種或一種以上選自環(huán)孢素B E、H的寡肽。在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以使本發(fā)明眼用藥物組合物成分的環(huán)孢素僅包括環(huán)孢素 A，也可以使其包括環(huán)孢素A以及一種或一種以上選自環(huán)孢素B E、H的寡肽。所述緊張性調(diào)整劑用以調(diào)整滲透壓，也即眼藥劑緊張性(tonicity)，以使本發(fā) 明的眼用藥物組合物在被施用于患病眼部時(shí)能夠達(dá)到適當(dāng)?shù)臐B透壓，使患病者感到舒適 而不會(huì)由于眼睛及眼用藥物組合物的滲透壓不同而產(chǎn)生不適感。本發(fā)明的眼用藥物組合 物可采用諸如丙二醇、甘油、甘露醇(marmitol)或山梨糖醇(sorbitol)等作為所述緊張 性調(diào)整劑。其中，丙二醇可被用作防腐劑(preservative)、助溶劑(co-solvent)、致濕
4劑(humectant)、增強(qiáng)劑(enhancer)、穩(wěn)定劑(Stabilizer)及溶劑，且可增加滲透性從而 得以作為調(diào)整眼藥的滲透壓的成分。丙二醇有優(yōu)于甘油的溶解性，雖其刺激性稍強(qiáng)于甘 油，但丙二醇的刺激性仍然極為輕微(請(qǐng)參閱Handbook of PharmaceuticalExcipients, Third Edition, Published by the AmericanPharmaceutical Association(2000), Pages 442-444)。由于在本發(fā)明中丙二醇的用量極低，因此就生理感受上而言，采用丙二醇作為緊 張性調(diào)整劑時(shí)可讓本發(fā)明所提供的眼用藥物組合物維持低刺激性以利于施用于眼部。現(xiàn)有技術(shù)的眼用藥物組合物所采用的篦麻油是親油性且不與水混溶，但本發(fā)明 所采用的聚氧乙烯35篦麻油(p0ly0Xyl35 castor oil)屬親水性而傾向于與水混溶的 聚氧乙烯篦麻油衍生物，其可作為非離子界面活性劑，從而主要被應(yīng)用為乳化和溶解劑， 特別適合制造親油性物質(zhì)的水溶液。由于環(huán)孢素是親油性物質(zhì)，因此可采用諸如聚氧乙 烯35篦麻油等聚氧乙烯篦麻油衍生物作為界面活性劑以制備環(huán)孢素水溶液。同時(shí)，諸如 聚氧乙烯35篦麻油等聚氧乙烯篦麻油衍生物為低刺激性且無毒性(請(qǐng)參閱Handbook of PharmaceuticalExcipients,Third Edition,Published by the AmericanPharmaceutical Association(2000)，Pages 412-415)，因此適合用于制造眼用藥物組合物。除此之外，雖然聚氧化烯35篦麻油及篦麻油均屬低刺激性，但篦麻油是油性，以 篦麻油所制成乳化液不容易通過0. 2微米濾器，而聚氧乙烯35篦麻油是親水性，以聚氧乙 烯35篦麻油所制成透明乳化液的油滴可通過0. 2微米濾器。換言之，以篦麻油所制成的乳 化液的油滴過于粗大，不屬于微乳化液(microemulsion)；然而以聚氧化烯35篦麻油所制 成的乳化液的油滴直徑小于0. 2微米，屬于微乳化液，從而較易吸收，藥效較快。由于本發(fā)明的眼用藥物組合物為形成為具有所述微乳化液特性的乳化液，因此本 發(fā)明的眼用藥物組合物可以直接經(jīng)過0.2微米過濾器以便利地除去細(xì)菌等病原。反之，現(xiàn) 有眼用藥物組合物為形式為以篦麻油及甘油制成的乳化液，不具有微乳化液性質(zhì)，不能直 接使用0. 2微米濾器濾除病原。因此本發(fā)明的眼用藥物組合物的制造速度較現(xiàn)有眼用藥物 組合物快速，更由于能夠通過0.2微米濾器采用簡(jiǎn)便的除菌制程，從而得以節(jié)省制造成本。本發(fā)明的眼用藥物組合物為利用溶于水的聚氧乙烯35篦麻油及丙二醇而形成為 乳化液劑型，因此其容易與眼液混合而不使作為主成分的環(huán)孢素沉淀，能夠改善現(xiàn)有眼用 藥物組合物采用不易與眼液混合的篦麻油及甘油制成的乳化液導(dǎo)致作為主成分的環(huán)孢素 容易沉淀的缺點(diǎn)，可知本發(fā)明的眼用藥物組合物可改善現(xiàn)有此眼用藥物組合物的缺點(diǎn)。由于在制造乳化液劑型的藥物組合物時(shí)使用適量純水作為其成分的技術(shù)屬已知 技術(shù)，故省略而不予贅述。此外，本發(fā)明的眼用藥物組合物可采用諸如瓶狀或膠囊狀容器等包裝材料以單劑 量或多劑量為單位進(jìn)行包裝。其中，當(dāng)本發(fā)明的眼用藥物組合物以單劑量為單位進(jìn)行包裝 時(shí)，由于每一包裝單位被開封后實(shí)時(shí)用盡，因此無需外加防腐劑。然而，當(dāng)本發(fā)明的眼用藥 物組合物以多劑量為單位進(jìn)行包裝時(shí)，由于每一包裝單位被開封后可能需要經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間多 次使用才用盡，因此可另行添加防腐劑。防腐劑是依據(jù)諸如FDA等專責(zé)單位的審核后，被允許應(yīng)用于眼用藥物組合物。例 如氯化苯甲烴銨(benzalkoniumchloride)、苯甲醇(benzyl alcohol)、氯化苯甲乙氧銨 (benzethonium chloride)、氯 丁酉享(chlorobutanol)、氯甲酷(chlorocresol)、對(duì)輕基 苯甲酸甲酯(Methylyparaben)、苯乙二醇(Phenylethyl alcohol)或乙汞硫代水楊酸鈉(thimerosal)屬的。再次，為增加眼用藥物組合物稠度，使乳化液劑型的眼用藥物組合物能夠在眼部 保持較長(zhǎng)時(shí)間而不易滑落，可另行添加增稠劑以達(dá)到增稠效果。增稠劑亦為依據(jù)諸如FDA等專責(zé)單位的審核后，被允許應(yīng)用于眼用藥物組合 物者。例如卡波姆、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、羥基乙二纖維素(hydroxyethyl cellulose)或甲基纖維素(methyl cellulose)等。在諸如U. S. Pat. No. 5，474，979所例示的現(xiàn)有技術(shù)中所提供的眼用藥物組合物僅 采用用篦麻油及作為增稠劑的卡波姆，而本發(fā)明的眼用藥物組合物采用聚氧乙烯篦麻油衍 生物并以聚乙烯醇等成分作為增稠劑，具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的效果，可發(fā)揮良好的親水性以 避免環(huán)孢素沉淀，并能夠降低對(duì)眼睛的刺激性。另外，現(xiàn)有技術(shù)所提供的采用篦麻油及卡波姆的乳化液呈乳白色而不適用于眼 藥，但本發(fā)明的乳化劑是透明、無色的；其乳化的油滴直徑小于0. 2微米而用聚乙烯醇增加 稠度，使形成為乳化液劑型的眼用藥物組合物能夠在眼部保持較長(zhǎng)時(shí)間而不易滑落，亦不 阻礙視野，且可提供給病患者更舒適的感覺。再次，為調(diào)整本發(fā)明所提供的眼用藥物組合物的pH值(亦稱「氫離子指數(shù)」)，可 采用氫氧化鈉將其調(diào)整至適用眼藥可接受的PH值。本發(fā)明的眼用藥物組合物的具體處方量如表1所例示。本發(fā)明的眼用藥物組合物 所采用諸如環(huán)孢素A、丙二醇、聚氧乙烯35篦麻油、聚乙烯醇、氯化苯甲烴銨及水的成分組 合可避免環(huán)孢素A發(fā)生結(jié)晶狀況且適用于眼睛組織。表 1 由上述說明及所例示的具體處方量可知(1)本發(fā)明的眼用藥物組合物為形成為可以直接經(jīng)過0. 2微米過濾器除去細(xì)菌的 乳化液劑型，可節(jié)省制造時(shí)間從而得以降低成本。(2)本發(fā)明的眼用藥物組合物的形成為透明乳化液劑型，使用時(shí)將不會(huì)阻礙視野。(3)本發(fā)明的眼用藥物組合物刺激性低，因此適合施用于眼部。(4)本發(fā)明的眼用藥物組合物的形成為乳化液劑型且其油滴小于0.2微米，具有 易于吸收、藥效快速等微乳化液的特性。由上述可知，本發(fā)明的眼用藥物組合物為含有環(huán)孢素而形成為具有透明、低刺激 性等特性的乳化液劑型，可以提供用以治療嚴(yán)重干性角膜結(jié)膜炎并角結(jié)膜上皮病變的患者 的發(fā)炎反應(yīng)的眼用藥物，以改善現(xiàn)有眼用藥物組合物的缺點(diǎn)，從而達(dá)到本發(fā)明的目的。盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以 理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換 和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。
權(quán)利要求
一種眼用藥物組合物，其形成為適合用于眼睛組織的低刺激性透明乳化液，其包括環(huán)孢素，所述環(huán)孢素包括環(huán)孢素A；緊張性調(diào)整劑，所述緊張性調(diào)整劑選自由丙二醇、甘油、甘露醇及山梨糖醇所組成的組；聚氧乙烯35篦麻油；以及純水。
2.如權(quán)利要求1所述的眼用藥物組合物，所述緊張性調(diào)整劑為丙二醇。
3.如權(quán)利要求2所述的眼用藥物組合物，所述環(huán)孢素的含量占所述眼用藥物組合物的 重量百分比為0.01-0. 40% ；所述丙二醇的含量占所述眼用藥物組合物的重量百分比為0. 1-3. 0% ；所述聚氧乙烯35篦麻油的含量占所述眼用藥物組合物的重量百分比為0. 1-6. 0%。
4.如權(quán)利要求1所述的眼用藥物組合物，其進(jìn)一步包括防腐劑，所述防腐劑選自由氯化苯甲烴銨、苯甲醇、氯化苯甲乙氧銨、氯丁醇、氯甲酚、 對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯乙二醇及乙汞硫代水楊酸鈉所組成的組；增稠劑，所述增稠劑選自由卡波姆、聚乙烯醇、羥基乙二纖維素或甲基纖維素所組成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的眼用藥物組合物，所述緊張性調(diào)整劑為丙二醇； 所述防腐劑為氯化苯甲烴銨；所述增稠劑為聚乙烯醇。
6.如權(quán)利要求5所述的眼用藥物組合物，所述環(huán)孢素的含量占眼用藥物組合物的重量 百分比為0. 05-0. 40% ；所述丙二醇的含量占眼用藥物組合物的重量百分比為0. 1-3. 0% ； 所述聚氧乙烯35篦麻油的含量占眼用藥物組合物的重量百分比為0. 1-6. 0% ； 所述聚乙烯醇的含量占眼用藥物組合物的重量百分比為0. 1-6. 0% ； 所述氯化苯甲烴銨的含量占眼用藥物組合物的重量百分比為0. 01-0. 02%。
7.如權(quán)利要求1至6項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的眼用藥物組合物，所述環(huán)孢素進(jìn)一步包括一種 或一種以上選自由環(huán)孢素B、環(huán)孢素C、環(huán)孢素D、環(huán)孢素E、以及環(huán)孢素H所組成的組的寡 肽。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的眼用藥物組合物，其用以治療干性角膜結(jié)膜炎，且 由包裝材料以單劑量為單位進(jìn)行包裝。
9.如權(quán)利要求8所述的眼用藥物組合物，所述環(huán)孢素進(jìn)一步包括一種或一種以上選自 由環(huán)孢素B、環(huán)孢素C、環(huán)孢素D、環(huán)孢素E、以及環(huán)孢素H所組成的組的寡肽。
10.如權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的眼用藥物組合物，其用以治療干性角膜結(jié)膜炎，且 由包裝材料以多劑量為單位進(jìn)行包裝。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種低刺激性透明乳化液劑型以供眼睛或眼睛周圍有關(guān)組織表面免疫調(diào)節(jié)及消炎的眼用藥物組合物，用于治療嚴(yán)重干性角膜結(jié)膜炎并角結(jié)膜上皮病變患者的發(fā)炎反應(yīng)，其形成為乳化液劑型并包含至少一種環(huán)孢素、丙二醇及諸如聚氧乙烯35蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且呈透明狀并具有低刺激性、穩(wěn)定而無結(jié)晶現(xiàn)象的特征，其適用于眼睛組織等較敏感區(qū)域。
文檔編號(hào)A61P27/02GK101897949SQ20101011988
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者吳佩樺, 張?zhí)熨n, 洪伊珊, 蕭義明, 陳嘉真 申請(qǐng)人:溫士頓醫(yī)藥股份有限公司